способ получения бетамиметиков

Формула изобретения

1. Способ получения соединений формулы 1

,

в которой n обозначает 1 или 2,

R ¹ обозначает водород, галоген, С₁-С₄ алкил или O-С₁-С₄алкил,

R² обозначает водород, галоген, С₁-С₄алкил или О-С₁-C₄алкил и

R³ обозначает водород, C₁-C₄алкил, ОН, галоген, О-С₁-C₄алкил, O-C₁-С₄ алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С ₁-С₄алкил,

отличающийся тем, что соединение формулы 1а

,

в которой PG обозначает защитную группу, подвергают в толуоле в течение 3-9 ч взаимодействию с соединением формулы 1b

,

в которой R¹, R², R ³ и n имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы 1с



в которой R¹, R², R ³, n и PG имеют указанные выше значения, и из этого соединения отщеплением защитной группы PG получают соединение формулы 1.

2. Способ по п.1, которым получают соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген или С₁-С₂алкил,

R² обозначает водород, галоген или С₁-С ₄алкил и

R³ обозначает водород, С ₁-С₄алкил, ОН, галоген, О-С₁-С ₄алкил, O-C₁-С₄алкилен-СООН или O-С ₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил.

3. Способ по п.1, которым получают соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил,

R² обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, ОН, фтор, хлор, бром, O-С₁-С₄алкил, O-С₁-С₄ алкилен-СООН или O-С₁-С₄алкилен-СОО-С ₁-С₄алкил.

4. Способ по п.1, которым получают соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, метил или этил,

R² обозначает водород, метил или этил и

R ³ обозначает водород, метил, этил, ОН, метоксигруппу, этоксигруплу, O-СН₂-СООН, O-СН₂-СОО-метил или О-СН ₂-СОО-этил.

5. Способ по п.1, которым получают соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R ¹ обозначает водород или метил,

R² обозначает водород или метил и

R³ обозначает водород, метил, ОН, метоксигруппу, O-СН₂-СООН или O-СН ₂-СОО-этил.

6. Способ по одному из пп.1-5, при осуществлении которого соединение формулы 1а получают путем химического превращения в него соединения формулы 2а

,

в которой PG имеет указанные в п.1 значения, а R⁴ обозначает галоген, проводя реакцию в присутствии раствора диизопинокамфеилхлорборана в гептане.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения бетамиметиков формулы 1

,

в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил или О-С₁-С₄ алкил,

R² обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил или O-C₁-C₄ алкил и

R³ обозначает водород, C ₁-C₄алкил, OH, галоген, O-C₁-C ₄алкил,

O-C₁-C₄алкилен-COOH или O-C₁-C₄алкилен-COO-C₁-C ₄алкил.

Предпосылки создания изобретения

Бетамиметики ( -адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на патент US 4460581, где предложены бетамиметики и их применение для терапии различных заболеваний.

Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном в день введении в организм (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в сутки). Преимущество, связанное с применением лекарственного средства только один раз в сутки, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения бетамиметиков, которые, с одной стороны, проявляли бы терапевтический эффект при лечении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) или астмы, а с другой стороны, обладали бы более продолжительным действием и тем самым могли бы использоваться для приготовления лекарственных средств с более длительным действием. Задача настоящего изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить бетамиметики, которые благодаря их длительному действию можно было бы использовать для приготовления лекарственного средства, которое для терапии ХОЗЛ или астмы требовалось бы вводить в организм один раз в сутки. Наряду с указанными выше задачами еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить бетамиметики, которые обладали бы не только особо высокой эффективностью (сильным действием), но и высокой степенью избирательности по отношению к ₂-адренорецепторам.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ получения соединения формулы 1

,

в которой

n обозначает 1 или 2,

R₁ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил или О-С₁-С₄ алкил,

R₂ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил или O-C₁-C₄ алкил и

R₃ обозначает водород, C ₁-C₄алкил, OH, галоген, O-C₁-C ₄алкил,

O-C₁-C₄алкилен-COOH или O-C₁-C₄алкилен-COO-C₁-C ₄алкил, отличающийся тем, что соединение формулы 1а

,

в которой PG обозначает защитную группу, подвергают в органическом растворителе взаимодействию с соединением формулы 1b

,

в которой R¹, R² , R³ и n имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы 1c

,

в которой R¹, R² , R³ и n и PG имеют указанные выше значения, и из этого соединения отщеплением защитной группы PG получают соединение формулы 1.

Описанным выше способом предпочтительно получать соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, галоген или C₁-C₄алкил,

R² обозначает водород, галоген или C₁-C₄алкил и

R³ обозначает водород, C₁ -C₄алкил, OH, галоген, O-C₁-C₄ алкил,

O-C₁-C₄алкилен-COOH или O-C₁-C₄алкилен-COO-C₁-C ₄алкил.

Более предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил,

R² обозначает водород, фтор, хлор, метил или этил и

R³ обозначает водород, С₁-С₄ алкил, OH, фтор, хлор, бром, O-C₁-C₄алкил, O-C₁-C₄алкилен-COOH или O-C₁ -C₄алкилен-COO-C₁-C₄алкил.

Особенно предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород, метил или этил,

R² обозначает водород, метил или этил и

R³ обозначает водород, метил, этил, OH, метоксигруппу, этоксигруппу,

O-СН ₂-COOH, O-CH₂-COO-метил или O-CH₂ -COO-этил.

Наиболее предпочтительно получать описанным выше способом соединения формулы 1, в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹ обозначает водород или метил,

R² обозначает водород или метил и

R³ обозначает водород, метил, OH, метоксигруппу, O-CH₂-COOH или O-CH ₂-COO-этил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1a подвергают взаимодействию с соединением формулы 1b в толуоле. Соединение формулы lb может быть представлено при этом в виде основания. Для этого соответствующую соль (например, гидрохлорид) экстрагируют в органический растворитель, предпочтительно толуол, обработкой избытком сильного основания (раствором едкого натра, раствором едкого кали и т.д.).

Соединение формулы 1b предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на количество используемого соединения формулы 1a. При необходимости соединение формулы 1b можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1 до 2 эквивалентов, в частности от 1 до 1,5 эквивалента, в пересчете на количество используемого соединения формулы 1a.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 40°C, особенно предпочтительно при температуре выше 50°C. Наиболее же предпочтительно нагревать реакционную смесь до температуры кипения используемого растворителя.

При такой температуре указанное взаимодействие затем проводят в течение примерно 3-9 ч, предпочтительно в течение 4-7 ч, особенно предпочтительно в течение примерно 6 ч.

По завершении реакции добавляют метилацетат и полученный раствор фильтруют. Фильтрат затем нагревают до 50°C, подкисляют, предпочтительно минеральной кислотой, особенно предпочтительно соляной кислоты, и после выдержки продолжительностью от примерно 10 мин до 12 ч, предпочтительно от 20 мин до 6 ч, особенно предпочтительно от 30 мин до 3 ч, продукт отфильтровывают. При добавлении кислоты можно вводить затравочные кристаллы соединения формулы 1c, например, после добавления примерно 5% от всего количества используемой кислоты.

Защитную группу PG предпочтительно отщеплять от соединений формулы 1 с путем гидрирования в пригодном для этого растворителе. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, предпочтительно органические полярные растворители, особенно предпочтительно растворители, выбранные из группы, включающей тетрагидрофуран, различные сложные C₃-C₈эфиры и C₁ -C₈спирты. Предпочтительно же согласно изобретению использовать в качестве подобных растворителей тетрагидрофуран, этанол и метанол, среди которых особое значение придается этанолу и метанолу.

Для гидрирования при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать катализаторы в присутствии водорода. К предпочтительным для применения при таком гидрировании катализаторам относятся приемлемые катализаторы на основе переходных металлов, предпочтительно гетерогенные катализаторы на основе переходных металлов, особенно предпочтительно палладийсодержащие катализаторы, прежде всего смесь палладия и угля (палладий на угле).

Гидрирование предпочтительно проводить в присутствии избытка водорода. Подобный избыток водорода обеспечивают согласно изобретению путем создания давления водорода в пределах от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 7 бар, особенно предпочтительно от 2,5 до 4,5 бара.

Предпочтительно далее проводить гидрирование при температуре 60°C. По завершении реакции катализатор удаляют предпочтительно путем фильтрации.

После этого раствор разбавляют изопропиловым спиртом (ИПС) и продукт перекристаллизовывают. Предпочтительно при этом частично концентрировать раствор и выкристаллизовывать продукт путем охлаждения раствора.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1a получают путем химического превращения в него соединения формулы 2a

в которой PG имеет указанные выше значения, a R⁴ обозначает галоген, предпочтительно бром или хлор.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2a подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с ( )-ДИП-хлоридом (диизопинокамфеилхлорбораном). В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны преимущественно органические растворители. Предпочтительно при этом использовать растворители, выбранные из группы, включающей диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол и диоксан. Особенно же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве растворителей трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, среди которых особое значение придается диоксану и тетрагидрофурану.

( )-ДИП-хлорид можно использовать в чистом виде либо в растворе, предпочтительно в инертном органическом растворителе, особенно предпочтительно в алифатическом растворителе, прежде всего пентане, гексане, гептане или октане, главным образом гептане.

( )-ДИП-хлорид добавляют в реакционную среду при пониженной температуре, предпочтительно при температуре ниже 0°C, особенно предпочтительно ниже -10°C, прежде всего при температуре в пределах от -20 до -40°C.

Продолжительность добавления ( )-ДИП-хлорида в реакционную среду составляет от 10 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 4 ч, особенно предпочтительно от 1 до 3 ч. Особенно же предпочтительно добавлять ( )-ДИП-хлорид в реакционную среду в течение 70-110 мин.

( )-ДИП-хлорид предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на количество используемого соединения формулы 2a. При необходимости ( )-ДИП-хлорид можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1,5 до 2,5 эквивалента, прежде всего примерно 1,8 эквивалента, в пересчете на количество используемого соединения формулы 2a.

По завершении добавления ( )-ДИП-хлорида реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин, прежде всего от 50 до 70 мин. В течение этого периода времени температуру реакционной смеси поддерживают ниже 0°C, предпочтительно ниже -10°C, прежде всего в пределах от -20 до -40°C.

После этого добавляют растворенный в воде гидроксид натрия (NaOH) в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество ( )-ДИП-хлорида. При необходимости NaOH можно также использовать в избытке, например в избытке до 3 эквивалентов, предпочтительно до 2,5 эквивалента, особенно предпочтительно примерно от 1,5 до 2,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество ДИП-хлорида. После добавления NaOH значение pH реакционной смеси предпочтительно должно составлять от 12 до 14, особенно предпочтительно от 12,5 до 13,5, прежде всего от 12,7 до 13,3.

По достижении требуемого значения рН реакционную смесь подвергают перемешиванию, которое длится от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч, особенно предпочтительно от 40 до 80 мин, прежде всего от 50 до 70 мин. В течение этого периода времени температуру реакционной смеси поддерживают в пределах от 0 до 40°C, особенно предпочтительно от 10 до 30°C, прежде всего от 15 до 25°C. Затем значение рН реакционной смеси добавлением кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, особенно предпочтительно соляной кислоты, устанавливают на величину в пределах от 7 до 10, особенно предпочтительно от 8 до 9, прежде всего от 8,2 до 8,8.

В завершении продукт можно выделять из реакционной смеси путем экстракции органическим растворителем (предпочтительно этилацетатом) и затем путем осаждения другим пригодным для этой цели органическим растворителем (предпочтительно метил-третбутиловым эфиром) получать в виде твердого вещества. Перед осаждением смесь растворителей можно частично отгонять.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 1b получают путем химического превращения в него соединения формулы 2b

в которой R¹, R² , R³ и n имеют указанные выше значения, a R⁵ обозначает C₁-C₆алкил, предпочтительно Me.

В этом варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа соединение формулы 2b подвергают в пригодном для этой цели растворителе взаимодействию с гидроксидом натрия. В качестве растворителей для применения в этих целях пригодны органические растворители, а особенно предпочтительны растворители, выбранные из группы, включающей этанол, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, бутоксиэтанол, метоксипропанол, пропиленгликоль, а также их смеси. Наиболее же предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве растворителя 2-этоксиэтанол или этиленгликоль либо их смесь. В предпочтительном варианте такая смесь состоит из 2-этоксиэтанола и этиленгликоля (в соотношении 2:1).

Сильное основание предпочтительно согласно изобретению использовать в по меньшей мере стехиометрическом количестве в пересчете на используемое количество соединения формулы 2b. При необходимости сильное основание можно также использовать в избытке, например в избытке до 8 эквивалентов, предпочтительно до 6 эквивалентов, предпочтительно примерно от 2 до 6 эквивалентов, особенно предпочтительно от 4,5 до 5,5 эквивалента, в пересчете на используемое количество соединения формулы 2b.

Указанное взаимодействие предпочтительно проводить при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 100°C, особенно предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 2-3 ч.

После этого реакционную смесь разбавляют для экстракции растворителем и водой. В качестве растворителя при этом используют толуол, ксилол, гептан, метилциклогексан или трет-бутилметиловый эфир, предпочтительно толуол или ксилол. Затем водную фазу удаляют, а органическую фазу на последующих стадиях очистки подвергают экстракционной обработке водой. Воде при этом можно введением традиционных добавок придавать кислое, нейтральное или щелочное значение рН. В предпочтительном варианте органическую фазу подвергают экстракционной обработке подщелаченной или нейтральной водой. Продукт в виде HCl-соли выделяют из органической фазы путем добавления HCl в необходимом количестве при температуре по меньшей мере 60°C, предпочтительно при температуре примерно 80°C, последующей азеотропной перегонки и завершающего охлаждения до комнатной температуры.

Используемые термины и понятия

Под "органическим растворителем" согласно изобретению подразумевается органическое низкомолекулярное вещество, способное физическим путем переводить в раствор другие органические вещества. Необходимой предпосылкой для использования того или иного вещества в качестве растворителя является наличие у него свойства химически не изменять в процессе растворения ни растворяющееся, ни растворенное вещество, т.е. свойства, при котором компоненты раствора можно вновь получить из него в их исходном виде методами физического разделения, такими как дистилляция, кристаллизация, сублимация, испарение, адсорбция. По различным причинам возможно использование не только индивидуальных растворителей, но и их смесей, объединяющих в себе растворяющие свойства их компонентов. В качестве примера органических растворителей можно назвать следующие:

- спирты, предпочтительно метанол, этанол, пропанол, бутанол, октанол, циклогексанол,

- гликоли, предпочтительно этиленгликоль, диэтиленгликоль,

- простые эфиры/простые эфиры гликолей, предпочтительно диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, простые эфиры моно-, ди-, три-, полиэтиленгликоля,

- кетоны, предпочтительно ацетон, бутанон, циклогексанон,

- сложные эфиры, предпочтительно этилацетат, сложные эфиры гликолей,

- амиды, в частности азотсодержащие соединения, предпочтительно диметилформамид, пиридин, N-метилпирролидон, ацетонитрил,

- серусодержащие соединения, предпочтительно сероуглерод, диметилсульфоксид, сульфолан,

- нитросоединения, предпочтительно нитробензол,

- галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, три- и тетрахлорэтен, 1,2-дихлорэтан, хлорфторуглеводороды,

- алифатические или алициклические углеводороды, предпочтительно бензины, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, декалин, терпен-L, или

- ароматические углеводороды, предпочтительно бензол, толуол, o-ксилол, м-ксилол, n-ксилол,

либо их соответствующие смеси.

Под термином "C ₁-C₄алкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутип или трет-бутил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, трет-Bu или tBu и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под термином "C₁-C₄алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен или 1,2-диметилэтилен. Если не указано иное, то в понятия "пропилен" и "бутилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропилен" включен также 1-метилэтилен, а в понятие "бутилен" включены 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.

Под термином "C ₁-C₈спирт" подразумеваются разветвленные и неразветвленные спирты с 1-8 атомами углерода и одной или двумя гидроксигруппами. Предпочтительны спирты с 1-4 атомами углерода. В качестве примера подобных спиртов можно назвать метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол или трет-бутанол. Для обозначения вышеуказанных молекул в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия МеОН, EtOH, н-PrOH, изо-PrOH, н-BuOH, изо-ВиОН, трет-BuOH и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропанол", "бутанол", "пентанол" и "гексанол" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких спиртов. Так, например, в понятие "пропанол" включены н-пропанол и изопропанол, в понятие "бутанол" включены изобутанол, втор-бутанол и трет-бутанол и т.д.

Под термином "сложный С₃-C₈эфир" подразумеваются разветвленные и неразветвленные сложные эфиры с в общей сложности 3-8 атомами углерода. Предпочтительны эфиры уксусной кислоты (ацетаты) с 3-6 атомами углерода. В качестве их примеров можно назвать метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и н-бутилацетат, предпочтителен среди которых этилацетат.

Под "галогеном" согласно настоящему изобретению подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.

Термин "защитная группа" является согласно настоящему изобретению собирательным понятием для обозначения тех органических остатков, которыми можно временно защищать определенные функциональные группы в молекуле с несколькими активными центрами от воздействия (атаки) реагентов на такие функциональные группы, чтобы реакции протекали только по требуемым (незащищенным) центрам (атомам или группам). Защитные группы должны допускать возможность их избирательного введения в защищаемое ими соединение в мягких условиях. Подобные защитные группы должны оставаться стабильными на протяжении всего времени защиты при любых условиях проведения реакций и операций очистки и не должны допускать рацемизацию и эпимеризацию. Защитные группы должны далее допускать возможность их повторного избирательного отщепления в мягких условиях, в идеальном случае с высоким выходом. Методика выбора пригодной защитной группы, условия реакции по ее введению (растворитель, температура, продолжительность и другие параметры), а также возможные методы повторного удаления защитной группы известны из уровня техники (см., например, Philip Kocienski, Protecting Groups, 3-е изд., изд-во THIEME, Stuttgart, 2004, ISBN 3131370033). К предпочтительным защитным группам относятся необязательно замещенный бензил, дифенилметил, тритил, тозил, мезил и трифлат, среди которых особенно предпочтителен необязательно замещенный бензил.

Экспериментальная часть

На приведенной выше схеме Bn обозначает бензил, а n может обозначать 1 или 2, R¹ может обозначать водород, галоген, C₁-C₄алкил или O-C ₁-C₄алкил, R² может обозначать водород, галоген, C₁-C₄алкил или O-C₁ -C₄алкил и R³ может обозначать водород, C₁-C₄алкил, OH, галоген, O-C₁ -C₄алкил, O-C₁-C₄алкилен-COOH или O-C₁-C₄алкилен-COO-C₁-C ₄алкил.

Получение гидрохлорида 8-[(1R)-1-гидрокси-2-[[2-арил-1,1-диметилэтил]амино]этил]-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она формулы 1с

45 молей гидрохлорида арил-1,1-диметилэтиламина формулы lb суспендируют в 12 л воды и добавляют 60 л толуола. Далее при перемешивании добавляют 4,3 кг раствора едкого натра (45%-ного) и фазы разделяют. К органическому раствору добавляют 12 кг (40 молей) 8-(2R)-оксиранил-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она формулы 1а, нагревают до температуры перегонки (отгоняя при этом также примерно 24 л толуола) и перемешивают при этой температуре в течение 6 ч. После этого охлаждают до 55°C, добавляют 96 л метилацетата и при этой температуре в течение 15 мин добавляют 3,8 кг (39 молей) соляной кислоты (30%-ной). После добавления примерно 5% от всего количества соляной кислоты вводят затравочные кристаллы соединения формулы 1 с. Образовавшуюся суспензию охлаждают до 20°C и перемешивают в течение 2 ч. Продукт отделяют центрифугированием, промывают 24 л метилацетата и сушат в вакууме при 50°C. Выход (1c): 80-90%, энантиомерная чистота по данным анализа жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР): 95,0-99,5%.

Получение гидрохлорида 6-гидрокси-8-[(1R)-1-гидрокси-2-[[2-арил-1,1-диметилэтил]амино]этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3(4H)-она формулы 1

19,49 моля гидрохлорида 8-[(1R)-1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил]амино]этил]-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она формулы 1 с загружают в реактор гидрирования и суспендируют в 50 л метанола. 125 г 10%-ного палладия на угле (50% воды) суспендируют в 20 л метанола и путем всасывания подают в реактор гидрирования. Смесь гидрируют при внутренней температуре 60°C и давлении водорода 3 бара до прекращения обнаруживаемого поглощения водорода (примерно 1,5 ч). Затем катализатор отфильтровывают и промывают 20 л метанола. После этого дозируют 165 л изопропанола, нагревают до 50°C и при неглубоком вакууме отгоняют 180 л растворителя. При отсутствии кристалообразования в остаток от перегонки вводят затравку. Затем смесь в течение 1 ч охлаждают до 0°C, перемешивают в течение 1 ч при 0°C, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 30 л холодного изопропанола и сушат в вакууме при 45°C. Продукт (примерно 15,6 моля) растворяют в 26 л метанола. Полученный раствор нагревают до 50°C, фильтруют до прозрачности и напорный фильтр промывают 6,6 л метанола. После этого дозируют 53 л изопропанола, вводят затравку и при неглубоком вакууме и при 50°C отгоняют примерно 50 л растворителя. Затем в течение 1 ч охлаждают до 0°C, перемешивают в течение 1 ч при 0°C, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 30 л холодного изопропанола и сушат в вакууме при 45°C. Выход (1):65-80%.

Получение 1-[2-гидрокси-5-(фенилметокси)фенил]этанона

20 кг (131,4 моля) 2-ацетилгидрохинона формулы 6а растворяют в 150 л метилизобутилкетона и смешивают с 19,98 кг (144,6 моля) карбоната калия. Далее при 60°C добавляют 22,48 кг (131,5 моля) бензилбромида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 60°C. Затем реакционную смесь охлаждают до 25°C и отфильтровывают твердое вещество. Фильтрат дважды промывают при 25°C раствором, приготовленным из 0,96 кг (11,8 моля) раствора гидроксида натрия (50%-ного) в 60 л воды. Затем метилизобутилкетон практически полностью отгоняют в вакууме и остаток при 60°C растворяют в 80 л метанола. Полученный раствор охлаждают до 0°C и для полного завершения кристаллизации перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Выход (5а): 24,07 кг (75,6%), химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 99,2%.

Получение 1-[2-гидрокси-3-нитро-5-(фенилметокси)фенил]этанона

10,00 кг (41,27 моля) 1-[2-гидрокси-5-(фенилметокси)фенил]этанона формулы 5a растворяют в 50 л уксусной кислоты. В полученный раствор при температуре в пределах от 15 до 20°C дозируют 4,40 кг (45,40 моля) 65%-ной азотной кислоты. Питающую емкость промывают 4 л уксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После введения затравки смешивают с 50 л воды. Образовавшуюся суспензию для полного завершения кристаллизации перемешивают в течение 1 ч при 10°C. Продукт отделяют центрифугированием и сушат при 50°C. Выход (4а): 10,34 кг (87,2%), химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 99,0%.

Получение 8-ацетил-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она

15,00 кг (52,22 моля) 1-[2-гидрокси-3-нитро-5-(фенилметокси)фенил]-этанона формулы 4а, 0,165 кг оксида платины (IV) и 45 л 2-метилтетрагидрофурана гидрируют при давлении водорода 3 бара и при внутренней температуре 25°C до прекращения обнаруживаемого поглощения водорода. После этого катализатор отфильтровывают и промывают 20 л 2-метилтетрагидрофурана. В другой реактор загружают 23,09 кг (167,09 моля) карбоната калия и добавляют реакционную смесь из первого реактора. Его дополнительно промывают 22 л 2-метилтетрагидрофурана. После этого к суспензии в течение 30 мин дозируют 9,44 кг (83,55 моля) хлорацетилхлорида. После проведения реакции в течение 2,5 ч при 65°C добавляют 101 л воды. Водную фазу отделяют при 55°C. Затем от органической фазы в вакууме отгоняют 34 л 2-метилтетрагидрофурана. После нагрева до температуры перегонки в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником дозируют 180 л метилциклогексана. Образовавшуюся суспензию охлаждают до 20°C и для полного завершения кристаллизации перемешивают еще в течение 1 ч при этой температуре. Затем осадок отделяют центрифугированием, промывают 113 л метилциклогексана и сушат при 50°C. Выход (3a): 12,70 кг (81,8%), химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 98,4%.

Получение 8-(бромацетил)-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она

12,00 кг (40,36 моля) 8-ацетил-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она формулы 3a растворяют в 108 л 1,4-диоксана. После этого к суспензии при 20°C дозируют раствор 24,33 кг (50,45 моля) тетрабутиламмонийтрибромида в 48 л 1,4-диоксана и 12 л метанола. Содержимое реактора перемешивают в течение 2 ч при 20°C. Затем при 20°C в течение 15 мин добавляют 72 л воды. После охлаждения до 3°C перемешивают в течение 1 ч, продукт отделяют центрифугированием и промывают смесью из 9 л 1,4-диоксана и 4,5 л воды. Далее продукт промывают 60 л воды и сушат в вакууме при 50°C. Выход (2a): 11,29 кг (74,4%), химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 98,0%.

Получение 8-(2R)-оксиранил-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4H)-она

20,00 кг (31,90 моля) 8-(бромацетил)-6-(фенилметокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она формулы 2a растворяют в 200 л тетрагидрофурана и охлаждают до -30°C. После этого в течение 1 ч дозируют 50,3 кг (70,18 моля) 65%-ного ( )-ДИП-хлорида в гексане. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нагревают до 0°C. При этой температуре дозируют 18,9 кг (143,54 моля) раствора гидроксида натрия (50%-ного) в смеси с 40 л воды. После этого питающую емкость промывают 10 л воды. К концу добавления значение рН должно составлять 13-13,5. Смесь нагревают до 20°C и перемешивают в течение 1 ч. Далее дозируют смесь из 7,8 кг (80 молей) технической соляной кислоты (37%-ной) и 80 л воды до тех пор, пока значение рН не достигнет 8,5. После добавления 100 л этилацетата нагревают до 45°C. После разделения фаз от органической фазы отгоняют часть растворителя (около 280 л), остаток смешивают с 160 л трет-бутилметилового эфира, охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Продукт выделяют, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме при 50°C. Выход (1a): 13,96 кг (87,0%), энантиомерная чистота по данным ЖХВР-анализа: 98,3%.

Получение соединений формулы 3b

24,68 кг (72,6 моля) метилмагнийхлорида (в виде 22%-ного раствора в ТГФ) растворяют в 35 л толуола и охлаждают до 16°C. Далее при температуре в пределах от 16 до 22°C дозируют раствор 60,9 моля арилацетона формулы 4b и 10 л толуола и перемешивают в течение 1 ч при 22°C. Затем реакционный раствор при температуре в пределах от 2 до 17°C дозируют к смеси из 45 л воды и 5,22 кг (51,1 моля) серной кислоты. После этого двухфазную смесь перемешивают и отделяют водную фазу. Органическую фазу промывают раствором 1,00 кг (11,9 моля) гидрокарбоната натрия и 11 л воды. Далее растворитель полностью отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 65,5 л н-гептана. После охлаждения до 2°C реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Затем продукт выделяют, промывают 17,5 л н-гептана и сушат в вакууме при 25°C. Выход (3b): 75-80%, химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 98,9-99,9%.

Получение соединений формулы 2b

55,48 моля 1-арил-2-метилпропан-2-ола формулы 3b добавляют в 6,83 кг (166,44 моля) ацетонитрила и 13 л уксусной кислоты и нагревают до 40°C. Далее при температуре в пределах от 50 до 55°C дозируют 5,66 кг (55,48 моля) серной кислоты. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч при 50°C. Во втором реакторе 160 л воды, 20 л трет-бутилметилового эфира и 21 л метилциклогексана охлаждают до 10°C. Затем содержимое первого реактора переносят во второй реактор. После этого значение рН содержимого реактора устанавливают на 9,5 добавлением примерно 40 л раствора аммиака (25%-ного). Суспензию охлаждают до 5°C и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Продукт отделяют центрифугированием и промывают 30 л воды, а также смесью из 7,5 л трет-бутилметилового эфира и 7,5 л метилциклогексана. Влажный продукт нагревают в 25 л этанола (96%-ного) до 75°C и смешивают при этой температуре с 30 л воды. Раствор перемешивают в течение 15 мин при 85°C, после чего охлаждают до 2°C и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Затем продукт выделяют, промывают смесью из 5 л воды и 5 л этанола (96%-ного) и сушат. Выход (2b): 65-71%, химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: 98,6-99,8%.

Получение соединений формулы 1b

Смесь из 136 молей N-[2-арил-1,1-диметилэтил]ацетамида формулы 2b, 27,3 кг NaOH (678 молей), 30 л этоксиэтанола и 15 л этиленгликоля нагревают до 150°C с выдержкой при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до температуры в пределах от 50 до 80°C смесь разбавляют 90 л воды и 90 л толуола. Фазы разделяют и органическую фазу еще раз промывают 60 л воды. Затем органическую фазу смешивают с 13,4 кг соляной кислоты (136 молей). После отгонки 9,5 л азеотропной смеси в раствор при температуре выше 80°C вводят затравку и в течение 1 ч охлаждают до комнатной температуры. Продукт отделяют центрифугированием, промывают 60 л толуола и сушат в вакууме при 50°C. Выход (1b): 85-95%, химическая чистота по данным ЖХВР-анализа: более 99,5%.

В соединениях формул 3b, 2b и 1b при их получении описанными выше методами синтеза остатки R¹, R² и R³ могут иметь, например, следующие значения:

	R1	R2	R3
Пример 1	H	H	ОМе
Пример 2	2-F	H	F
Пример 3	3-F	5-F	H
Пример 4	H	H	OEt
Пример 5	H	H	F

Аналогично описанным выше методам можно тем самым получать следующие соединения формулы 1 в виде их R-энантиомеров:

6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,

8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,

8-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,

8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,

8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.