ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения

Классы МПК:A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды
A61K47/40 циклодекстрины; их производные
A61K9/08 растворы
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):АРИДЖЕН, ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-06-28
публикация патента:

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к составу препарата для инъекции, содержащему депсипептидный антибиотик WAP-8294А2, в качестве активного ингредиента, который является стабильным и содержит WAP-8294A2 в высокой концентрации, а также содержит 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин в качестве стабилизатора или солюбилизатора, и рН состава варьирует между 2 и 4. Непосредственно перед использованием для получения раствора для внутривенного введения этот состав смешивают со средством для доведения рН, таким как декстроза, и с раствором для инфузии или разбавителем, содержащим раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Заявлены также способ получения состава, раствор для внутривенного введения и способ получения раствора для внутривенного введения. Группа изобретений обеспечивает снижение токсичности при высокой концентрации антибиотика, стабильность в течение длительного периода времени. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 пр., 3 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата депсипептидного антибиотика WAP-8294A, приготовленного для немедленного введения, который обладает заметной антибактериальной активностью против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), раствору для его внутривенного введения и способам его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

MRSA представляет собой устойчивый к лекарственным средствам Staphylococcus aureus , против которого антибиотики, включая метициллин, являлись неэффективными. Возникновение MRSA впервые опубликовано в 1961 г. в Англии, и впоследствии MRSA быстро распространился по всем миру. В настоящее время MRSA включает в себя 50-70% Staphylococcus aureus , выделенных в медицинских учреждениях, и является распространенным в больницах. Медицинские работники и пациенты легко подвержены инфекции MRSA посредством контакта внутри медицинских учреждений. Обычно здоровые лица становятся только носителями после инфекции MRSA, поскольку MRSA сам по себе является вариантом Staphylococcus aureus и обладает низкой патогенностью. С другой стороны, когда пожилые лица со сниженным иммунитетом, пациенты с иммунодефицитом, пациенты после операции или пациенты с интубированным катетером в трахее или кровеносном сосуде являются инфицированными MRSA, он пролиферирует в организме, вызывая различные инфекционные заболевания, такие как пневмония, энтерит, септицемия, эндокардит и менингит. На Западе и в Японии, где здравоохранение высоко развито, инфекции MRSA считают одними из наиболее серьезных инфекций в медицинских учреждениях и нуждаются в различных мерах противодействия для предупреждения его инфекций.

Поскольку не существует очевидной разницы в симптомах и прогрессировании между инфекциями MRSA и другими бактериальными инфекциями, инфекции MRSA очень трудно отличить по общей клинической картине и результатам лабораторных исследований. Диагноз подтверждают идентификацией MRSA микробиологическим исследованием. Для лечения инфекций MRSA эффективным является введение антибактериальных средств в сочетании с симптоматическим лечением. Однако необходимо использовать специальные антибактериальные средства, такие как ванкомицин и тейкопланин, которые являются эффективными против MRSA, поскольку MRSA является устойчивым к общепринятым антибактериальным средствам. При использовании этих средств дозу и период введения следует ограничивать до минимума, чтобы предотвратить появление новых устойчивых штаммов. В настоящее время антибактериальные средства, которые используют против инфекций MRSA, требуют довольно длительного периода времени, пока они проявят желательный эффект, и, таким образом, нельзя ожидать быстрого выздоровления пациентов.

В отличие от вышеописанной ситуации депсипептидный антибиотик, называемый WAP-8294A2, разработан в качестве многообещающего антибактериального средства (Патентный документ 1). WAP-8294A2 обладает относительно узким антибактериальным спектром и обладает заметно сильной противомикробной активностью против MRSA, и он может осуществлять бактерицидное уничтожение MRSA за короткий период времени. Таким образом, WAP-8294A2 считают эффективным, особенно против острых приступов инфекций MRSA, из-за его сильного антибактериального действия и ожидают, что он будет являться лекарственным средством, которое может внести вклад в быстрое выздоровление пациентов в критическом состоянии из-за инфекций MRSA.

Патентный документ 1: Патент Японии № 3339235

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как упомянуто выше, ожидают, что депсипептидный антибиотик WAP-8294A2 будет являться лекарственным средством против инфекций MRSA, которые представляют собой серьезную проблему в больницах. Хотя это средство обладает сильной антибактериальной активностью, оно обладает тем недостатком, что трудно получить пригодный для инъекции состав и раствор для его внутривенного введения, который является стабильным при высоких концентрациях, пригодных для практического использования, так что невозможно применять его для практического использования.

Целью настоящего изобретения является предоставление пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения и раствора для введения WAP-8294A2, которые являются стабильными при высоких концентрациях. Возможность получения на практике пригодного для инъекции состава этого антибиотика будет очень полезной для лечения инфекций MRSA, для которых существует ограниченное число химиотерапевтических средств.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

WAP-8294A2 является депсипептидным антибиотиком, обладающим структурной формулой (I), показанной ниже. Он оказывает сильное антибактериальное действие на MRSA. WAP-8294A2 получают в виде гидрохлорида, и его раствор является сильно кислым. Стабильность водного раствора WAP-8294A 2 зависит от pH и концентрации. Он является стабильным в кислых условиях при низком pH. Однако при нейтральном pH он является вязким и проявляет тенденцию к образованию геля, и его стабильность снижается, когда его концентрация становится выше. Также, когда ионы, такие как ион натрия, присутствуют в водном растворе, он проявляет тенденцию к образованию геля даже при низком pH и проявляет тенденцию к формированию преципитатов при нейтральном pH.

пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261

Фармацевтические способы применяли, чтобы получить пригодный для инъекций на практике раствор WAP-8294A 2, обладающий вышеупомянутыми физическими и химическими характеристиками, но являлось трудным получить стабильный пригодный для инъекции раствор, содержащий WAP-8294A2 в высокой концентрации. При получении общепринятым способом пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 представляет собой водный раствор с низкой концентрацией. Раствор является стабильным, но из-за увеличения необходимого количества раствора для введения, нагрузка на пациентов при инъекции раствора становится тяжелой. Раствор также является нестабильным при изменении его pH. Даже когда pH раствора доводят непосредственно перед введением, его необходимо использовать вскоре в течение 2-3 часов после доведения pH из-за нестабильности. Кроме того, общепринятый способ обладает тем недостатком, что микропреципитаты могут образоваться в растворе при близком к нейтральному pH, и, таким образом, необходимо использовать фильтр, чтобы предупредить вход преципитатов в кровеносные сосуды. Более того, после внутривенного введения может существовать опасность, что взаимодействие с ионами натрия и/или белками сыворотки в крови вызовет агрегацию молекул, вызывающую гематологические аномалии.

Авторы настоящего изобретения исследовали стабильность раствора WAP-8294A2. Как объясняют ниже, они обнаружили, что раствор 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина и раствор пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина являются особенно хорошими для стабилизации WAP-8294A2 среди солюбилизаторов, применяемых для инъекций. Дополнительные исследования выявили, что стабильный пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 с высокой концентрацией можно получить с использованием этих солюбилизаторов или стабилизаторов и без доведения pH в отличие от общепринятых способов для получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения.

Обнаружили также, что, когда раствор для введения получают разведением и доведением pH с использованием этого состава, можно получить раствор с высокой концентрацией и малым объемом и более стабильный, чем раствор, полученный общепринятым способом. Более того, настоящий пригодный для инъекции раствор проявляет заметные терапевтические эффекты против инфекции MRSA, не вызывая гематологических аномалий после введения, как описано в описанных ниже фармакологических экспериментах с использованием моделей на животных.

Таким образом, настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата, приготовленного для немедленного введения, содержащему антибиотик WAP-8294A2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающемуся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин в качестве солюбилизатора, и pH состава не доводят.

пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261

Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH, когда его используют. pH состава предпочтительно лежит в диапазоне между 2 и 4. Концентрация антибиотика WAP-8294A 2 в составе предпочтительно составляет 5-20 мг/мл. Концентрация 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина в составе предпочтительно составляет 2-50%, и концентрация пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина предпочтительно составляет 0,5-2,5%.

Настоящее изобретение относится также к способу получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, где состав содержит антибиотик WAP-8294A 2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающегося тем, что 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин используют в качестве солюбилизатора и pH не доводят при получении состава.

Кроме того, настоящее изобретение относится к раствору для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, содержащему вышеуказанный пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, смешанный с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH. Предпочтительное средство для доведения pH, применяемое в растворе для введения, представляет собой раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для инфузии или разбавитель предпочтительно представляет собой декстрозу.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A 2, включающему в себя смешивание вышеупомянутого пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, по настоящему изобретению обладает благоприятными эффектами способности содержать высокую концентрацию WAP-8294A 2 и стабильности в течение длительного периода благодаря использованию 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина в качестве солюбилизатора без доведения pH, чтобы преодолеть тот недостаток, что водный раствор WAP-8294A 2 предрасположен к гелеобразованию и не является стабильным.

Кроме того, раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению, полученный смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH непосредственно перед использованием, является стабильным при высокой концентрации и проявляет заметную антибактериальную активность против MRSA, не вызывая гематологических аномалий при введении.

Более того, поскольку пригодный для инъекции состав WAP-8294A2 по настоящему изобретению может содержать высокую концентрацию WAP-8294A2, объем раствора для внутривенного введения может являться небольшим при введении пациенту, что делает возможным снижение нагрузки на пациента.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав по настоящему изобретению получают растворением антибиотика WAP-8294A2, обладающего вышеуказанной структурной формулой (1), в растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина в качестве солюбилизатора или стабилизатора без доведения pH.

Антибиотик WAP-8294A2 в качестве активного ингредиента обладает структурой, представленной вышеуказанной формулой (1), и является выделенным в форме гидрохлорида. Способы для его получения включают в себя, например, способ, как описано в описании Патента Японии № 3339235. Этот способ включает в себя культивирование продуцирующих антибиотик WAP-8294A2 бактерий, принадлежащих к роду Lysobacter, таких как штамм Lysobacter sp. WAP-8294A (FERM BP-4990), отделение антибиотика WAP-8294A2 от культуральной среды и проведение дополнительных разделения и очистки для получения антибиотика WAP-8294A2.

Поскольку WAP-8294A 2 выделяют в форме гидрохлорида, его растворяют в растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина без доведения pH, получая пригодный для инъекции раствор, обладающий pH 2-4.

В следующей таблице 1 показано, что 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин в качестве солюбилизатора или стабилизатора являются превосходными для стабилизации WAP-8294A2 .

Таблица 1
Стабильность раствора WAP-8294A2 (сохраняемого при комнатной температуре)
*препарат раствора результаты визуального осмотра раствора
сутки 0сутки 10 сутки 80
контроль (без добавок; pH 2,8) пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
контроль (pH 2,8)+20% этанол пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
0,9% хлорид натрия пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 ×
доведение pH

(с использованием карбоната натрия)
pH 3,8 ×пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
pH 7,1× пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
pH 3,8+20% этанол× пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
pH 7,1+20% этанол× пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
буфер0,05 M ацетат натрияпригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 × пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
0,05 M фосфат натрия пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 × пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
сахар5% лактоза пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
5% маннитпригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
5% сорбитпригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
циклодекстрин5% 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
2% пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
катион0,3% протаминсульфат пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 × пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
5% глюкозамин× пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
0,3% протаминсульфат +20% этанол пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 × пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
5% глюкозамин + 20% этанол ×пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
аминокислота5% глицин пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
1% аспарагиновая кислота пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
1 % глутаминовая кислота пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
* 100 мг WAP-8294A2 растворен в 10 мл каждого солюбилизатора. пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 : прозрачный, текучий, пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 : прозрачный, вязкий, ×: мутный, преципитация или агрегация

2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин, содержащийся в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению, предпочтительно используют в диапазоне 1-50% и более предпочтительно 5-20%. Концентрация пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, которую используют, предпочтительно лежит в диапазоне 0,5-2,5% и более предпочтительно 1-2%.

WAP-8294A2 можно растворять в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 20 мг/мл в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению. Более предпочтительно он содержится в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 15 мг/мл. Таким образом, по сравнению со способами предшествующего уровня техники с использованием солюбилизатора, отличного от 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина и пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, и доведением pH с помощью средства для доведения pH, можно получать пригодный для инъекции состав, который содержит высокую концентрацию WAP-8294A2 и является стабильным.

Раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению можно получать смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и добавлением средства для доведения pH. Этот раствор предпочтительно доводят до pH 6-8. Количество добавляемого раствора для инфузии или разбавителя можно подходящим образом определить на основании концентрации WAP-8294A2 в пригодном для инъекции составе, объема, подходящего для введения, дозы WAP-8294A2 и т.д. Раствор для введения можно получать в относительно высокой концентрации, такой как 7,5 мг/мл, и его предпочтительно получают в концентрации 0,1 мг/мл - 5 мг/мл и более предпочтительно 0,1 мг/мл - 3 мг/мл. Согласно способу предшествующего уровня техники полученный раствор подвержен образованию преципитации и не является стабильным даже при концентрации 0,1 мг/мл. После введения могут возникать также гематологические нарушения.

Можно использовать любой раствор для инфузии или разбавитель, который является общепринятым, но предпочтительно с точки зрения стабильности он представляет собой декстрозу. В качестве средства для доведения pH предпочтительно используют раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для введения по настоящему изобретению может также содержать общепринятые в фармацевтике добавки, такие как консерванты.

Раствор для введения по настоящему изобретению можно вводить капельной инфузией, и он является применимым в качестве средства для лечения бактериальных инфекций, особенно инфекций, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus.

Доза настоящего препарата меняется в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, способа введения, частоты введения, состояния пациента и т.д. Например, взрослым вводят предпочтительно 0,5-30 мг/кг в сутки WAP-8294A2.

Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры и фармакологические эксперименты, однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.

ПРИМЕР 1

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A2, приготовленный в 16% растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 200 мл 16% раствора 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 2

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A2, приготовленный в 5% растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 100 мл 5% раствора 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 3

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A2, приготовленный в 2% растворе пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 100 мл 2% раствора пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 4

Получение раствора для внутривенного введения WAP-8294A2

20 мл пригодного для инъекции состава, содержащего 5 мг/мл WAP-8294A 2 в 16% растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина, полученного в примере 1, нейтрализовали добавлением 2 мл средства для доведения pH, которое получали добавлением 0,1 Н гидроксида натрия к фосфатному буферу, состоящему из 39 объемов 100 мМ гидрофосфата динатрия и 61 объема 100 мМ дигидрофосфата натрия, для получения конечной концентрации гидроксида натрия 0,02 Н. 78 мл 5% раствора декстрозы для инъекций добавляли к этому раствору, пока общий объем не достигнет 100 мл. Полученный раствор для введения обладал pH 6,9 и осмоляльностью 230 мОсм/кг. Полученный раствор являлся стабильным при комнатной температуре в течение 24 часов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

4-суточное исследование токсичности повторной дозы на мышах

Мышам вводили повторную дозу в течение четырех суток и сравнивали результаты токсичности для раствора для внутривенного введения по настоящему изобретению и общепринятого раствора в трех различных дозах 50 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки и 2 мг/кг/сутки. Пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 по настоящему изобретению получали способом, показанным в примере 4 (с 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрином), а раствор предшествующего уровня техники представлял собой раствор WAP-8294A2, приготовленный в растворе 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия. Эти дозы соответствовали 7,5 мг/мл, 1,5 мг/мл и 0,3 мг/мл, соответственно по WAP-8294A 2.

В результате, как показано в таблице 2, в группе с введением 50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл по WAP-8294A 2) раствора предшествующего уровня техники все мыши погибли с развитием клонических судорог сразу после введения на сутки 1. В отличие от этого в группе с введением 50 мг/кг/сутки настоящего раствора не присутствовало смертей или аномалий клинических признаков. Что касается гематологических нарушений, в группе с введением 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) раствора предшествующего уровня техники наблюдали тенденцию к низким значениям уровня эритроцитов, гемоглобина и к низкому гематокриту и к сниженным уровням тромбоцитов. С другой стороны, в группе с введением 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) и 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) настоящего раствора аномалий не было. Наблюдали явную разницу между раствором предшествующего уровня техники и настоящим раствором по отношению к смертности и гематологическим аномалиям.

Таким образом, настоящий раствор WAP-8294A2 обладал заметным улучшением по отношению к токсикологии, например увеличением летальной дозы и сниженной токсичностью для крови.

Таблица 2
Результаты 4-суточного исследования токсичности повторной дозы на мышах (общее состояние и гематологические аномалии)
пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 смертность

и общее состояние
гематологические аномалии
общепринятый раствор 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) без аномалийбез аномалий
10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) без аномалийаномалии
50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл)все мыши погиблипригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261
раствор по настоящему изобретению 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) без аномалийбез аномалий
10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) без аномалийбез аномалий
50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл) без аномалийслабые аномалии

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Исследование эффективности in vivo на модели инфекции MRSA

Эффективность сравнивали для настоящего раствора WAP-8294A2, полученного способом, показанным в примере 4, и ванкомицина для инъекции (в 5% растворе декстрозы) с использованием модели инфекции MRSA на мышах. Через час после внутривенной инокуляции MRSA (штамм ATCC 33591) каждую однократную дозу тестируемого раствора вводили внутривенно, и смертность мышей наблюдали в течение недели.

50% эффективную дозу (мг/кг) рассчитывали по коэффициенту выживаемости при каждой дозе. Как показано в таблице 3, 50% эффективная доза настоящего раствора WAP-8294A2 была в 52 раза ниже, чем для ванкомицина. Подтвердили, что для настоящего раствора для введения WAP-8294A2 показали значительную эффективность против инфекции MRSA у мышей.

Таблица 3
Сравнение эффективности в модели инфекции MRSA на мышах

для настоящего раствора WAP-8294A2 и ванкомицина для инъекции
тестируемый образец выживаемость (%) при каждой дозе (мг/кг) 50% эффективная доза
103,0 1,00,3 0,10,03 0,01
WAP-8294A 2- 100100 10060 3010 0,06 мг/кг
ванкомицин100 30 0- -- -3,12 мг/кг

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение относится к стабильному пригодному для инъекции составу, содержащему высокую концентрацию депсипептидного антибиотика WAP-8294A2, для получения непосредственно перед использованием. Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и средством для доведения pH непосредственно перед использованием для получения раствора для введения инъекцией. Полученный раствор является стабильным при высокой концентрации и способствует снижению летальной токсичности и улучшению профиля токсичности для гематологии, например уменьшению уровня эритроцитов, уменьшению уровня тромбоцитов и т.д. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предоставлен состав для практического применения, в полной мере обладающий отличной антибактериальной активностью антибиотика WAP-8294A 2, и предоставлен в высокой степени безопасный и чрезвычайно эффективный терапевтический способ, особенно против инфекций MRSA.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Стабильный концентрированный состав препарата для инъекции, содержащий антибиотик WAP-8294A2, следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающийся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрин в качестве солюбилизатора и рН состава варьирует между 2 и 4

пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261

2. Состав, как указано по п.1, который предназначается для получения раствора для внутривенного введения посредством смешивания с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

3. Состав, как указано по любому из пп.1 или 2, содержащий антибиотик WAP-8294A 2 в концентрации 5-20 мг/мл.

4. Состав, как указано по п.1, где концентрация 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина составляет 2-50%.

5. Состав, как указано по п.1, где концентрация пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина составляет 0,5-2,5%.

6. Способ получения состава препарата по п.1, включающий растворение гидрохлорида WAP-8294A2 в растворе 2-гидроксипропил-пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина или пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного   введения, патент № 2462261 -циклодекстрина без доведения рН.

7. Раствор для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, содержащий пригодный для инъекции состав препарата, как указано по любому из пп.1-5, смешанный с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

8. Раствор, как указано по п.7, где средство для доведения рН содержит раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия.

9. Раствор, как указано по п.8, где раствор для внутривенной инфузии или разбавитель представляет собой декстрозу.

10. Способ получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, включающий в себя смешивание а) пригодного для инъекции состава препарата по п.1, b) средства для доведения рН и с) раствора для внутривенной инфузии или разбавителя.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2462261

patent-2462261.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды

Патенты РФ в классе A61K38/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции для усиления антибактериальной активности миелопероксидазы и способы их применения -  патент 2529799 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)

Класс A61K47/40 циклодекстрины; их производные

Патенты РФ в классе A61K47/40:
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
способ формирования биосовместимой полимерной структуры -  патент 2512950 (10.04.2014)
стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата -  патент 2489149 (10.08.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2489142 (10.08.2013)
композиции для лечения неопластических заболеваний -  патент 2488384 (27.07.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2487705 (20.07.2013)
композиция клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (варианты) и способы лечения заболеваний посредством названной композиции (варианты) -  патент 2470636 (27.12.2012)
наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение -  патент 2460518 (10.09.2012)
клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2451680 (27.05.2012)
способ промышленного получения препарата альфа-фетопротеина -  патент 2448727 (27.04.2012)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх