ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана, способ их получения

Классы МПК:A61K31/721 декстраны
A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин
A61K9/52 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61K33/42 фосфор; его соединения
A61K49/12 высокомолекулярные соединения
A61P35/00 Противоопухолевые средства
C08B37/02 декстран; его производные
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Белорусского государственного университета "Научно-исследовательский институт физико-химических проблем" (BY),
Государственное научное учреждение "Институт общей и неорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-11-01
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и представляет собой гелеобразующие смешанные эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, общей формулы: {С6Н7 O2(ОН)3-х-y{[(OP(O)ONa)mONa)]x 1[(O2P(O)ONa)k]x2}x(OCONH 2)y}n, где х=х1 2 - степень замещения по фосфорнокислым группам (моно- и диэфирам), х=0,47-1,09; x1 - степень замещения по моноэфирам, x1=0,01-0,48; m - число фосфатов в моноэфирах, m=1-2; х2 - степень замещения по диэфирам, х2 =0,01-1,09; k - число фосфатов в диэфирах, k=1-2; у - степень замещения по карбаматным группам, у=0,39-1,23; n - степень полимеризации, 20гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 nгелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 1000. Изобретение обеспечивает получение малотоксичных низко- и высокозамещенных фосфатов декстрана в виде гидрогелей, содержащих дополнительно карбаматные группы и проявляющих антипролиферативную активность по отношению к опухолевым клеткам. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 14 пр.

Рисунки к патенту РФ 2468804

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804

Изобретение относится к медицине, в частности к высокомолекулярным соединениям, конкретно, эфирам декстрана, содержащим фосфорнокислые и карбаматные группы, обладающим биологической активностью и предназначенным для создания пролонгированных лекарственных средств.

Декстран - полисахарид, состоящий из глюкопиранозных звеньев, связанных между собой преимущественно гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 -1,6 связью, а также, в значительно меньшей степени, гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 -1,2 и гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 -1,3 связями. Декстран растворим в воде, обладает биосовместимостью и способностью к биодеградации в тканях живого организма без выделения токсичных веществ. Известно, что введение в состав декстрана функциональных групп определенного типа (сульфатных, карбоксильных, альдегидных, фосфорнокислых и др.) сообщает ему набор дополнительных физико-химических и медико-биологических свойств [1-9]. Например [1], сульфат декстрана обладает антикоагулянтной активностью, низкой токсичностью и находит применение в клинике. Кроме того, известно [2], что сульфаты декстрана оказывают антипролиферативное действие по отношению к различным вирусам, а также ВИЧ-инфекции. В отличие от сульфатов декстрана синтезу и изучению медикобиологических свойств фосфатов декстрана посвящено сравнительно небольшое количество исследований [3, 6-8]. В работе [3] описывается метод получения низкозамещенных фосфатов декстрана путем этерификации раствором полифосфорной кислоты в формамиде и установлено, что фосфат декстрана (содержание фосфора - 1,7%) обладает иммуномодулирующей активностью и способен индуцировать иммуномодулирующее действие интерферонов (IL - 10 и гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 -IFN).

Фосфаты декстрана - это производные декстрана, в которых путем этерификации часть гидроксильных групп полисахарида замещена фосфорнокислыми группами, в основном, с образованием моно- и диэфиров. Образование диэфиров предопределяет сшивку макромолекул декстрана, т.е. возможность получения его не только в виде растворов, но и гидрогелей.

Получение гидрогелей, способных поглощать значительное количество воды (или другой жидкости) и удерживать ее без растворения, является одним из перспективных и интенсивно развивающихся направлений в химии высокомолекулярных соединений. Гидрогели используются при разработке композиций для изготовления мягких контактных линз, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением активного вещества, трансдермальных терапевтических систем, сорбентов, материалов для изготовления эндопротезов и т.д. Причиной широкого и разнообразного применения гидрогелей является их уникальная пористая структура, обеспечивающая высокую скорость набухания в воде, высокую проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений, а также хорошую биосовместимость [10, 11].

Соотношение моно- и дизамещенных фосфатов декстрана зависит от вида и состава этерифицирующей смеси, условий проведения реакции фосфорилирования. В литературе описаны разнообразные методы этерификации декстрана. Известно [3, 7-9], что для получения высокозамещенных фосфатов декстрана (степень замещения гидроксильных групп фосфорнокислыми в одном глюкопиранозном звене равна или превышает 0,8) используются, как правило, высокотоксичные и агрессивные реагенты, такие как хлорокись фосфора, оксид фосфора (V). Применение менее агрессивных реагентов, например, фосфатов натрия или калия, полифосфатов, ортофосфорной, полифосфорных кислот и др., способствует получению низкозамещенных фосфатов декстрана. Низкозамещенные фосфаты декстрана, полученные вышеуказанными методами, являются водорастворимыми соединениями.

Прототипом изобретения являются смешанные эфиры крахмала в виде гидрогелей, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, способ их получения [12, 13]. Полученные смешанные эфиры крахмала могут быть использованы в качестве сорбентов для очистки воды от полизарядных катионов металлов, как загущающие агенты. Включение карбаматных групп в структуру фосфата полисахарида способствует возникновению дополнительных межмолекулярных взаимодействий (водородные связи, химические сшивки) и, как следствие, получению продуктов реакции этерификации в виде гидрогелей в широком интервале изменения степени замещения по фосфорнокислым группам. Известный процесс фосфорилирования крахмала проводят ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при температуре 110-140°С под вакуумом (0,01-0,13 атм) в течение 1-3 часов. После охлаждения к реакционной массе добавляют дистиллированную воду для набухания полученных гидрогелей, промывают 3 раза раствором метилового спирта (80%-ный раствор), высушивают под вакуумом при 50°С в течение трех часов.

Указанный способ не может быть использован для получения гидрогелей фосфатов декстрана по следующим причинам:

- интенсивно протекающий процесс деструкции декстрана приводит к получению фосфорнокислых эфиров темного цвета исключительно в виде вязких растворов;

- непригодность данного способа этерификации для получения гидрогелей полисахаридов, имеющих низкую степень полимеризации.

Задачей изобретения является получение малотоксичных низко- и высокозамещенных фосфатов декстрана в виде гидрогелей, содержащих дополнительно карбаматные группы и проявляющих противоопухолевое действие.

Поставленная задача решается тем, что в качестве малотоксичного противоопухолевого высокомолекулярного соединения предложены эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, согласно формуле:

{C6H 7O2(OH)3-x-y{[(OP(O)ONa)m (ONa)]x1[(O2P(O)ONa)k]x2 }x(OCONH2)y}n, где

x=x1+x2 - степень замещения по фосфорнокислым группам (моно- и диэфирам), х=0,47-1,09;

x1 - степень замещения по моноэфирам, x1=0,01-0,48;

x2 - степень замещения по диэфирам, x2=0,01-1,09;

m - число фосфатов в моноэфирах, m=1-2;

k - число фосфатов в диэфирах, k=1-2;

y - степень замещения по карбаматным группам, y=0,39-1,23;

n - степень полимеризации, 20гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 nгелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 1000.

Способ получения фосфата декстрана, включающий фосфорилирование декстрана ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при 110-140°С и остаточном давлении, добавление воды до пастообразного состояния реакционной массы с последующей промывкой и сушкой конечного продукта, отличается тем, что исходный декстран перед модификацией дополнительно высушивают, фосфорилирование проводят при более высоком остаточном давлении 0,05-0,27 атм с последующей обработкой реакционной массы 0,75 М раствором хлорида натрия в 70%-ном растворе этилового спирта, доведением рН раствора до значений 11,0-12,0, промывкой полученного осадка 70%-ным раствором этилового спирта.

Метод получения эфиров декстрана, содержащих фосфорнокислые и карбаматные группы, по сравнению с методом [13] модифицирован следующим образом:

- для преимущественного образования дифосфорнокислых эфиров декстрана и получения продуктов в виде гидрогелей исходный декстран предварительно перед реакцией этерификации высушивают при 50°С и остаточном давлении 0,1 атм в течение 5-16 часов;

- процесс фосфорилирования декстрана ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины проводят при остаточном давлении 0,05-0,27 атм. Этот параметр процесса фосфорилирования оказывает существенное влияние на выход фосфатов декстрана в виде гель-фракции. При остаточном давлении 0,5 атм выход гель-фракции значительно снижается (примерно в 2 раза). При атмосферном давлении могут быть получены только низкозамещенные водорастворимые образцы фосфата декстрана;

- для замены токсичного растворителя (метанол) в процессе промывки фосфатов декстрана, сокращения ее периода, а также получения Na-формы фосфорнокислых эфиров продукт модификации после охлаждения реакционной массы, добавления дистиллированной воды осаждают 0,75М раствором хлорида натрия в смеси этиловый спирт - вода (70%-ный раствор), рН которого доведен раствором гидроксида натрия до значений 11,0-12,0. Полученный осадок промывают в аппарате Сокслета 70%-ным раствором этилового спирта и сушат при 50°С в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм.

В качестве исходного материала для получения заявляемых соединений используется декстран с молекулярной массой в пределах 40-1000 кДа.

Способ позволяет получить малотоксичные гелеобразующие фосфаты декстрана, обладающие противоопухолевой активностью. При этом рН набухших гидрогелей находится в пределах 7,2-7,4, что соответствует рН крови.

Выход продуктов реакции, рассчитанный от теоретически возможного, - количественный.

Изобретение иллюстрируют рисунки, таблицы, примеры.

Рисунок 1. Электронные микрофотографии гранул исходного (1) и фосфатов (2, 3) декстранов: 2 - СЗP=0,48, СЗN=0,42; 3 - СЗP =0,68, СЗN=0,47.

Рисунок 2. Зависимость количества поглощенной воды 1 г фосфата декстрана (СЗP =1,09; CЗN=1,23) от времени (Q, г/г).

Рисунок 3. Динамика роста Саркомы М-1 (V, см3) у крыс в контроле и после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (СЗP=0,48, СЗN=0,42) в дозе 2,0 г/кг.

Пример 1. К 20 г предварительно высушенного при 50°С и остаточном давлении 0,1 атм в течение 16 часов декстрана (Mw=40000 Да) при постоянном перемешивании добавляют 29,76 г мочевины (хч) и 5,2 мл 85% ортофосфорной кислоты. Мольное соотношение d-ангидроглюкопиранозное звено (ГПЗ): ортофосфорная кислота (Н2РО4 ): мочевина [(NH2)2CO] составляет 1,0:0,6:4,0. Выдерживают при температуре 125°С и остаточном давлении 0,06-0,25 атм в течение 3 ч. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 400 мл (модуль ванны (г/мл) - 1:20) раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70% этилового спирта, рН которого доводят гидроксидом натрия до значения 11,5) и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Выпавший осадок промывают в аппарате Сокслета 70%-ным раствором этанола, сушат при температуре 50°С в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм. Выход гель-фракции составляет 96,7%. Содержание фосфора в полученном образце составляет 7,0%, азота - 2,7%. Степень замещения по фосфорнокислым группам (СЗ P) равна 0,49; по карбаматным группам (СЗN) - 0,42. Количество поглощенной воды 1 г фосфата декстрана - 174,6 г/г.

Примеры 2-14. Образцы фосфатов декстрана получают аналогично примеру 1 при различных параметрах процесса. Условия осуществления процесса фосфорилирования для всех примеров приведены в таблице 1.

Образцы фосфатов декстрана, полученные в соответствии с примерами 1-14, охарактеризованы по содержанию фосфорнокислых и карбаматных групп, структурным особенностям, степени набухания, кислотно-основным свойствам методами элементного анализа, ИК-спектроскопии, сканирующей электронной микроскопии, потенциометрического титрования [15].

Элементный анализ. Содержание фосфорнокислых групп в образцах фосфатов декстрана определяют спектрофотометрическим методом [14], азота - методом Кьельдаля [15].

Полученные соединения характеризуются по степени замещения по фосфорнокислым (СЗP) и карбаматным (СЗN) группам (число фосфорнокислых или карбаматных групп, приходящихся на ангидроглюкопиранозное звено (ГПЗ) полисахарида). Полученные данные приведены в таблице 1.

ИК-спектроскопия. В ИК-спектре заявляемого соединения видна полоса поглощения вблизи 790 см-1 (неплоскостные деформационные колебания групп Р-O-Р), плечо вблизи 950 см-1 и полоса поглощения вблизи 1020 см -1 (валентные колебания групп Р-О-Р и Р-О-Н), плечо вблизи 1210 см-1 (валентные колебания фосфорильной группы Р=O), свидетельствующие об образовании фосфорнокислых групп. В ИК-спектрах всех образцов декстрана, этерифицированных ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины, присутствует интенсивная полоса поглощения вблизи 1720 см-1, обусловленная асимметричными валентными колебаниями связей С=O карбаматных групп. С увеличением степени этерификации указанные спектральные изменения усиливаются.

Сканирующая электронная микроскопия. В результате фосфорилирования (рисунок 1) гранулы декстрана разрушаются на неоднородные по длине и ширине осколки, которые имеют рыхлую, пористую структуру (размеры микропор находятся в интервале от 2 до 10 нм). Увеличение концентрации ортофосфорной кислоты в этерифицирующей смеси способствует постепенному уплотнению структуры декстрана, увеличению размеров осколков и исчезновению микропор.

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804

Водопоглощающая способность. Водопоглощающую способность (Q, г/г) определяют гравиметрическим методом и рассчитывают по формуле:

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 ,

где Q - водопоглощающая способность (Q, г/г);

m1 - масса набухшего в воде образца, г;

m2 - масса образца, высушенного до постоянной массы, г.

Гидрогели фосфатов декстрана отделяют от избытка воды центрифугированием на стеклянном фильтре с размером пор 160 мкм при центробежной силе 2400 g. Высушивание до постоянной массы осуществляют в присутствии оксида фосфора (V) при температуре 50°С, остаточном давлении 0,1 атм.

Значения водопоглощающей способности гидрогелей на основе фосфатов декстрана приведены в таблице 1 и на рисунке 2.

Полученные гидрогели фосфатов декстрана характеризуются высокой скоростью водопоглощения: водопоглощение гидрогелей с разным содержанием фосфорнокислых и карбаматных групп достигает своего максимального значения менее чем за 5 минут и с последующим течением времени практически не меняется (рисунок 2) - на примере фосфата с М.м. 60 кДа (СЗP=1,09; CЗN=1,23).

Потенциометрическое титрование. Из данных таблицы 2 следует, что

Таблица 2
Результаты потенциометрического титрования гидрогелей на основе фосфатов декстрана
гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 СЗPN Данные потенциометрического титрования
OE1, мг-экв/г ПОЕ, мг-экв/гpK 1pK2
1 0,48 0,421,5 3,22,9 7,0
2 0,78 0,831,9 1,93,1 -
3 1,09 1,231,3 1,33,0 -

полученные фосфаты декстрана имеют полную обменную емкостью в диапазоне 1,3-3,2 мг-экв/г. Согласно значениям кажущихся констант ионизации (pK1 и pК2) в составе фосфатов декстрана имеется одна или же две кислые функциональные группы, которые диссоциируют, в основном, в области рН - 1,8-5,4 и 5,0-9,0.

Исследование острой токсичности гидрогелей фосфатов полисахаридов in vivo. Определение острой токсичности гидрогелей ФД проводилось на крысах (каждая серия по 4 крысы весом 200-250 г). Животным вводилось по 10 г 50% гидрогеля внутрибрюшинно. Установлено (таблица 3), что фосфаты декстрана относятся к классу малотоксичных веществ.

Таблица 3
Острая токсичность гидрогелей фосфатов декстрана
Полисахарид СЗPC3 NLD50
Декстран (Mw=60 000)1,09 1,22 ~5000 мг/г
Декстран (Mw=500 000) 0,851,16 >5000 мг/г

Оценка противоопухолевой активности гидрогелей фосфатов декстрана. Сопоставительное исследование противоопухолевой активности предлагаемых фосфатов декстрана проведено в условиях in vitro и in vivo.

Исследование противоопухолевой активности гидрогелей фосфатов декстрана in vitro.

Оценку противоопухолевого эффекта гидрогелей на основе фосфатов декстрана проводили на монослойной культуре опухолевых клеток Hela (эпителиоидная карцинома шейки матки человека, клон М) путем сравнения количества выживших клеток с их исходным числом до воздействия фосфатов декстрана.

Снижение числа клеток (N) после воздействия заявляемых соединений ниже исходного уровня свидетельствует о преобладании цитотоксического эффекта, а выше исходного, но ниже контроля - о преобладании цитостатического эффекта. Показатель эффективности противоопухолевого действия гидрогелей ИК50 (концентрация, вызывающая ингибирование пролиферации на 50%) рассчитывали методом регрессионного анализа полученных данных. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Origin 7.

Результаты представлены в таблице 4. Видно, что с ростом содержания фосфорнокислых групп в декстране способность заявляемых эфиров ингибировать пролиферацию опухолевых клеток увеличивается. Цитостатическая активность исследованных соединений является дозозависимой.

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804

гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 2 гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 460±20 280 45гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804

Исследование противоопухолевой активности in vivo. Эффективность противоопухолевого действия гидрогелей на основе фосфатов декстрана in vivo была проверена на белых беспородных крысах обоего пола (16 животных), которым подкожно в область левого бедра перевивали саркому М-1.

На 7-10 сутки после перевивки опухоли крысам однократно внутрибрюшинно (доза - 2000 мг/кг) вводили гидрогель фосфата декстрана. Измерения размеров опухолей в контрольных и опытных группах проводили 3 раза в неделю, а объем опухоли (V, см 3) рассчитывали по формуле Шрека:

V=(a×b×c)×гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 /6, где a, b, с - линейные размеры опухоли (см).

Торможение роста опухоли определяли по формуле:

(Vcp.(Контроль)-Vср.(Опыт))/Vср.(Контроль)

Полученные результаты (рисунок 3) выявляют противоопухолевую активность заявляемых соединений. Через двое суток после введения фосфатов декстрана разница в скорости роста опухолевых клеток опытной партии по сравнению с контрольной становится очевидной; на 7 сутки - объем опухоли по сравнению с контролем уменьшается примерно в два раза.

Таким образом, модификация декстрана смесью ортофосфорной кислоты и мочевины приводит к образованию малотоксичных соединений, обладающих противоопухолевым действием. Заявляемое соединение обеспечивает по сравнению с декстраном и существующими фосфатами декстрана следующие преимущества:

- соединения могут быть получены в виде гидрогелей в достаточно широком диапазоне изменения содержания фосфорнокислых групп и молекулярной массы декстрана;

- гидрогели на основе фосфатов декстрана обладают высокой скоростью набухания;

- при получении используются сравнительно нетоксичные реагенты, что делает стадию очистки целевого продукта более простой и экономичной.

Предложенные фосфаты декстрана могут быть получены в условиях предприятий, выпускающих химические и фармацевтические препараты.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. WO Pat. 90/04970, МКИ 5 А61К 31/725, 1990.

2. Baba M., Pauwells R., Balzarini J., Arnout J., Desmyter J. at al. Mechanism of ingibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro. Proceeding of the National Academy of the United States of America. 1988. Vol.85. P.6132-6136.

3. US Pat. 20060154896, МКИ А61К 31/721, 2006.

4. US Pat. 6303148, МКИ А61K 9/16, A61K 9/14, 2001.

5. US Pat. 4847091, МКИ А61K 9/66, 1989.

6. Suzuki M., Mikami Т., Malsumoto Т., Suzuki S. Preparation and antitumor activity of o-palmitoyldextran phosphate, o-palmitoyldextrans and dextran phosphate. Carbohydrate Reseach. 1977. Vol.53. P.223-229.

7. US Pat. 2970141, МКИ С12P 19/08, C12P 19/00, 1961.

8. Kirci В., Kaplan H., Rzaev Z.M., Guner A. Preparation conditions and swelling equilibria of dextran hydrogels prepared by some crosslinking agents. Polymer. 2004. Vol.45. P.6431-6435.

9. Whistler R.L., Towie G.A. Preparation and characterization of polysaccharide phosphates. Achives of biochemistry and biophysics. 1969. Vol.13. P.396-401.

10. European Pat. 1 184 032, МКИ А61К 9/16; С08В 37/00; 2002.

11. Nakamae К., Miyata Т., Hoffman A.S. // Makromol. Chem. 1992. V.193. N 4. P.983-990.

12. Heinze U., Klemm D., Under E., Piescher F. New starch Phosphate Carbamides of High Swelling Ability: Syntesis and Characterization // Starch/ Stärke 2003. V.55. P.55-60.

13. US Pat. 6703496 B1, МКИ C08B 31/00; C08B 31/06; C08B 33/00; C08B 33/02; C08B 35/00; 2004.

14. Колориметрические (фотометрические) методы определения неметаллов: Пер. с англ. под ред А.И.Бусева. M.: ИЛ, 1963. 260 с.

15. Губен-Вейль. Методы органической химии. - M.: Госхимиздат, 1963. 468 с.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гелеобразующие смешанные эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, общей формулы: {C6H7 O2(ОН)3-х-у{[(OP(O)ONa)mONa)] x1[(O2P(O)ONa)k]x2} x(OCONH2)y}n, где х=x 12 - степень замещения по фосфорнокислым группам (моно- и диэфирам), х=0,47-1,09;

x1 - степень замещения по моноэфирам, х=0,01-0,48;

m - число фосфатов в моноэфирах, m=1-2;

х2 - степень замещения по диэфирам, х=0,01-1,09;

k - число фосфатов в диэфирах, k=1-2;

у - степень замещения по карбаматным группам, у=0,39-1,23;

n - степень полимеризации, 20гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 nгелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана,   способ их получения, патент № 2468804 1000, обладающие антипролиферативной активностью по отношению к опухолевым клеткам.

2. Способ получения фосфата декстрана по п.1, включающий фосфорилирование декстрана ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при 110-140°С и остаточном давлении, добавление воды до пастообразного состояния реакционной массы с последующей промывкой и сушкой конечного продукта, отличающийся тем, что исходный декстран перед модификацией дополнительно высушивают, фосфорилирование проводят при более высоком остаточном давлении 0,05-0,27 атм с последующей обработкой реакционной массы 0,75М раствором хлорида натрия в 70%-ном растворе этилового спирта, доведением рН раствора до значений 11,0-12,0, промывкой полученного осадка 70%-ным раствором этилового спирта.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2468804

patent-2468804.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/721 декстраны

Патенты РФ в классе A61K31/721:
биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами -  патент 2516932 (20.05.2014)
способ лечения эктатических заболеваний роговицы -  патент 2510258 (27.03.2014)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона -  патент 2509562 (20.03.2014)
полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта -  патент 2504554 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция с быстрым действием инсулина -  патент 2500420 (10.12.2013)
способ лечения кератоконуса -  патент 2487691 (20.07.2013)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин -  патент 2485939 (27.06.2013)
способ лечения кератэктазии после лазик -  патент 2481809 (20.05.2013)
декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами -  патент 2476437 (27.02.2013)
способ инфузионной терапии при трофических ранах -  патент 2475242 (20.02.2013)

Класс A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин

Патенты РФ в классе A61K31/17:
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
средство для местного лечения заболеваний пародонта -  патент 2491061 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи и способ ее получения -  патент 2489144 (10.08.2013)
стабилизированные составы, содержащие фактор ix и трегалозу -  патент 2481823 (20.05.2013)
способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты -  патент 2478614 (10.04.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia -  патент 2459619 (27.08.2012)
способ лечения лимфомы ходжкина iia стадии -  патент 2457874 (10.08.2012)

Класс A61K9/52 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

Патенты РФ в классе A61K9/52:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
пролонгированная доставка аналогов компстатина из гелей -  патент 2505311 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция 271 -  патент 2491920 (10.09.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
микрочастица и ее фармацевтическая композиция -  патент 2490009 (20.08.2013)
композиция и микросфера с контролируемым высвобождением экзендина и способ получения микросферы -  патент 2463040 (10.10.2012)
стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида -  патент 2461381 (20.09.2012)
комплексная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая блокаторы рецепторов ангиотензина-ii и ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент а-редуктазы -  патент 2453307 (20.06.2012)

Класс A61K33/42 фосфор; его соединения

Патенты РФ в классе A61K33/42:
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
фармацевтические композиции для обезвоживания, атрофии и удаления патологических тканей -  патент 2520754 (27.06.2014)
способ лечения желудочно-кишечной патологии телят незаразной этиологии -  патент 2484859 (20.06.2013)
состав для лечения ксеростомии полости рта у пациентов с лучевой терапией в анамнезе -  патент 2480220 (27.04.2013)
термочувствительный интерполимерный носитель радионуклидов -  патент 2478401 (10.04.2013)
композиционный материал для восстановления дефектов костной ткани, способ его получения и применение -  патент 2476236 (27.02.2013)
средство для профилактики и лечения ассоциированных гельминтозов у жвачных животных -  патент 2468792 (10.12.2012)
способ лечения экспериментальной лепрозной инфекции -  патент 2467742 (27.11.2012)
состав стоматологический для лечения гиперестезии зубов -  патент 2467739 (27.11.2012)
композиции, излучающие позитроны и содержащие неорганические частицы, и их применение в медицине, в частности для диагностических процедур -  патент 2461392 (20.09.2012)

Класс A61K49/12 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K49/12:
хелатные амфифильные полимеры -  патент 2519713 (20.06.2014)
полимерный носитель лекарственных средств для доставки под визуальным контролем -  патент 2477146 (10.03.2013)
контрастное средство для магнитно-резонансной томографии -  патент 2465010 (27.10.2012)
способ исследования внутреннего хирургического пространства орбиты и слезно-носовых путей -  патент 2434610 (27.11.2011)
контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния -  патент 2396983 (20.08.2010)
носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его -  патент 2373957 (27.11.2009)
способ профилактики послеоперационных осложнений эмболизации маточных артерий при миомах матки -  патент 2364335 (20.08.2009)
комплексы каскадных полимеров, содержащее их диагностическое контрастное средство и промежуточные соединения -  патент 2197495 (27.01.2003)
каскадные полимерные комплексы, исходные соединения и фармацевтическая композиция -  патент 2166501 (10.05.2001)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс C08B37/02 декстран; его производные

Патенты РФ в классе C08B37/02:
полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта -  патент 2504554 (20.01.2014)
комплекс, образованный полисахаридом и нвр -  патент 2498820 (20.11.2013)
декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами -  патент 2476437 (27.02.2013)
способ получения гелеобразующих фосфатов декстрана -  патент 2455007 (10.07.2012)
комплекс фолиевой кислоты или производного фолиевой кислоты, фармацевтическая композиция и применение комплекса -  патент 2280650 (27.07.2006)
способ получения гидрофильного геля -  патент 2187363 (20.08.2002)
стабильные водные составы соединений включения циклодекстринов, соединения включения -, - или - циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6r)- или (6s)-5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, способ стабилизации водных растворов и способ получения стабильных растворов -  патент 2135519 (27.08.1999)
соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина с - циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью -  патент 2128664 (10.04.1999)
способ получения хитозанглюканового комплекса -  патент 2121505 (10.11.1998)
способ получения декстрана -  патент 2093577 (20.10.1997)


Наверх