соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I:



или его фармацевтически приемлемая соль, где

А представляет собой -Z-(CH₂)_p-(hetCyc ^2a), -Z-(hetCyc^2b), Z-R¹⁰ или Z-R ¹¹;

Z представляет собой О или NH;

p равен 0, 1 или 2;

hetCyc^2a представляет собой 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемых из N или О, необязательно замещенное одной или двумя группами R⁹;

hetCyc ^2b представляет собой 7-12-членную мостиковую гетеробициклическую систему, имеющую в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемых из N или О;

R¹⁰ представляет собой (1-6С)алкил, замещенный NR'R";

R¹¹ представляет собой (5-6С)циклоалкил, замещенный NR'R";

В представляет собой OR^h, hetAr² или (1-3С)алкил;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо являются Н, F, Cl или hetAr³ ;

R^1а представляет собой Н, F или Cl;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются Н;

каждую группу R⁹ независимо выбирают из галогена, (1-6С)алкила, OR^a и С(O)₂(1-6Салкила);

каждая группа R^a независимо является Н или (1-6С)алкилом;

R^h представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил);

hetCyc⁴ является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;

hetAr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота;

hetAr³ является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим в своем составе атом азота, и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О;

и R' и R" независимо являются Н или (1-6С)алкилом.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой -NH(hetCyc^2a), -NH-(CH ₂)-hetCyc^2a или -NH-(CH₂)₂ -hetCyc^2a, где указанная группа hetCyc^2a необязательно замещена одной или двумя группами R⁹ .

3. Соединение по п.1, где А представляет собой -O-hetCyc ^2a-O-(CH₂)-hetCyc^2a или -O(CH ₂)₂-hetCyc^2a, где указанная группа hetCyc^2a необязательно замещена одной или двумя группами R⁹.

4. Соединение по п.4, где группа hetCyc ^2a необязательно замещена одной или двумя группами R ⁹, независимо выбираемыми из F, метила, ОН, -С(O)₂ Ме и ОМе.

5. Соединение по п.1, где группа hetCyc^2a представляет собой пирролидинильное, пиперидинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами R ⁹.

6. Соединение по п.1, где А представляет собой -O-hetCyc^2a и hetCyc^2a представляет собой пиперидинильное кольцо, замещенное фтором.

7. Соединение по п.1, где А представляет собой -NH(hetCyc²) или -O(hetCyc^2b).

8. Соединение по п.7, где hetCyc ^2b представляет собой 7-11-членный мостиковый аза- или диаза-гетероцикл.

9. Соединение по п.1, где А представляет собой Z-R¹⁰.

10. Соединение по п.1, где А представляет собой Z-R¹¹.

11. Соединение по п.1, где В выбирают из -ОСН₂СН₂ОСН₃, -OCH₂ CH₂OH,

-ОСН₂(циклопропила), этила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидила,

и

12. Соединение по п.1, где В представляет собой OR^h.

13. Соединение по п.12, где В выбирают из -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂ СН₂ОН, -ОСН₂(циклопропила),

и

14. Соединение по п.13, где В представляет собой -ОСН₂СН₂ОСН₃.

15. Соединение по п.1, где В представляет собой hetAr².

16. Соединение по п.15, где В выбирают из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и 2-пиримидила.

17. Соединение по п.16, где В представляет собой 3-пиридил.

18. Соединение по п.1, где R^1a представляет собой Н или F.

19. Соединение по п.1, где R² представляет собой Н или F.

20. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Н, метил или оксазолил.

21. Соединение по п.1, где каждая из групп R¹ и R⁴ представляет собой водород.

22. Фармацевтическая композиция для применения при лечении рака или фиброза, которая включает эффективное количество соединения формулы I, по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

23. Способ получения соединения по п.1, который включает:

(а) для соединения формулы I, где А представляет собой -NH-(CH ₂)_n(hetCyc^2a), -NH-(hetCyc^2b ), NHR¹⁰ или NHR¹¹, реакцию сочетания соответствующего соединения формулы II



где L¹ представляет собой уходящую группу или атом, с соединением формулы H₂N(CH ₂)n(hetCyc^2a), H₂N-hetCyc^2b , NH₂R¹⁰ или NH₂ ¹¹, с помощью палладиевого катализатора и лиганда в присутствии основания; или

(b) для соединения формулы I, где В представляет собой OR¹¹,

взаимодействие соответствующего соединения формулы III



с соединением формулы R^h-L² , где L² представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или

(c) для соединения формулы I, где В представляет собой OR^h, взаимодействие соответствующего соединения формулы III с соединением формулы R^h-OH в присутствии реагента сочетания; или

(d) для соединения формулы I, где А представляет собой -O-(CH₂)_nhetCyc ^2a, -O-hetCyc^2b, OR¹⁰ или OR ¹¹, взаимодействие соответствующего соединения формулы IV



с соответствующим соединением формулы HO-(CH ₂)_nhetCyc^2a, НО-hetCyc^2b , HOR¹⁰ или HOR¹¹, в присутствии агента сочетания и трифенилфосфина в подходящем растворителе; или

е) для соединения формулы I, где А представляет собой -O-(CH ₂)_n-hetCyc^2a, взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы MeSO₂-O(CH₂ )_nhetCyc^2a в присутствии основания; или

(f) для соединения формулы I, где R³ представляет собой hetAr³ и hetAr³ представляет собой оксазолил,

циклизация соединения формулы V



с соединением формулы



в присутствии основания; или

(g) для соединения формулы I, где А представляет собой



и n равен 1 или 2, взаимодействие соответствующего соединения формулы IV



с соединением формулы



где n равен 1 или 2 и Р¹ представляет собой группу, защищающую амин, в присутствии основания; или

(h) для соединения формулы I, где А представляет собой:



и n равен 1 или 2,

взаимодействие соответствующего соединения формулы VII



где n равен 1 или 2 и Р² представляет собой Н или группу, защищающую амин, с соединением формулы (1-6Салкил)L ³, где L³ представляет собой уходящую группу или атом в присутствии основания; или

(i) для соединения формулы I, где А представляет собой O-(1-6Салкил)NR'R", взаимодействие соединения формулы IV



с соединением формулы L⁴-(1-6Caлкил)NR'R", где L⁴ представляет собой уходящую группу или атом, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса; или

(j) для соединения формулы I, где А представляет собой:



m равен 0, 1 или 2 и n равен 1 или 2, Р³ представляет собой Н или (1-6С)алкил,

взаимодействие соответствующего соединения формулы VIII



с соединением формулы НС(O)Р^3а, где Р^3a представляет собой Н или (1-6С)алкил, в присутствии восстановителя; и

удаление любой защитной группы или групп и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли.

24. Соединение по п.1, которое выбирают из:

(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)хинолин-8-амина;

(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)хинолин-8-амина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-4-илокси)хинолина;

(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илокси)хинолина;

(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илокси)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илметокси)хинолина;

8-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

3-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-2,2-диметилпропан-1 -амина;

(1R,4R)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)циклогексанамина;

(2S,4R)-метил4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-2-карбоксилата;

(2S,4S)-метил4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-2-карбоксилата;

(S)-3-((2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)метил)морфолина;

8-((цис)-4-фторпирролидин-3-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

3-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-N,N,2,2-тетраметилпропан-1-амина;

2-((2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)метил)морфолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-4-илметокси)хинолина;

7-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]ионаиа;

8-((цис)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((3S,4S)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илокси)хинолина;

(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илокси)хинолина;

(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-2-илметокси)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илметокси)хинолина;

5-(8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хииолин-4-ил)оксазола;

(транс)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-3-ола;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-4-метоксипирролидин-3-илокси)хинолина;

(транс)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пиперидин-3-ола;

8-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

(цис)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пиперидин-3-ола;

N-((цис)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-амииа;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

2-(7-(циклопропилметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолина;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

2-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этанамина;

2-(7-этилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолина;

8-((транс)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((транс)-1-этил-3-фторпиперидии-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолина;

8-(1-этилпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((1-метилпирролидин-3-ил)метокси)хинолина;

2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(4-метилпиперидин-4-ил)хинолин-8-амина;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-(пиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((цис)-4-фторпирролидин-3-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

2-(3-(8-(транс-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этанола;

6-фтор-8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;

8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина; и

5-фтор-8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина.

25. Соединение формулы:



где

L¹ представляет собой уходящий атом или уходящую группу;

В представляет собой OR ^h, hetAr² или (1-3С)алкил;

R¹ , R², R³ и R⁴ независимо являются Н, F, Cl или hetAr³;

R^1a представляет собой Н, F или Cl;

R⁵, R⁶, R ⁷ и R⁸ являются Н;

R^h представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил) или hetCyc⁴;

hetCyc⁴ является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;

hetAr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота; и

hetAr³ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе атом азота и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О.

26. Соединение формулы:



где

А представляет собой -Z-(CH₂ )_p-(hetCyc^2a), -Z-(hetCyc^2b), Z-R¹⁰ или Z-R¹¹;

Z представляет собой О или NH;

p равен 0, 1, или 2;

hetCyc ^2a представляет собой 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемые из N или О, необязательно замещенное одной или двумя группами R⁹;

hetCyc^2b представляет собой 7-12-членную мостиковую гетеробициклическую систему, имеющую в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемые из N или О;

R¹⁰ представляет собой (1-6С)алкил, замещенный NR'R";

R¹¹ представляет собой (5-6С)циклоалкил, замещенный NR'R";

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо являются Н, F, Cl или hetAr³;

R^1a представляет собой Н, F или Cl;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются Н;

каждую группу R⁹ независимо выбирают из галогена, (1-6С)алкила, OR³ и С(O)O(1-6Салкила);

каждая группа R³ независимо является Н или (1-6С)алкилом;

hetAr³ является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим в своем составе атом азота, и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О; и

R' и R" независимо являются Н или (1-6С)алкилом.

27. Соединение формулы:



где

В представляет собой OR^h , hetAr² или (1-3С)алкил;

R¹, R ², R³ и R⁴ независимо являются Н, F, Cl или hetAr³;

R^1a представляет собой Н, F или Cl;

R⁵, R⁶, R ⁷ и R⁸ являются Н;

R^h представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил) или hetCyc⁴;

hetCyc⁴ является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;

hetAr² представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота; и

hetAr³ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе атом азота и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.