Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность

Классы МПК:C07D233/61 с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, не входящими в нитрогруппы, связанными с атомами азота кольца
C07D339/04 с гетероатомами в положениях 1, 2, например липоевая кислота
C07C311/32 ациклического насыщенного углеродного скелета
C07K5/065 боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr
C07K5/087 боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr
A61P31/16 против гриппа или риновирусов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-04-19
публикация патента:

Изобретение относится к производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина)

общей формулы: производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

где R - функциональная группа аминокислотного остатка (I-IV) или остаток липоевой кислоты (V):

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 , которые обладают избирательной противовирусной активностью в отношении штаммов гриппа А, включая штаммы вируса, резистентные к действию ремантадина. Полученные соединения могут быть перспективны в качестве субстанций в составе лекарственных форм противовирусного назначения и применены для создания новых противовирусных лекарственных препаратов. Соединения, где R означает группы (I), (II), (III) и (V) являются новыми. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

Рисунки к патенту РФ 2461544

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

Изобретение относится к новым биологически активным производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина) и может найти применение в фармакологии и вирусологии.

Вирус гриппа на сегодня остается самым массовым инфекционным заболеванием, приносящим огромный экономический ущерб. Важнейшей проблемой современной медицинской вирусологии является преодоление резистентности вирусов к еще недавно эффективным химическим препаратам.

Антигенная структура вируса подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина и прессингом от применения химиопрепаратов. Эти два процесса приводят к появлению вариантов вирусов, способных избегать как нейтрализующие антитела, и тем преодолевать иммунную систему, так и преодолевать действие химиопрепаратов, исходно направленных на определенный этап репродукции вируса. Сложность проблемы в том, что каждый тип вируса имеет свой механизм приспособления к химическому препарату. Известно, что ингибировать репродукцию вируса гриппа можно на разных стадиях его жизненного цикла. В настоящее время используют лекарственные препараты, действия которых направлено на подавление репликации вируса гриппа. Это ингибиторы нейраминидазы - Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), они действуют на этапе выхода вновь синтезированных вирионов вируса гриппа из оболочки клетки, путем блокирования отщепления вирусных частиц от поверхности клеток. И селективные ингибиторы функций белка-канала М2 вирусов гриппа А - препараты адамантановоного ряда: Ремантадин и Амантадин, которые блокируют процесс закисления внутри эндосом [1].

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

Адамантановые препараты значительно дешевле и проще в производстве, что делает их более доступными для лечения и профилактики гриппа среди населения. Однако в настоящее время в результате широкого использования адамантановых препаратов (ремантадин и амантадин) значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа А. Потерю активности в основном связывают с мутацией в трансмембранном домене белка М2 вируса гриппа. В настоящее время методами кристаллографии установлено, что четыре субъединицы этого белка образуют в мембране вируса канал, по которому осуществляется транспорт протонов через мембрану вирусной частицы. Ключевым элементом работы протонного канала служит аминокислота гистидин в 37-м положении (His37). Остатки гистидина из четырех белковых цепей объединяются в виде тетрамера и образуют кольцо. При высоком рН (в щелочной среде) это кольцо неподвижно, а при низком рН (в кислой среде) оно изменяет конфигурацию из-за того, что остатки гистидина сдвигают свою ориентацию на 45 градусов. Такая трансформация происходит со скоростью 50 тысяч раз в секунду. Это рабочее состояние «насоса» для проведения внутрь протонов. Поставщиками протонов из клетки хозяина служат ионы Н3О+. Они подходят в канал М2 и соединяются водородными связями с имидозольным кольцом гистидина, а при изменении конфигурации аминокислотного остатка отсоединяются во внутреннее пространство вирусной частицы [2].

Протоны запускают процесс диссоциации вирусных белков и выход генетического материала вируса в цитоплазму клетки. Механизм противовирусного действия ремантадина и амантадина состоит в том, что адамантановый карбоцикл закрепляется в фосфолипидной мембране вируса, а единственная аминогруппа способна вступать во взаимодействие с аминокислотными остатками как внутри, так и снаружи протонпроводящего канала, тем самым нарушать нормальный ток протонов.

Исследования генома вирусов гриппа, резистентных к действию ремантадина, показали, что мутация коснулась лишь одной аминокислотной замены в трансмембранной области белка М2. Этого было достаточно, чтобы ремантадин и амантадин потеряли свою противовирусную активность. Потерю противовирусной активности адамантановых препаратов (ремантадин, амантадин) связывают с заменой в 31 положении остатка серина на аспарагин, реже на аспарагиновую кислоту. Такая мутация делает невозможным закрепление аминоадамантана в поре канала белка М2, так как не образуется водородная связь между аминогруппой карботрицикла адамантана и гидроксильной группой остатка серина [3]. Штаммы, резистентные к препарату ремантадин, сначала составляли менее 10% (1995-2002), затем резистентность быстро выросла до 58% в 2003, в 2004 году она уже была зафиксирована на отметке 74%, и в течение 2005-2006 г. составила 92% [4, 5].

В ряде случаев возникшую резистентность штаммов гриппа А можно преодолеть, привнося некоторые структурные изменения в окружение адамантановоного карбоцикла. В настоящее время ведутся разрабоки по крайней мере в двух направлениях по преодолению лекарственной устойчивости к адамантановым производным. Первый подход - это композиция ремантадина с другими лекарственными препаратами или субстанциями. Известны комплексы, способствующие пролонгации свойств ремантадина с альгинатом натрия [6] или с но-шпой [7], а также композиции, снижающие токсичность ремантадина, например комплекс с 3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2,4,5-тетрасульфатом натрия [8].

Второй подход это - синтез нового противовирусного соединения на базе карбоцикла ремантадина. Известен патент РФ [9], в котором предложен комплексный лекарственный препарат, ингибирующий репродукцию вирусов гриппа А. Данное соединение ремантадина и полимерных матриц под названием «Полирем» обладает токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у ремантадина [10].

Один из способов восстановления противовирусных свойств соединений аминоадамантанов - это обеспечение их дополнительными функционально активными группами, которые в процессе взаимодействия с трансмембранным доменом были бы способны нарушать процесс транспорта протонов через мембрану вируса. Источником таких функционально активных групп могут являться аминокислотные остатки, введенные в ремантадин методами пептидного синтеза.

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых производных ремантадина в качестве соединений, высокоселективно подавляющих репродукцию вируса гриппа и эффективных против штаммов, резистентных к действию ремантадина.

Предлагаемые соединения относятся к новым адамантановым производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина) и имеют общую формулу:

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

где R - функциональная группа аминокислотного остатка (I-IV) или остаток липоевой кислоты (V):

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

I - дитретбутилоксикарбонил-орнитил-1-(1 -адамантил)этиламина,

II - третбутилоксикарбонил-саркозил-1-(1-адамантил)этиламина,

III - третбутилоксикарбонил-гистидил-1-(1-адамантил)этиламина

IV - 1-(1-адамантил)этиламид-2-аминоэтансульфоновой кислоты

V - 1-(1-адамантил)этиламид-производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 -липоевой кислоты

Для получения соединений I-V может быть использован следующий синтетический подход на примере соединения I:

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

Образование пептидной связи между карбоциклом, содержащим аминогруппу, и аминокислотами, защищенными по аминогруппе трет-бутилоксикарбонильной группой (Воc-) или с липоевой кислотой (3-(4-карбоксибутил)-1,2-дитиолан) в соединении V, проводили в одну стадию в условиях реакции смешанных ангидридов в эквимолярном соотношении. При необходимости третбутилоксикарбонильную группу удаляли действием этилацетата насыщенного 4 н НСl при температуре 20-24°С.

В работе использовались только L-аминокислоты, выпушенные фирмой Nova Biochem (США). Используемые для конденсации растворители готовили по стандартной методике. Анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) проводили на пластинах Silufol (Чехия) в системах: втор-бутанол - 3%аммиак (100:44) (А), метанол-хлороформ (13:60) (В), бутанол-уксусная кислота-вода-пиридин (30:3:12:10) (С), позволяющих констатировать полное отсутствие в испытуемых образцах следов ремантадина. Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Пример 1. Синтез Boc-Sar-Rem (третбутилоксикарбонил-саркозил-1-адамантаилэтиламина) (R=-СО-СН 2-NН(Вос)-СН3) и его выделение.

К 1,5 г (0,0079 моль) третбутилоксикарбонил-саркозину (Boc-Sar-OH) в 15 мл СНСl3 прибавляют 0,87 мл (0,0079 моль) N-метилморфолина (МММ). Охлаждают до -20-25°С и при перемешивании в реакционную массу добавляют 1,08 мл (0,0079 моль) изо-бутилхлорформиата (ИБХФ). Перемешивают от 10 до 15 мин. Затем добавляют, заранее приготовленный и охлажденный до - 20°С, второй компонент, хлоргидрат 1-(1-адамантаил)этиламина 1,71 г (0,0079 моль) в 15 мл СНСl3 с 0,87 мл (0,0079 моль) NMM. Перемешивают - 30 мин, затем еще 1 час при 0°С и 2 часа при 24°С.

Реакционную массу упаривают от СНСl3 в вакууме. Остаток растворяют в 35 мл этилацетата. Экстрагируют последовательно Н2О (5 мл×1), 0,5 н NaHCO3 (10 мл×2), 10% лимонной кислотой (4 мл×1) и Н2О (5 мл×1). Органический слой сушат над безводным Na2SO4. Этилацетат удаляют в вакууме, получают белые кристаллы. Выход: 2,55 г (83%), Rfпроизводные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 A=0,86; Bfпроизводные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 B=0,68; Rfпроизводные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 C=0,91, [производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 ]Dпроизводные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 20=-2,5°, Тпл. 116°С.

Аналогичным образом были получены соединения I, III, IV и V, физико-химические константы которых представлены в таблице 1 (Фиг.1).

Пример 2. Исследование противовирусной активности соединений формулы I-V в отношении вируса гриппа А.

В работе использовали вирусы гриппа, резистентные к действию ремантадина: пандемический штамм вируса гриппа A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)v [11], и эпидемический штамм вируса гриппа А/Москва/26/2009 (H3N2).

Изучение противовирусной активности ремантадина и новых соединений (производных ремантадина) проводили на 96-луночных панелях со сформировавшимся монослоем клеток культуры ткани MDCK. Одномоментно с инфицированием в монослой клеток вносили производные ремантадина: соединение I или II, или III, или IV, или V - в концентрации 5 мкг/мл и в качестве контроля на каждой панели вносили ремантадин в этой же концентрации. Панели инкубировали 24 часа при 37°С, останавливали реакцию фиксированием клеток 80% ацетоном на фосфатном буфере. Постановку метода клеточного иммуноферментного анализа (ИФА) проводили по методике, описанной ранее [12]. Процент ингибирования вирусной активности соединениями определяли как отношение:

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

где ОП - оптическая плотность при 492 нм, ОПкл.к - ОП492 клеточного контроля, ОП вир.к - ОП492 вирусного контроля.

Обнаружено, что синтезированные соединения (I-V) показали высокий процент ингибирования репродукции штаммов вируса гриппа А, устойчивых к действию ремантадина и амантадина. Данные представлены в таблице 2 (Фиг.2).

Пример 3. Определение цитотоксического действия соединений формулы I-V.

Токсичность соединений была изучена при внесении их концентраций (5, 20, 40 и 80 мкг/мл) на монослой клеток культуры ткани MDCK в 96-луночных панелях и инкубации при 37°С. Состояние клеточного монослоя проверяли под микроскопом. Концентрацию вещества, вызывающую дегенерацию 50% клеток по сравнению с контролем, принимают за среднетоксичную концентрацию (СТ50). Наименьшую концентрацию вещества, вызывающую дегенерацию клеток, считают минимально токсичной концентрацией (МТК). Максимально переносимой концентрацией (МТК) считают половину концентрации соединения, которая не оказывает на клетки токсического действия. Оценку цитотоксичности проводили колориметрическим методом. После инкубации в течение 72 час при 37°С монослой отмывали раствором PBS (фосфатный буфер). Количество жизнеспособных клеток определяли сравнением интенсивности окрашивания раствора в контрольных и опытных лунках при добавлении нейтрального красного на автоматическом спектрофотометре при длине волны 450 нм. Концентрацию препарата, ингибирующую значение ОП450 на 50% по сравнению с клеточным контролем, принимают за 50% цитотоксическую дозу (ЦД50) Данные представлены в таблице 2 (Фиг.2). Отмечено, что токсический эффект действия на клетки соединений (I-V) не превосходил действие ремантадина. Более того, цитотоксическое действие соединений IV и V значительно меньше, чем у ремантадина.

Т.о., получены новые соединения формулы I-V на основе ремантадина, обладающие избирательной противогриппозной активностью с эффективностью, превышающей эффективность действия ремантадина гидрохлорида. Представленные соединения способны ингибировать репликацию вирусов гриппа А, в том числе и штаммов гриппа, устойчивых к действию препаратов ремантадина. Соединения формулой IV и V in vitro обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с ремантадином. Эти аминокислотные, аминосульфоновые и сульфгидридные производные ремантадина, описанные формулой I-V, способны эффективно проникать в мембранный фосфолипидный бислой оболочки вируса. Механизм противовирусного действия полученных соединений до конца не ясен. Основной предполагаемый механизм противовирусного действия, вероятно, сходен с действием ремантадина, адамантановый карбоцикл которого проникает в мембрану вирусной частицы, и будет исполнять роль носителя, к которому «прицеплена» функционально активная группа соответствующей аминокислоты. Полученные соединения могут быть применены для создания новых противовирусных лекарственных препаратов.

Литература

1. Balannik V., Wang J., Ohigashi Y., «Design and pharmacological characterization of inhibitors of amantadine-resistant mutants of the M2 ion channel of influenza A virus». Biochemistry v.48, p.11872-11882 (2009).

2. Hu F., Luo W., Hong M. «Mechanisms of Proton Conduction and Gating in Influenza M2 Proton Channels from Solid-State NMR». Science, v.330 no. 6003. p.505-508 (2010).

3. Balannik V., Camevale V., Fiorin G., «Functional studies and modeling of pore-lining residue mutants of the influenza a virus M2 ion channel». Biochemistry v.49, p.696-708(2010).

4. Laohpongspaisan C., Rungrotmongkol E., Intharathep P., «Why Amantadine Loses Its Function in Influenza M2 Mutants: MD Simulations» J. Chem. Inf. Model, v.49, p.847-852 (2009).

5. Бурцева E.И., Шевченко E.С., Ленева И.А. и др. «Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г.» Вопр. вирусол. № 2., с.24-29 (2007).

6. Киселев В.И., Киселев О.И., Юрьев М.З. «Препарат для лечения и профилактики вирусных заболеваний». Патент РФ № 2185822 (RU).

7. Ашмарин И.Л., Жилинская И.Н., Киселев О.И. Осидак Л.В. «Средство для лечения гриппа». Патент РФ № 2229877 (RU).

8. Еропкина Е.М., Киселев О.И., Еропкин М.Ю., Тверьянович И.А. «Средство, обладающее антигипоксической и цитопротектерной активностями, используемое для снижения токсичности ремантадина при лечении гриппозной инфекции». Патент РФ № 2302236 (RU).

9. Киселев О.И., Чижов Н.П., Ильенко В.И. и др. «Противовирусный препарат ПОЛИРЕМ». Патент РФ № 2071323 (RU).

10. Киселев О.И., Соминина А.А, Козелецкая К.Н. «Структура и антивирусная активность адамантансодержащих полимерных препаратов», Воп. вирусол., № 5, с.19-26 (2003).

11. Львов Д.К.. Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. «Штамм вируса гриппа A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)sw1 для разработки средств и методов биологической защиты». Патент РФ № 2412244 (RU).

12. Ленева И.А., Федякина И.Т., Соколова М.В., Гуськова ТА. «Использование иммуноферментного анализа для изучения действия противовирусного препарата на репродукцию респираторно-синцитиального вируса, Вопр. вирусол. № 2., с.42-45 (2002).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина) общей формулы:

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

где R - функциональная группа аминокислотного остатка (I-III)

или остаток липоевой кислоты (V):

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544

2. Соединения по п.1 и соединение формулы по п.1, где R - означает группу аминокислотного остатка производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность, патент № 2461544 , обладающие избирательной противовирусной активностью в отношении штаммов гриппа А, включая штаммы вируса, резистентные к действию ремантадина.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2461544

patent-2461544.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D233/61 с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, не входящими в нитрогруппы, связанными с атомами азота кольца

Патенты РФ в классе C07D233/61:
замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp -  патент 2413721 (10.03.2011)
производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 -  патент 2363696 (10.08.2009)
замещенные n-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения -  патент 2339625 (27.11.2008)
способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов -  патент 2317984 (27.02.2008)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена -  патент 2247715 (10.03.2005)
ацилированные аминоалкилимидазолы, способ их получения и фармацевтическая композиция -  патент 2152933 (20.07.2000)
соединения, селективно ингибирующие ароматазу, способ получения и фармацевтическая композиция -  патент 2131418 (10.06.1999)
производные 1-(арилалкиламиноалкил) имидазола или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения -  патент 2118957 (20.09.1998)

Класс C07D339/04 с гетероатомами в положениях 1, 2, например липоевая кислота

Патенты РФ в классе C07D339/04:
сероводородные производные нестероидных противовоспалительных лекарственных средств -  патент 2468019 (27.11.2012)
анетолдитиолтионы и другие дитиолтионы для лечения состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии -  патент 2402543 (27.10.2010)
производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция -  патент 2260005 (10.09.2005)
новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция -  патент 2233840 (10.08.2004)
кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты -  патент 2226528 (10.04.2004)
8-хлор-6-сульфонилоксиоктановые кислоты и способ их получения, их эфиры и способ их получения, эфиры 6,8- дихлороктановой кислоты и способ их получения, способ получения 6,8-дихлороктановых кислот и способ получения - липоевой кислоты (вырианты) -  патент 2176641 (10.12.2001)
производные дитиолана, лекарственные средства -  патент 2169731 (27.06.2001)
дитиолановые производные и лекарственные средства на их основе -  патент 2165932 (27.04.2001)
способ получения сыпучей r,s-тиоктовой кислоты, r,s- тиоктовая кислота -  патент 2159240 (20.11.2000)

Класс C07C311/32 ациклического насыщенного углеродного скелета

Класс C07K5/065 боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr

Патенты РФ в классе C07K5/065:
способ получения n-пиразиноил-(l)-фенилаланил-(l)-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида -  патент 2402564 (27.10.2010)
соединения для ингибирования ферментов -  патент 2384585 (20.03.2010)
новые производные 2-гидрокситетрагидрофурана и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2360920 (10.07.2009)
производные гемиастерлина и их применение при лечении рака -  патент 2342399 (27.12.2008)
производные пептидов, содержащие тиазепиновую группу, для лечения гиперлипемических состояний -  патент 2315772 (27.01.2008)
1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств -  патент 2302414 (10.07.2007)
соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство -  патент 2234512 (20.08.2004)
ингибиторы тромбина -  патент 2178796 (27.01.2002)
антагонисты рецепторов эндотелина -  патент 2126418 (20.02.1999)
пептид и способ его получения -  патент 2107692 (27.03.1998)

Класс C07K5/087 боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr

Патенты РФ в классе C07K5/087:
пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы -  патент 2450016 (10.05.2012)
ингибиторы hcv/вич и их применение -  патент 2448976 (27.04.2012)
новые биологически активные пептиды и их новое применение -  патент 2423375 (10.07.2011)
олигопептид, обладающий активностью трансформирующего фактора роста (tgf- ) и онкостатина m (osm) по отношению к пролиферации фибробластов -  патент 2385874 (10.04.2010)
олигопептид, обладающий активностью кислого (afgf) и трансформирующего (tgf- ) факторов роста по отношению к стимулированию биосинтеза коллагена -  патент 2385873 (10.04.2010)
производные гемиастерлина и их применение при лечении рака -  патент 2342399 (27.12.2008)
промежуточные соединения для синтеза антагониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (lhrh), способ их получения и способ получения антагониста lhrh -  патент 2307125 (27.09.2007)
пептид, стимулирующий противоопухолевый иммунный ответ, фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения млекопитающего и способ модуляции иммунного ответа -  патент 2305107 (27.08.2007)
1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств -  патент 2302414 (10.07.2007)
пептидильные гетероциклы, используемые при лечении тромбинассоциированных заболеваний -  патент 2181125 (10.04.2002)

Класс A61P31/16 против гриппа или риновирусов

Патенты РФ в классе A61P31/16:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
варианты гемагглютинина и нейрамидазы вируса гриппа -  патент 2523587 (20.07.2014)
способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека -  патент 2523554 (20.07.2014)
моно и дифторзамещенные этил (3r,4r,5s)-5-азидо-4-ацетиламино-3-(1-этилпропокси)-циклогексен-1-карбоксилаты, способ получения и применения -  патент 2521593 (27.06.2014)
симметричные диимины на основе камфоры - ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09) -  патент 2520967 (27.06.2014)
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
применение изоосмотических ионных растворов на основе морской воды для изготовления медицинских устройств, применяемых для предупреждения возникновения осложнений от насморка или гриппоподобного синдрома -  патент 2519671 (20.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)

Наверх