кристаллические формы glyt1

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, характеризующаяся по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета=13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 и 24.3 (±0,2).

2. Кристаллическая форма А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, характеризующаяся приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением CuK , выраженными в градусах 2Тета=13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 и 24.3 (±0,2).

3. Кристаллическая форма А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу, как показано на фиг.1.

4. Кристаллическая форма А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 и 636 см^-1 (±3 см ^-1).

5. Кристаллическая форма А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, характеризующаяся инфракрасным спектром, по существу, как показано на фиг.2.

6. Соединение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон, где по меньшей мере 70% находится в форме, как описано по любому из пп.1-5.

7. Способ получения кристаллической формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, включающий стадии:

- либо перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона из смеси этанол/вода после затравливания;

- либо перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и спонтанной кристаллизации из смеси этанол/вода ниже примерно 40°С без затравливания.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении GlyT1, содержащая кристаллическую форму А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в качестве активного ингредиента.

9. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью в отношении GlyT1.

10. Применение кристаллической формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона для изготовления лекарства, полезного для лечения психозов, боли, нейродегенеративной дисфункции памяти и обучения, шизофрении, деменции и других заболеваний, при которых нарушены когнитивные процессы, таких как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к четырем различным кристаллическим формам и к аморфной форме [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и к их применению при изготовлении фармацевтических композиций.

[4-(3-Фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон описан ранее в опубликованной патентной заявке РСТ № WO 2005/014563.

Четыре различные кристаллические формы и аморфная форма [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона пригодны для изготовления фармацевтического препарата.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к трем различным кристаллическим формам А, В и С приведенного ниже соединения:

В другом аспекте настоящее изобретение относится к аморфной форме [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к сокристаллической форме [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму А, В, С, либо аморфную форму, либо сокристаллическую форму [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном в качестве активного ингредиента.

Еще в одном следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы А, В, С, либо аморфной формы, либо сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном для изготовления лекарства, полезного для лечения психозов, боли, нейродегенеративной дисфункции памяти и обучения, шизофрении, деменции и других заболеваний, при которых нарушены когнитивные процессы, таких как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Вышеупомянутые твердые формы можно различить по физическим и химическим свойствам, которые могут быть охарактеризованы инфракрасными спектрами, рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, свойствами плавления или температурами стеклоперехода.

Фиг.1: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма типичной партии формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.2: показан ИК спектр (инфракрасная спектроскопия) типичной партии формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.3: Показана кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) типичной партии формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.4: показана кривая ТГА (термогравиметрического анализа) типичной партии формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.5: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма типичной партии формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.6: показан ИК (инфракрасный) спектр типичной партии формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.7: Показана кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) типичной партии формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.8: показана кривая ТГА (термогравиметрического анализа) типичной партии формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.9: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма типичной партии формы С [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.10: показан ИК (инфракрасный) спектр типичной партии формы С [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.11: Показана кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) типичной партии формы С [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.12: показана кривая ТГА (термогравиметрического анализа) типичной партии формы С [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.13: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма типичной партии аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.14: показан ИК (инфракрасный) спектр типичной партии аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.15: показана кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) типичной партии аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.16: показана кривая ТГА (термогравиметрического анализа) типичной партии аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.17: показана изотерма динамической сорбции пара (ДСП) типичной партии аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Фиг.18: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма типичной партии сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

Фиг.19: показан ИК (инфракрасный) спектр типичной партии сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

Фиг.20: показана кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) типичной партии сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

Фиг.21: показана кривая ТГА (термогравиметрического анализа) типичной партии сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

Как используют здесь, "аморфные формы" или "аморфный" означает вещество, у которого отсутствует дальний порядок, и который не показывает отчетливых пиков рентгеновской дифракции, то есть пика дифракции Брэгга. Рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфного вещества характеризуется одним или более чем одним аморфным ореолом.

Закон Брэгга описывает дифракцию кристаллического вещества уравнением:

2d sin тета=n лямбда,

где d = перпендикулярное расстояние между парами соседних плоскостей в кристалле (d-период), тета = угол Брэгга, лямбда = длина волны и n = целое число.

Когда закон Брэгга выполняется, отраженные лучи находятся в фазе и конструктивно интерферируют таким образом, что пики дифракции Брэгга наблюдают на рентгеновской порошковой дифрактограмме. При углах падения, иных, чем угол Брэгга, отраженные лучи находятся вне фазы, и происходит деструктивная интерференция или аннулирование. Аморфное вещество не удовлетворяет закону Брэгга, и на рентгеновской порошковой дифрактограмме наблюдают отсутствие пиков дифракции Брэгга.

"Аморфный ореол" представляет собой максимум дифракции на рентгеновской порошковой дифрактограмме аморфного вещества примерно формы колокола. FWHM аморфного ореола составляет более чем два градуса в 2-тета.

"FWHM" означает полную ширину на половине максимума, которая представляет собой ширину пика, появляющегося на рентгеновской порошковой дифрактограмме, при половине его высоты.

"АФИ" используют здесь как акроним активного фармацевтического ингредиента.

"ДСК" используют здесь как акроним дифференциальной сканирующей калориметрии. Кривые ДСК записывали, используя дифференциальный сканирующий калориметр DSC820 или DSC 821 фирмы Mettler-Toledo с сенсорным элементом FRS05. Тесты на пригодность системы и калибровки проводили в соответствии с рабочей методикой внутренних стандартов.

Для измерений кристаллических форм примерно 2-6 мг образца помещали в алюминиевые кюветы, точно взвешивали и герметично закрывали перфорированными крышками. Перед измерением крышки автоматически протыкались с получением в результате примерно 1,5 мм отверстий малого диаметра. Затем образцы нагревали в потоке азота примерно 1000 мл/мин, используя скорость нагревания 10 К/мин.

Для измерений аморфных форм примерно 2-6 мг образца помещали в алюминиевые кюветы, точно взвешивали и герметично закрывали. Затем образцы нагревали в потоке азота примерно 1000 мл/мин, используя скорость нагревания 10 К/мин.

"ДВП" используют здесь как акроним динамической сорбции пара. Изотермы ДСП собирали на системе влажностного баланса DVS-1 (SMS Surface Measurements Systems). Изотермы сорбции/десорбции измеряли ступенчато в диапазоне от 0% ОВ (относительной влажности) до 90% ОВ при 25°С. Изменение массы <0,002 мг/мин было выбрано в качестве критерия для переключения на следующий уровень относительной влажности (при максимальном времени равновесия шесть часов, если массовый критерий не выполнялся). Данные корректировали по исходному содержанию влаги в образцах; то есть масса после высушивания образца при 0% относительной влажности была принята за нулевую точку.

"Форму А" используют здесь как сокращение для кристаллической формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

"Форму В" используют здесь как сокращение для кристаллической формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

"Форму С" используют здесь как сокращение для кристаллической формы С [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

"Сокристаллическую форму с метилпарабеном" используют здесь как сокращение для сокристаллической формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном.

"ИК" используют здесь как акроним Инфракрасный, следовательно, "ИК спектр" означает Инфракрасный спектр. ИК спектр образца записывали в виде пленки суспензии Nujol, состоящей из примерно 5 мг образца и небольшого количества Nujol, между двумя пластинами хлорида натрия, спектрометром FTIR (инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием) при пропускании. Спектрометр представлял собой Nicolet 20SXB или эквивалентный (разрешение 2 см^-1, 32 или более объединенные развертки, детектор МСТ).

"ПРД" используют здесь как акроним порошковой рентгеновской дифракции. Рентгеновские порошковые дифрактограммы записывали в условиях окружающей среды в трансмиссионной геометрии на дифрактометре STOE STADI Р (излучение Cu К , первичный монохроматор, чувствительный элемент датчика положения, угловой диапазон от 3 до 42 2Тета (градусы), суммарное время измерения примерно 60 минут). Образцы готовили и анализировали без дополнительной обработки (например, измельчения или просеивания) вещества.

Альтернативно рентгеновские порошковые дифрактограммы записывали в трансмиссионной геометрии на дифрактометре STOE STADI P с излучением Cu К (1,54 Å) и чувствительным элементом датчика положения. Образцы (примерно 50 мг) готовили между тонкими полимерными (или алюминиевыми) пленками и анализировали без дополнительной обработки (например, измельчения или просеивания) вещества.

Рентгеновские порошковые дифрактограммы также измеряли на порошковом рентгеновском дифрактометре Scintag X1, оборудованном запаянным источником излучения меди К 1. Образцы сканировали от 2 до 36 2Тета (градусы) со скоростью 1 градус 2Тета в минуту с шириной щели падающего луча 2 и 4 мм и шириной щели дифракции луча 0,3 и 0,2 мм.

Для анализа монокристаллической структуры монокристалл закрепляли в петле на гониометре и измеряли в условиях окружающей среды. Альтернативно кристалл охлаждали в потоке азота во время измерения. Данные собирали на сигнальной пластине дифракционной системы (Imaging Plate Diffraction System, IPDS) STOE от STOE (Дармштадт). В данном случае для сбора данных использовали излучение Мо длины волны 0,71 Å. Данные обрабатывали программным обеспечением STOE IPDS. Кристаллическую структуру разделяли и уточняли с помощью стандартного кристаллографического программного обеспечения. В этом случае использовали программу ShelXTL от Bruker AXS (Карлсруэ).

Альтернативно для сбора данных использовали синхротронное излучение. Монокристалл закрепляли в петле и охлаждали примерно до 100 К в потоке азота. Данные собирали при пучке синхротронного излучения Swiss Light Source X10SA, используя детектор MAR CCD225 с синхротронным излучением, и данные собирали с помощью программы XDS. Кристаллическую структуру разделяли и уточняли с помощью стандартного кристаллографического программного обеспечения. В этом случае использовали программу ShelXTL от Bruker AXS (Карлсруэ). Кристаллическую структуру разделяли и уточняли с помощью ShelXTL (Bruker AXS, Карлсруэ).

"ТГА" используют здесь как акроним термогравиметрического анализа. Кривые ТГА измеряли на термогравиметрическом анализаторе фирмы Mettler-Toledo (TGA850/SDTA). Тесты на пригодность системы и калибровки проводили в соответствии с рабочей методикой внутренних стандартов.

Для термогравиметрических анализов примерно 5-10 мг образца помещали в алюминиевые кюветы, точно взвешивали и герметично закрывали перфорированными крышками. Перед измерением крышки автоматически протыкались с получением в результате примерно 1,5 мм отверстий малого диаметра. Затем образцы нагревали в потоке азота примерно 50 мл/мин, используя скорость нагревания 5 К/мин.

"Фармацевтически приемлемый", как, например, фармацевтически приемлемые носитель, эксципиент, адъювант, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты и т.д., означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.

"Фармацевтически приемлемый", следовательно, означает по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят фармацевтически приемлемое вещество.

"Сокристалл" образуется между молекулярным или ионным АФИ и веществом, образующим сокристалл, которое является твердым в условиях окружающей среды, то есть сокристалл представляет собой многокомпонентное кристаллическое вещество, включающее два или более чем два твердых вещества (в условиях окружающей среды).

"Терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или для продления жизни субъекта, подлежащего лечению.

Как уже упомянуто выше, настоящее изобретение относится к четырем новым кристаллическим формам и к аморфной форме приведенного ниже соединения:

[4-(3-Фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон

Обнаружено, что [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон может быть выделен, в зависимости от способа получения, в форме А, В, С или в сокристаллической форме с метилпарабеном, а также в аморфной форме.

Формы А, В и С могут быть выделены в результате нескольких различных способов кристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, как описано здесь ниже.

Аморфная форма может быть получена путем лиофилизации или быстрого концентрирования раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона, как описано здесь ниже.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть получена путем гидролиза или перекристаллизации формы А, В, С или аморфной формы и метилпарабена, как описано здесь ниже.

В определенном воплощении изобретения форма А может быть получена способом, включающим стадии:

- либо перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона после затравливания;

- либо перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и спонтанной кристаллизации ниже примерно 40°С, без затравливания.

В определенном воплощении изобретения форма А может быть получена путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в этаноле при определенной температуре и концентрации после затравливания с последующей кристаллизацией во время охлаждения. Форма А может быть получена обычно путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в этаноле и спонтанной кристаллизации ниже 40°С, без затравливания, с последующим осаждением во время охлаждения. Однако образование формы А не ограничено этанолом, этанол/вода, метанолом, метанол/вода, толуолом, 2-пропанолом, диоксан/вода и диоксаном.

Эти способы получения и, в частности, получение затравочных кристаллов, дополнительно описаны в приведенных здесь ниже примерах.

Форма А представляет собой форму, свободную от растворителя, поскольку значительной потери массы не наблюдают на кривой ТГА до распада.

Форма А может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6, 24.3.

Форма А может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6, 24.3.

Форма А может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6, 24.3.

Форма А может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением CuK , выраженными в градусах 2Тета, примерно при: 13.1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1, 20.4, 21.0, 22.6 и 24.3.

Термин "примерно" означает в данном контексте, что существует неточность в измерениях градусов 2Тета±0,2 (выраженная в градусах 2Тета).

Форма А может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу как показано на фиг.1.

Форма А может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 и 636 см^-1 (±3 см^-1).

Форма А может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, по существу как показано на фиг.2.

Форма А может быть также охарактеризована точкой плавления с начальной температурой (ДСК) в интервале примерно от 138°С до 144°С.

Эти и другие характеристики показаны на фиг.1-4.

Проводили анализ монокристаллической структуры формы А. В таблице 1 приведены некоторые данные кристаллической структуры. Экспериментальная рентгеновская порошковая дифрактограмма, снятая с формы А, соответствует теоретической дифрактограмме, вычисленной на основании данных кристаллической структуры. В монокристаллической структуре формы А пиперазиновое кольцо проявляет конформацию кресла с пиридиновым заместителем, находящимся в поперечном положении.

Таблица 1
Данные кристаллической структуры для кристалла формы А
Название	Форма А
Эмпирическая формула	C21 H20F7N3O4S
Масса по формуле	543,46
Температура	88 К
Пространственная группа	Р2(1)2(1)2
Размеры элементарной ячейки	a=45,050(9) А альфа = 90 град. В=8,3500(17) А бета = 90 град. С=12,380(3) А гамма = 90 град.
Объем ячейки	4657,0(16) А3
Молекул в элементарной ячейке	8
Вычисленная плотность	1,550 г/см 3

В одном воплощении изобретения соединение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон содержит по меньшей мере 70% кристаллического полиморфа формы А, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 90% кристаллического полиморфа формы А, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 96% кристаллического полиморфа формы А, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 99% кристаллического полиморфа формы А, как описано выше.

В определенном воплощении изобретения форма В может быть получена способом, включающим стадии:

- либо затравливания раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона;

- либо кристаллизации раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона без затравливания;

- либо перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в одном или более чем одном растворителе и затравливания формой В.

Форма В может быть получена путем затравливания этанольного раствора и последующего охлаждения. Форма В может быть получена иногда без затравливания этанольного раствора и последующего охлаждения. Форма В может быть также получена путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в нескольких растворителях и затравливания формой В.

Форма В представляет собой форму, свободную от растворителя, поскольку значительной потери массы не наблюдают на кривой ТГА до распада.

Эти способы получения и, в частности, получения затравочных кристаллов, дополнительно описаны в приведенных здесь ниже примерах.

Форма В может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 11.4, 15.4, 16.2, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5, 26.4.

Форма В может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 11.4, 15.4, 16.2, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5, 26.4.

Форма В может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 11.4, 15.4, 16.2, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0, 22.0, 22.5, 26.4.

Форма В может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением CuK , выраженными в градусах 2Тета, примерно при: 11.4, 15.4, 16.2, 16.2, 16.4, 17.8, 18.3, 19.2, 20.1, 21.0,22.0, 22.5 и 26.4.

Термин "примерно" означает в данном контексте, что существует неточность в измерениях градусов 2Тета±0,2 (выраженная в градусах 2Тета).

Форма В может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу как показано на фиг.5.

Форма В может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при: 1644, 1635, 1621, 1599, 1567, 1514, 1488, 1398, 1343, 1328, 1291, 1266, 1183, 1155, 1090, 1022, 1003, 973, 958, 938, 920, 897, 822, 783, 753, 740, 683 и 638 см^-1 (±3 см^-1).

Форма В может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, по существу как показано на фиг.6.

Форма В может быть также охарактеризована точкой плавления с начальной температурой (ДСК) в интервале примерно от 151°С до 154°С.

Эти и другие характеристики показаны на фиг.5-8.

Проводили анализ монокристаллической структуры формы В. В таблице 2 приведены некоторые данные кристаллической структуры. Экспериментальная рентгеновская порошковая дифрактограмма, снятая с формы В, соответствует теоретической дифрактограмме, вычисленной на основании данных кристаллической структуры. В монокристаллической структуре формы В пиперазиновое кольцо проявляет конформацию кресла с пиридиновым заместителем, находящимся в осевом положении.

Таблица 2
Данные кристаллической структуры для кристалла формы В
Название	Форма В
Эмпирическая формула	C21 H20F7N3O4S
Масса по формуле	543,46
Температура	88 К
Пространственная группа	Р2(1)
Размеры элементарной ячейки	А=16,420(3) А альфа = 90 град. В=6,1000(12) А бета = 106.49(3) град. С=23,750(5) А гамма = 90 град.
Объем ячейки	2281,0(8) А3
Молекул в элементарной ячейке	4
Вычисленная плотность	1,583 г/см 3

В одном воплощении изобретения соединение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон содержит по меньшей мере 70% кристаллического полиморфа формы В, как описано выше, в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 90% кристаллического полиморфа формы В, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 96% кристаллического полиморфа формы В, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 99% кристаллического полиморфа формы В, как описано выше.

В определенном воплощении изобретения форма С может быть получена способом, включающим стадии:

- либо кристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона;

- либо кристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона путем затравливания формой С;

- либо термообработки [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона примерно при 150°С и последующего охлаждения.

Форма С может быть получена путем кристаллизации из толуола или из раствора толуол/н-гептан при 100°С. Форма С может быть также получена путем кристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в нескольких растворителях и затравливания формой С. Кроме того, форма С может быть получена путем термообработки [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона при 150°С в течение 2 часов и последующего быстрого охлаждения.

Эти способы получения, в частности получения затравочных кристаллов, дополнительно описаны в приведенных здесь ниже примерах.

Форма С представляет собой форму, свободную от растворителя, поскольку значительной потери массы не наблюдают на кривой ТГА до распада.

Форма С может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0, 25.2.

Форма С может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0, 25.2.

Форма С может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0, 25.2.

Форма С может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением CuK , выраженными в градусах 2Тета, примерно при: 14.9, 15.7, 16.7, 17.7, 17.8, 18.7, 19.7, 21.8, 22.0 и 25.2.

Термин "примерно" означает в данном контексте, что существует неточность в измерениях градусов 2Тета±0,2 (выраженная в градусах 2Тета).

Форма С может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу как показано на фиг.9.

Форма С может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при: 1641, 1622, 1601, 1581, 1566, 1514, 1398, 1378, 1341, 1322, 1309, 1294, 1281, 1159, 1087, 1023, 1009, 966, 934, 917, 901, 822, 784, 757, 681 и 640 см^-1 (±3 см^-1).

Форма С может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, по существу как показано на фиг.10.

Форма С может быть также охарактеризована точкой плавления с начальной температурой (ДСК) в интервале примерно от 152°С до 156°С.

Эти и другие характеристики показаны на фиг.9-12.

В одном воплощении изобретения соединение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон содержит по меньшей мере 70% кристаллического полиморфа формы С, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 90% кристаллического полиморфа формы С, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 96% кристаллического полиморфа формы С, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 99% кристаллического полиморфа формы С, как описано выше.

В определенном воплощении изобретения аморфная форма может быть получена способом, включающим стадии:

- либо быстрого выпаривания из раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона примерно при 40°С в вакууме;

- либо лиофилизации раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона.

Аморфная форма может быть получена из этанольного раствора при быстром выпаривании примерно при 40°С в вакууме. Аморфная форма может быть также получена путем лиофилизации раствора 1,0 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в 50 мл ацетонитрила (конденсатор при - 46°С и вакуум при 0-1 мбар).

Эти способы получения аморфной формы дополнительно описаны в приведенных здесь ниже примерах.

Аморфная форма может быть охарактеризована отсутствием отчетливых пиков рентгеновской дифракции на ее рентгеновской порошковой дифрактограмме.

Аморфная форма может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу как показано на фиг.13.

Аморфная форма может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 1642, 1622, 1599, 1579, 1509, 1487, 1399, 1329, 1293, 1253, 1159, 1124, 1090, 1016, 960, 920, 903, 889, 827, 782, 763, 739 и 636 см^-1 (±3 см^-1 ).

Аморфная форма может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, по существу как показано на фиг.14.

Аморфная форма может быть также охарактеризована температурой стеклоперехода (ДСК, скорость нагревания 10 К/мин, закрытая кювета) от примерно 48°С до примерно 65°С (Температура стеклоперехода значительно зависит от содержания растворителя/воды).

Эти и другие характеристики показаны на фиг.13-17.

В одном воплощении изобретения соединение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон содержит по меньшей мере 70% аморфной формы, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 90% аморфной формы, как описано выше; в определенном воплощении, оно содержит по меньшей мере 96% аморфной формы, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 99% аморфной формы, как описано выше.

В определенном воплощении изобретения сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть получена способом, включающим стадии перекристаллизации формы А, В, С или аморфной формы и метилпарабена с затравливанием или без затравливания в водных системах.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть получена путем гидролиза в растворителях, таких как, например, этанол и вода. Она может быть также получена путем перекристаллизации формы А, В, С или аморфной формы и метилпарабена с затравливанием или без затравливания в системах растворителей, включая, но не ограничиваясь ими: этанол, отношение 4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон - метилпарабен может находиться в интервале от 1:1 до 1:10.

Эти способы получения и, в частности, получения затравочных кристаллов, дополнительно объяснены в приведенных здесь ниже примерах.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2, 25.9.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2, 25.9.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuK , выраженных в градусах 2Тета, примерно при: 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2, 25.9.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть также охарактеризована приведенной ниже рентгеновской порошковой дифрактограммой, полученным с излучением CuK , выраженным в градусах 2Тета, примерно при: 8.0, 8.9, 10.5, 12.6, 15.2, 16.1, 17.7, 18.5, 19.8, 20.2, 21.7, 22.9, 24.2 и 25.9.

Термин "примерно" означает в данном контексте, что существует неточность в измерениях градусов 2Тета±0,2 (выраженная в градусах 2Тета).

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу как показано на фиг.18.

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3154, 3081, 1709, 1614, 1586, 1378, 1337, 1313, 1247, 1189, 1172, 1124, 1085, 1019, 959, 928, 916, 908, 894, 857, 783, 772, 729 и 702 см^-1 (±3 см ^-1).

Сокристаллическая форма с метилпарабеном может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, по существу как показано на фиг.19.

Эти и другие характеристики показаны на фиг.18-21.

Проводили анализ монокристаллической структуры сокристалла с метилпарабеном. В Таблице 3 приведены некоторые данные кристаллической структуры. Экспериментальная рентгеновская порошковая дифрактограмма, снятая с сокристалла с метилпарабеном, соответствует теоретической дифрактограмме, вычисленной на основании данных кристаллической структуры.

Таблица 3
Данные кристаллической структуры для сокристаллической формы с метилпарабеном
Название	сокристаллическая форма с метилпарабеном
Эмпирическая формула	C29H28F7N3O7 S
Масса по формуле	695,60
Температура	89 K
Пространственная группа	Р1
Размеры элементарной ячейки	а=10,140(2) А альфа = 83,65(3) град. В=11,690(2) А бета = 79,88(3) град. С=13,870(3) А гамма = 72,75(3) град.
Объем ячейки	1542,8(5) А3
Молекул в элементарной ячейке	2
Вычисленная плотность	1,497 г/см 3

В одном воплощении изобретения соединение содержит по меньшей мере 70% сокристалла [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с метилпарабеном, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 90% сокристалла с метилпарабеном, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 96% сокристалла с метилпарабеном, как описано выше; в определенном воплощении оно содержит по меньшей мере 99% сокристалла с метилпарабеном, как описано выше.

Как упомянуто здесь выше, в аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одну или более чем одну из кристаллических форм А, В, С, либо сокристаллической формы с метилпарабеном, либо аморфной формы в качестве активного ингредиента.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, в дополнение к одной из кристаллических или аморфных форм согласно изобретению, упомянутых выше, могут содержать фармацевтически приемлемый носитель. Пригодные фармацевтически приемлемые носители включают фармацевтически инертные, неорганические и органические носители, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул с твердой оболочкой. Пригодными носителями для капсул с мягкой оболочкой являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В зависимости от природы активного вещества, однако, в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей. Пригодные носители для растворов включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу и тому подобное.

Активный ингредиент можно включать в низких или высоких концентрациях в композицию, дополнительно содержащую обычные фармацевтически приемлемые адъюванты, известные в данной области техники.

Эти фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул с твердой и мягкой оболочкой, растворов, эмульсий или суспензий. В изобретении также предложен способ изготовления таких композиций, при котором приводят вышеупомянутые модификации и формы в форму введения галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка, при которой вводят активный ингредиент, то есть кристаллические или аморфные формы согласно изобретению, может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 240 мг, и еще более предпочтительно от примерно 3 мг до примерно 120 мг в сутки. Суточную дозировку можно вводить в виде единой дозы или в дробных дозах и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.

В приведенной ниже таблице приведен пример типичного препарата в виде капсул, который можно изготовить в соответствии с изобретением.

Препарат

Препарат в виде капсулы (влажная грануляция)

Таблица 4
Состав препарата в виде капсулы
П.п.	Ингредиенты	мг/капсула
		1,0 мг	3,0 мг	10,0 мг	25,0 мг	40,0 мг
1	Форма А активного ингредиента	1,00	3,00	10,00	25,00	40,00
2	Лактозы моногидрат	114,00	112,00	105,00	90,00	75,00
3	Кукурузный крахмал	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00
4	Натрия гликолят крахмала	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
5	Повидон 30	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
6	Тальк	4,00	4,00	4,00	4,00	4,00
7	Магния стеарат	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
	Всего	200,00	200,00	200,00	200,00	200,00

Методика изготовления

1. Смешивают п.п.1, 2, 3, 4 и 5 в подходящем смесителе.

2. Гранулируют смешанный порошок со стадии 1 с жидкостью для грануляции.

3. Просеивают полученную смесь со стадии 2, высушивают и просеивают гранулы.

4. Добавляют п.п.6 и 7 к высушенным и просеянным гранулам со стадии 3 и смешивают.

5. Заполняют смесь со стадии 4 в подходящую капсулу.

ПРИМЕРЫ

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1

Получение формы А

Общее

Форма А может быть получена путем гидролиза в растворителях, таких как, например, метанол, этанол, 2-пропанол, изопропилацетат, трет-бутилметиловый эфир, толуол, или в смесях растворителей, таких как ацетон/вода (например, 1:1 мас./мас.), вода/метанол (например, 1:1 мас./мас.), вода/этанол (например, 0,4:0,6 мас./мас.). Она может быть также получена путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с затравливанием или без затравливания в системах растворителей, включающих, но не ограниченных ими, этанол, вода/этанол (например, 0,6:0,4 мас./мас.).

Методика кристаллизации

30,0 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона растворяли в 150 г этанола и нагревали до 70°С. Раствор фильтровали горячим. Температуру снижали до 40-42°С. При 40-42°С добавляли 300 мг затравочных кристаллов формы А [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона. Температуру поддерживали в течение 1 ч при 40-42°С. Затем суспензию охлаждали при 0.3 К/мин до 0 - -5°С. После перемешивания при 0 - -5°С в течение 1 ч кристаллы фильтровали, промывали примерно с 20 мл этанола (0 - -5°С) и высушивали при 50°С/0-20 м бар в течение 14 ч. Выход: 26,31 г (87,7%).

Получение затравочных кристаллов формы А

Затравочные кристаллы формы А могут быть получены путем гидролиза суспензии [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в системах растворителей, включающих, но не ограниченных ими, этанол, метанол и воду, смеси этанол/вода (например, 0,4:0,6 мас./мас.). После перемешивания суспензии при комнатной температуре в течение нескольких суток кристаллы формы А могут быть отфильтрованы и высушены при 50°С/0-20 мбар в течение 14 ч. Может быть необходимо повторить эту процедуру несколько раз.

Свойства твердого состояния формы А

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК спектр, кривая ДСК и кривая ТГА формы А приведены на фиг.1-4.

Пример 2

Получение формы В

Общее

Форма В может быть получена путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с затравливанием или без затравливания в различных системах растворителей, включающих метанол, этанол, 1,4-диоксан и их водные смеси.

Методика кристаллизации

30,0 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона растворяли в 150 г этанола и подогревали до 60°С. Растворение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона происходило между 55-57°С. Раствор фильтровали горячим. Температуру снижали до 40-42°С. При 40-42°С к прозрачному раствору добавляли 3,0 г (10% мас./мас.) затравочных кристаллов формы В [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона. Затем суспензию охлаждали до 5°С в пределах 5 часов. Кристаллы фильтровали, промывали примерно 10 мл этанола (0°С) и высушивали при 50°С/0-20 мбар в течение 14 ч. Выход: 29,17 г (88,4%).

Получение затравочных кристаллов формы В

Затравочные кристаллы формы В могут быть получены путем быстрого охлаждения высоко насыщенного раствора [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона в системах растворителей, включающих, но не ограниченных ими, этанол, тетрагидрофуран, толуол или 1,4-диоксан.

3,0 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона растворяли в 9 г этанола и нагревали до 70°С. Раствор фильтровали горячим. Температуру прозрачного раствора быстро снижали до 0 - -5°С. Кристаллы фильтровали, промывали примерно 20 мл этанола (0 - -5°С) и высушивали при 50°С/0-20 мбар в течение 14 ч. Может быть необходимо повторить эту процедуру несколько раз.

Свойства твердого состояния Формы В

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК спектр, кривая ДСК и кривая ТГА формы В приведены на фиг.5-8.

Пример 3

Получение формы С

Общее

Форма С может быть получена путем гидролиза в растворителях, таких как н-гептан, толуол, орто-ксилол, или в смесях растворителей, таких как н-гептан/толуол (например, 1:0,8 мас./мас.). Она может быть также получена путем перекристаллизации [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона с затравливанием в различных системах растворителей.

Методика кристаллизации

45,0 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона подвергали гидролизу в 43,4 г толуола и 54,7 г н-гептана и нагревали до 98-100°С. Суспензию перемешивали при 98-100°С в течение 48 ч. Суспензию фильтровали горячей. Полученные твердые остатки высушивали при 70°С/0-20 мбар в течение 24 ч. Выход: 23,0 г (51,5%).

Свойства твердого состояния Формы С

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК спектр, кривая ДСК и кривая ТГА формы С приведены на фиг.9-12.

Пример 4

Получение аморфной формы

Общее

Аморфную форму можно было получить из этанольного раствора при быстром выпаривании примерно при 40°С в вакууме. Дополнительно аморфную форму [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона можно было получить путем лиофилизации.

Методика получения

0,50 г [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона растворяли в 50 г этанола при 65°С. При центрифугировании (роторный испаритель) при 40°С прилагали максимальный вакуум. После полного выпаривания растворителя твердое вещество дополнительно высушивали примерно при 25°С/5-20 мбар в течение 18 ч. В результате анализа выявили аморфный [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон.

Свойства твердого состояния аморфной формы

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК спектр, кривая ДСК и кривая ТГА аморфной формы приведены на фиг.13-17.

Пример 5

Получение сокристаллической формы с метилпарабеном

Общее

Сокристаллы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и метилпарабена могут быть получены путем гидролиза в растворителях, таких как, например, этанол и вода. Они могут быть также получены путем перекристаллизации формы А, В, С или аморфной формы [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и метилпарабена с затравливанием или без затравливания в системах растворителей, включающих, но не ограниченных ими, этанол. Отношение [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанон метилпарабен может находиться в интервале от 1:1 до 1:10.

Методика получения

100 мг [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона и 28 мг метилпарабена (1 часть [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-метанона + 1 часть метилпарабена) растворяли в 0,3 мл этанола и подогревали до растворения обоих веществ. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Через 7 недель кристаллы фильтровали, промывали смесью этанол/вода (60/40 мас./мас.) и высушивали при комнатной температуре/0-20 мбар в течение 14 ч.

Свойства твердого состояния сокристаллической формы с метилпарабеном

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК спектр, кривая ДСК и кривая ТГА сокристалла с метилпарабеном приведены на фиг.18-21.