ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта

Классы МПК:A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы
C07D487/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца
C07F15/06 соединения кобальта 
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-06
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к химической технологии, и касается способа получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (субстанции препарата терафтал). Способ позволяет получать натриевую соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта высокой степени чистоты, свободную от остаточных низкомолекулярных примесей, олигомерных продуктов и остаточных хлоридов, снизить трудозатраты на производство продукта и увеличить выход. 1 пр., 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2464021

способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к улучшенному способу получения натриевой соли 2,3,9,10,16,17,23,24 - октакарбоновой кислоты фталоцианина кобальта (окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта, - октакарбокси-PcCo),субстанция препарата терафтал), который является препаратом для каталитической («темновой») терапии рака, основанной на генерации в сочетании с аскорбиновой кислотой активных форм кислорода непосредственно в опухоли химическим путем без использования физического воздействия.

Известен способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (2304582 C07D 487/22, 2007 г., прототип) сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины с последующим щелочным гидролизом полученного тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта, а образующуюся после гидролиза соль очищают от примесей, в частности от олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии с окисью алюминия с последующим осаждением октакарбоновой кислоты, ее промывкой методом многократной декантации до полного отстаивания суспензии, промывку повторяют до получения электропроводности декантата 75-80×10-2 См/м. После последней декантации суспензию концентрируют на центрифуге, затем полученную пасту помещают на нутч-фильтр и промывают дистиллированной водой с репульпацией до получения 3-5%-ной водной суспензии. Вместо промывки дистиллированной водой с репульпацией на нутч-фильтре очистку от остаточных неорганических солей проводят электродиализом окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта после его частичной нейтрализации до pH 5.2-5.5 при плотности тока 0.15-0.25 А/дм2, температуре 20-35°С и концентрации 1.5-3.0% с последующей полной нейтрализацией до pH 8.7, обработкой полученного при этом раствора соли октакарбокси-PcCo активированным углем, фильтрацией и высушиванием фильтрата в распылительной сушилке. Выход целевого продукта составляет 19-20% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты. Содержание основного вещества - 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%.

Недостатками способа являются большая трудоемкость и продолжительность процесса (до двух-трех месяцев), невысокий выход целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является сокращение трудозатрат и времени для получения соли октакарбокси-PcCo высокой степени чистоты и увеличение выхода по целевому продукту.

Для решения указанной задачи используют способ ее получения, состоящий из следующих технологических стадий:

- получение тетраимида октакарбокси-PcCo сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины;

- получение соли октакарбокси-PcCo щелочным гидролизом тетраимида;

- очистка образующейся после гидролиза соли от остаточных низкомолекулярных примесей путем осаждения и отмывки октакарбокси PcCo методом диафильтрации на ультрафильтрах при pH суспензии 2,0÷4,0, до оптической плотности пермиата способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 0,3 на длине волны 212 нм;

- выделение мономера методом диафильтрации на ультрафильтрах при pH суспензии 4,5÷7,0 с концентрированием его с помощью нанофильтров и возвращением пермиата на предыдущую стадию;

- отмывка полученного мономера от пиромеллитовой кислоты и других низкомолекулярных примесей методом диафильтрации на ультрафильтрах раствором соляной кислоты при pH суспензии 2,5÷4,0 и затем деионизованной водой и/или на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0;

- нейтрализация суспензии октакарбокси PcCo до pH способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 8,0 и отмывка деионизованной водой с помощью нанофильтров методом диафильтрации раствора Na соли от ионов Cl- до электропроводности пермиата 3,8-4,8×10-4 См/м.

- концентрация с помощью нанофильтрации полученного раствора Na соли с последующей полной нейтрализацией до pH 8,5-8.7 водным раствором едкого натра, фильтрацией и выделением целевого продукта высушиванием фильтрата.

Предлагаемый способ осуществляют с использованием установки для очистки соли и выделения мономера, схема которой представлена на Фиг.1, где 1 - емкость для исходного раствора соли, 2 - емкость для выделенного раствора мономера, 3 - насос, 4 - ультрафильтр, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20 - коммуникационные линии (трубопроводы), 10 - насос, 11 - нанофильтр, 15 - ультрафильтр.

Пример 1.

Смесь 2.39 М пиромеллитового ангидрида, 23.6 М мочевины, 0.41 М хлористого кобальта и 16.0 г молибдата аммония нагревают при перемешивании 1.5 ч при 140-150°С и 3 ч при 200-205°С. Плав охлаждают, измельчают и кипятят с 30 л воды около 3 ч, затем кипятят с 10%-ной соляной кислотой, суспензию фильтруют, осадок промывают водой до pH промывных вод не менее 6.5, затем спиртом, отжимают и высушивают. Получают 1.3 кг тетраимида (молярный коэффициент экстинкции в диметилсульфоксиде не менее 50000).

Полученный тетраимид (1.3 кг) кипятят с 25%-ным спиртовым раствором едкого кали (30 л), горячую суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре спиртом до бесцветного фильтрата, отжимают и высушивают. Полученную калиевую соль октакарбокси-PcCo растворяют в воде и загружают в емкость 1 установки для очистки соли и выделения мономера, схема которой представлена на Фиг.1. Затем при работающем насосе 3 и открытой байпасной линии 5 раствор соли (pH 10) подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH 2,5-4,0, закрывают линию 5, открывают линию 6 и 7 и начинают циркулировать содержимое емкости 1 через ультрафильтр 4, подавая при этом в емкость 1 раствор соляной кислоты (pHспособ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 3) и затем деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 8 в сточные воды. Таким образом ведут промывку методом диафильтрации, не допуская повышения pH суспензии выше 4,5 и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,3. После достижения в пермиате оптической плотности не выше 0,3 прекращают промывку соли, закрывают линию 8, открывают линию 9, подщелачивают продукт в емкости 1 до pH 4,5÷7,0 и начинают отвод мономера по линии 9 в емкость 2. По мере накопления раствора мономера в емкости 2 включают насос 10, линии 12, 13 и 14 и концентрируют раствор мономера с помощью нанофильтра 11, возвращая получаемый при этом пермиат по линии 14 в емкость 1. Таким образом выводят из исходной соли весь или часть мономера. Контроль процесса проводят спектрофотометрическим методом по отсутствию димера в фильтрате (способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 max 825-830 нм).

Выделенный в емкость 2 через ультрафильтр 4 вместе с низкомолекулярными органическими и неорганическими примесями мономер промывают методом диафильтрации на ультрафильтрах раствором соляной кислоты при pH суспензии 2,5÷4,0 и деионизованной водой и/или на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0.

Для этого при работающем насосе 10 и открытой байпасной линии 19 раствор мономера подкисляют 10%-ной соляной кислотой до значения pH 2,5-4,0, закрывают линию 19, открывают линию 16 и 17 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через ультрафильтр 15, подавая при этом в емкость 2 раствор соляной кислоты (pHспособ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 3) и затем деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 18 в сточные воды. Таким образом ведут промывку методом диафильтрации, не допуская повышения pH суспензии выше 4,5 и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,1, и соотношением оптических плотностей в жидкой фазе отмываемого продукта при длине волны 228 и длине волны 680 не более 0,5.

Затем нейтрализуют суспензию октакарбокси PcCo до pHспособ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 8,0 и с помощью нанофильтров методом диафильтрации окончательно отмывают раствор Na соли октакарбокси PcCo от ионов Cl- до электропроводности пермиата 3,8-4,8×10-4 См/м. Нейтрализацию ведут водным раствором едкого натра при работающем насосе 10 и открытой байпасной линии 19. После нейтрализации, закрывают линию 19, открывают линию 12 и 13 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через нанофильтр 11, подавая при этом в емкость 2 деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 20 в сточные воды. Затем очищенный раствор тетранатриевой соли октакарбокси-PcCo концентрируют с помощью нанофильтра, дотитровывают до pH 8,5-8,7, выгружают из установки, фильтруют, фильтрат сушат и получают целевой продукт с выходом 40% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты; содержание основного вещества не менее 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%. Продолжительность процесса при этом составляет 2-3 недели.

Пример 2. Процесс ведут по аналогии с примером 1, но выделенный в емкость 2 через ультрафильтр 4 вместе с низкомолекулярными органическими и неорганическими примесями мономер промывают методом диафильтрации на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0.

Для этого при работающем насосе 10 открывают линию 12 и 13 и начинают циркулировать содержимое емкости 2 через нанофильтр 11, подавая при этом в емкость 2 деионизованную воду и отводя при этом пермиат по линии 20 в сточные воды. Таким образом ведут промывку раствора мономера методом диафильтрации, и контролируя оптическую плотность пермиата на длине волны 212 нм, которая не должна быть выше 0,1, и соотношением оптических плотностей в жидкой фазе отмываемого продукта при длине волны 228 и длине волны 680 не более 0,5. Перед окончанием процесса очистки проводят контрольный замер электропроводности пермиата, которая должна быть 3,8-4,8×10 -4 См/м.

Затем очищенный раствор тетранатриевой соли октакарбокси-PcCo концентрируют с помощью нанофильтра, дотитровывают до pH 8,5-8,7, выгружают из установки, фильтруют, фильтрат сушат и получают целевой продукт с выходом 40% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты; содержание основного вещества не менее 97.0%, содержание хлоридов - 0.08%. Продолжительность процесса при этом составляет 2-3 недели.

Таким образом предложенный способ позволяет значительно сократить общее время проведения процесса, увеличить выход при одновременном получении продукта с высокой степенью чистоты.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины с последующим щелочным гидролизом полученного тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта и очисткой образующейся после гидролиза соли от примесей, в частности от олигомерных продуктов, остаточных низкомолекулярных примесей и неорганических солей промывкой раствором соляной кислоты или дистиллированной водой с последующей нейтрализацией водным раствором едкого натра, фильтрацией и выделением целевого продукта высушиванием, отличающийся тем, что очистку образующейся после гидролиза соли от остаточных низкомолекулярных примесей проводят путем осаждения и отмывки октакарбокси PcCo методом диафильтрации на ультрафильтрах при pH суспензии 2,0÷4,0 до оптической плотности пермиата способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 0,3 на длине волны 212 нм с последующим выделением при pH суспензии 4,5÷7,0 мономера, концентрированием его на нанофильтрах и возвращением пермиата на предыдущую стадию, отмывкой полученного мономера от низкомолекулярных примесей методом диафильтрации на ультрафильтрах раствором соляной кислоты при pH суспензии 2,5÷4,0 и деионизованной водой и/или на нанофильтрах деионизованной водой при pH 7,0÷8,0, нейтрализацией суспензии до pHспособ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина   кобальта, патент № 2464021 8,0 и отмывкой раствора с помощью нанофильтров деионизованной водой от ионов Cl- до электропроводности пермиата 3,8-4,8·10-4 См/м, последующим концентрированием полученного раствора Na соли октакарбокси PcCo с помощью нанофильтрации и полной его нейтрализацией до pH 8,5-8,7 водным раствором едкого натра.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2464021

patent-2464021.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы

Патенты РФ в классе A61K31/28:
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства -  патент 2487878 (20.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
новые композиции на основе полисахаридов, привитых с помощью полиаминных или полисульфированных соединений -  патент 2481856 (20.05.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами -  патент 2476436 (27.02.2013)
антигипоксантное средство -  патент 2461376 (20.09.2012)
способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных -  патент 2455985 (20.07.2012)
палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия -  патент 2451010 (20.05.2012)

Класс C07D487/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D487/22:
способ получения хлоринов и их фармацевтические применения -  патент 2513483 (20.04.2014)
металлокомплексы тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианина -  патент 2507229 (20.02.2014)
способ получения метилфеофорбида (а) -  патент 2490273 (20.08.2013)
способ получения безметальных тетраазахлоринов -  патент 2479586 (20.04.2013)
фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии -  патент 2479585 (20.04.2013)
карборанилпорферины и их применение -  патент 2477161 (10.03.2013)
фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии -  патент 2476218 (27.02.2013)
гетерогенный сенсибилизатор и способ фотообеззараживания воды от вирусного загрязнения -  патент 2470051 (20.12.2012)
ингибитор pim1-киназы 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н, 10н)-дион, способ его получения и применение -  патент 2466132 (10.11.2012)
способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов -  патент 2465908 (10.11.2012)

Класс C07F15/06 соединения кобальта 

Патенты РФ в классе C07F15/06:
способ получения тонкодисперсной жидкой формы фталоцианинового катализатора демеркаптанизации нефти и газоконденсата -  патент 2529492 (27.09.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
способ получения тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида -  патент 2473553 (27.01.2013)
катализатор и способ валентной изомеризации квадрициклана в норборнадиен -  патент 2470030 (20.12.2012)
производное метил-аквокобириновой кислоты, композиция для алкилирования и способ детоксификации вредного соединения путем использования композиции -  патент 2441014 (27.01.2012)
функционализированные наночастицы, их приготовление и применение -  патент 2437890 (27.12.2011)
способ получения бис-семихинолятов кобальта (ii), марганца (ii) и никеля (ii) -  патент 2433988 (20.11.2011)
изделие с защитным изображением, способ его получения, применение в нём соединения и способ проверки подлинности -  патент 2430423 (27.09.2011)
производные 1-аллилимидазола -  патент 2430090 (27.09.2011)
1-ацетил-5,10-диокси-5,10-дигидро-2н-антра[2,3-d][1,2,3]триазол-7,8-дикарбоновая кислота -  патент 2421450 (20.06.2011)


Наверх