антигипоксантное средство

Классы МПК:A61K31/375  аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли
A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы
A61K31/525  изоаллоксазины, например рибофлавины, витамин B2
A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Смоленская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-05-25
публикация патента:

Изобретение относится к применению соединения L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрата(I) (C23H26N4O 13V·3,5H20) в дозировках 50-150 мг/кг при применении на животных в качестве антигипоксантного средства. Изобретение обеспечивает увеличение продолжительности жизни животных в условиях острой экзогенной гипоксии, снижает ректальную температуру и уменьшает потребность животных в кислороде. 7 табл., 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2461376

антигипоксантное средство, патент № 2461376

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и клинической фармакологии, и касается разработки средств для профилактики и лечения гипоксических состояний.

Большое значение имеют антигипоксанты, корректирующие нарушения энергетического обмена. Антигипоксантами такого рода являются производные хинонов, гипоксен, мексидол, амтизол, аскорбиновая кислота и т.д. Производные хинонов из-за высокой токсичности не получили широкого применения. Синтетический полисахарид гипоксен снижает потребность тканей в кислороде и способствует более полному его усвоению при гипоксии любого генеза, однако имеет некоторые нежелательные вегетативные реакции, включая повышение артериального давления, аллергические реакции, кратковременное чувство сонливости, сухость во рту. Мексидол оказывает отчетливое антигипоксическое действие и практически не вызывает побочных эффектов. Амтизол демонстрирует высокую эффективность при развитии большинства форм кислородной недостаточности, однако его применение затруднено в силу нестабильности их ампульных растворов (Новиков В.Е. Фармакология гипоксии / В.Е.Новиков, О.С.Левченкова. - Смоленск: СГМА, 2007. - 130 с.). Аскорбиновая кислота - низкомолекулярное полярное соединение, которое может быть доставлено в любую клетку специализированными транспортными белками. Однако фармакологические дозы аскорбата значительно превышают физиологические. Достижение лечебного эффекта требует большого расхода витамина и парентерального способа его введения, что создает очевидные неудобства.

Одной из важнейших задач современной экспериментальной и клинической фармакологии является разработка и поиск новых антигипоксантов, повышающих выживаемость человека в условиях острой гипоксии. Арсенал имеющихся лекарственных средств с противогипоксическим действием ограничен, широта и эффективность лечебных доз сравнительно невелики. Антигипоксическое действие препаратов, имеющихся в распоряжении практических врачей, проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые антигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия. В связи с этим актуальным является внедрение безопасных, высокоактивных препаратов с большой широтой эффективных доз.

Цель изобретения: расширение арсенала антигипоксантных средств за счет применения модифицированных соединений на основе природных антиоксидантов (так называемых физиологически совместимых антиоксидантов), являющихся составной частью той или иной физиологической системы и поэтому отвечающих критерию «безопасности», эффективных в широком диапазоне доз при различных условиях экзогенной гипоксии.

Цель достигается путем применения в качестве антигипоксанта комплексного соединения ванадила с аскорбатом и рибофлавином - L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрата(I) в дозировках 50-150 мг/кг при применении на животных.

Данное соединение, не описанное ранее в технической и патентной литературе, синтезировано в Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук д.х.н. Э.А.Парфеновым и имеет следующую формулу.

C23H26N4O13V·3,5H 2O% C 40,58; H 4,89; N 8,24

[VOL1 L2]·3,5 H2O

L1 H: L-аскорбиновая кислота,

L2H: рибофлавин

Синтез L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрата(I) можно осуществить следующим образом: Смешивают 3,04 г рибофлавина, 1,42 г L-аскорбиновой кислоты и 1,02 г ацетата ванадия (содержание металла 40,29%) в 25 мл деионизованной воды и греют реакционную смесь 3 часа при температуре 60-70°С. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,46 г. Т. разл. 278-280°С. Найдено, %: C 40,33; H 5,02; N 8,55. C23H26N4O13V·3,5H 2O. Вычислено, % C 40,58; H 4,89; N 8,24.

Соединение представляет собой порошок желтого цвета, не растворимый в воде, растворимый в спирте.

Указанное соединение было подвергнуто биологическим испытаниям в условиях экзогенной гипоксии, где было впервые выявлено его антигипоксантное действие.

Лабораторные исследования были выполнены на 400 мышах-самцах массой 18-25 г. Все животные были разделены на контрольную и 3 опытные группы (гипоксия +антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968; гипоксия+мексидол; гипоксия+аскорбиновая кислота).

Количество животных в каждой группе составляло не менее 6 особей. Все экспериментальные животные содержались в обычных условиях вивария в соответствии с нормами кормления и содержания лабораторных животных. Все эксперименты выполнены в соответствии с международными стандартами по гуманному обращению с лабораторными животными.

Моделирование экзогенной гипоксии осуществлялось на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, гипобарической гипоксии, гемической гипоксии, гистотоксической гипоксии. За 60 минут до создания гипоксии группам опытных животных однократно внутрибрюшинно вводилось по 0,1 мл раствора изучаемого вещества в виде мелкодисперсной суспензии, приготовленной добавлением к воде твина-80, а группе контрольных животных - по 0,1 мл растворителя. В ходе экспериментов регистрировалась продолжительность жизни животных. Сравнение антигипоксической активности соединения антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 проводилось с используемым препаратом мексидолом фирмы «ФАРМАСОФТ» (Россия) и природным антиоксидантом аскорбиновой кислотой фирмы ООО «ОЗОН» (Россия).

Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали у лабораторных животных путем помещения их в гермообъем - аптечный штанглаз из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл.

Острую гипобарическую гипоксию вызывали путем «поднятия» животных на «высоту» 11000 м со скоростью 50 м/сек, откачивая воздух из под стеклянного колпака насосом Камовского. За две недели до эксперимента животные типизировались по устойчивости к гипоксии на высокоустойчивых (ВУ) и низкоустойчивых (НУ) по времени до наступления судорог при подъеме с равномерной скоростью до высоты 11000 м. В окончательный опыт были включены НУ животные, в популяции которых велика вероятность развития резистентности к гипоксии при предварительном введении антигипоксантов.

Острую гемическую гипоксию вызывали с помощью натрия нитрита, 3% раствор которого вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг (ЛД 100) через один час после внутрибрюшинного введения исследуемого соединения.

Острую гистотоксическую гипоксию вызывали с помощью натрия нитропруссида, который вводили в дозе 20 мг/кг (ЛД 100) через один час после внутрибрюшинного введения исследуемого соединения. (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под. ред. Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.)

У всех мышей измеряли ректальную температуру исходно и через 1, 3, 6, 24 часа после введения препаратов электронным термометром «OMRON» (Япония).

Потребление кислорода определяли с помощью откалиброванного датчика кислорода ДК-16 «ИНСОВТ» (Россия). Показатель потребления кислорода (мл/мин/100 г массы) оценивали в условиях нормоксии (через 1, 3, 6, 24 часа после введения препарата), а также в динамике развития острой экзогенной гипоксии с гиперкапнией. Полученные данные использовали для расчета СтЭО по Крогу (Левченкова О.С. Изучение антигипоксической активности производных природных антиоксидантов: автореф. дис.антигипоксантное средство, патент № 2461376 канд. мед. наук. - Смоленск, 2006. - 21 с.).

Острую токсичность наиболее активного соединения определяли, вычисляя LD50 по методу В.Б.Прозоровского и соавт. (1978).

Моделирование острой гипоксии с гиперкапнией с применением антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 приводило к выраженному увеличению продолжительности жизни животных. Выраженное антигипоксическое действие регистрировалось при дозах 50-100-150 мг/кг. Максимальная эффективность действия проявлялась при дозе 150 мг/кг. Сравнение антигипоксической активности антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 с мексидолом и аскорбиновой кислотой (в дозах 50-100-150 мг/кг) показало более высокую эффективность антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 (см. табл.1).

В условиях острой гипобарической гипоксии антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 так же обладает антигипоксической активностью во всех рассматриваемых дозах: повышает продолжительность жизни, предотвращает гибель 30-58% животных и превосходит препараты сравнения (см. табл.2).

Изучение влияния антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 на модели острой гемической гипоксии выявило, что оно проявляют антигипоксическую активность в дозе 150 мг/кг, увеличивая продолжительность жизни животных на 73% и превосходит препараты сравнения (см. табл.3).

На модели острой гистотоксической гипоксии соединение антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 достоверно увеличивает продолжительность жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг (на 23 и 45% соответственно) и превосходит препараты сравнения (см. табл.4).

Соединение антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 переводит энергетический обмен мышей на более низкий уровень. Через 1 час после введения антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 снижает моторную активность животных, ректальную температуру на 4,5°С, потребление кислорода на 3,5 мл/мин и величину стандартного энергетического обмена до 283,20±32,84 ккал/сут/кг. Через 3, 6 часов изучаемые показатели оставались сниженными, а спустя сутки возвращались к исходному уровню. Изменение данных параметров под влиянием препаратов сравнения носило менее выраженный характер (см. табл.5, 6, 7).

Было установлено, что динамика потребления кислорода в условиях острой гипоксии с гиперкапнией контрольной и опытных групп была одинаковой, однако под влиянием соединения антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 потребление кислорода снижалось в большей степени, что способствовало продлению жизни животных (62,15±6,83 минуты) по сравнению с контролем (26,27±1,12). Соответственно изменялось и содержание кислорода в гермообъеме (см. фиг.1).

При исследовании острой токсичности установлено, что соединение антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 относится к классу малотоксичных по классификации К.К.Сидорова, его ЛД50 составляет 515 (450-590) мг/кг.

В ходе экспериментального исследования было установлено, что антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968 обладает антигипоксантными свойствами, по эффективности и широте действующих доз значительно превосходит на всех моделях гипоксии мексидол и природный антиоксидант аскорбиновую кислоту, оказывает протективный эффект путем обратимого угнетения энергетического обмена: снижая ректальную температуру, уменьшая потребность животных в кислороде, мало токсично. Должный фармакологический эффект достигается путем создания комплексного соединения аскорбиновой кислоты с биометаллом, в результате чего происходит сдвиг редокс-потенциала как аскорбата, так и металла, и таким образом осуществляется их регулирующее воздействие на редокс-гомеостаз биологической системы-мишени.

Таким образом, выявлено, что комплексное соединение ванадила с аскорбатом и рибофлавином - L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрат(I) под лабораторным шифром антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968:

1. увеличивает продолжительность жизни животных в условиях острой экзогенной гипоксии (острой гипоксии с гиперкапнией, гипобарической гипоксии, гемической гипоксии, гистотоксической гипоксии);

2. превосходит по эффективности и широте действующих доз препараты сравнения: антигипоксант мексидол и природный антиоксидант аскорбиновую кислоту;

3. снижает ректальную температуру и уменьшает потребность животных в кислороде;

4. относится к классу малотоксичных соединений, что позволит применить изучаемое соединение в высоких дозах, необходимых при терапии критических состояний.

Табл.1
Антигипоксантное средство
Группа животных (n=6) Доза, мг/кгПродолжительность жизни, минПродолжительность жизни, %
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 26,31±1,19 100
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 19685 34,15±0/76** 129,78
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 26,38±0,98 100
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196825 35,56±0,65** 134,82
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 26,25±1,15 100
Аскорбиновая кислота 5026,92±3,27 102,56
Мексидол 27,81±1,71 105,92
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196839,85±4,02** 151,81
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 26,10±1,09 100
Аскорбиновая кислота 10030,45±4,46* 116,66
Мексидол 30,87±4,54* 118,28
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196862,76±8,04** 240,45
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 25,90±1,69 100
Аскорбиновая кислота 15031,37±2,19* 121,12
Мексидол 33,11±4,05* 127,84
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196879,72±7,50** 307,81
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 26,42±1,54 100
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968200 55,84±6,18** 211,38
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.2
Антигипоксантное средство
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, % Коэффициент защиты, %
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 7 5,24±2,39100 0
Аскорбиновая кислота 507 5,25±0,79100,33 0
Мексидол7 6,56±0,57* 125,230
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196810 7,16±0,36** 136,74 1,3
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 7 5,30±1,67100 0
Аскорбиновая кислота 1007 6,39±0,18* 120,500
Мексидол 77,65±0,74** 144,23 0
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196812 10,00±0,62* 188,65 1,58
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 7 5,32±0,71100 антигипоксантное средство, патент № 2461376
Аскорбиновая кислота 1507 8,01±1,64** 150,580
Мексидол 78,87±0,60** 166,68 0
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196810 10,04±0,66** 188,70 1,3
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.3
Антигипоксантное средство
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, %
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 7 7,77±0,75100
Аскорбиновая кислота 507 6,4±0,4482,35
Мексидол 7 9,95±1,27* 128,03
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 19687 6,97±0,70 89,67
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 7 8,78±0,31100
Аскорбиновая кислота 1007 7,92±0,8390,19
Мексидол 7 10,75±1,18* 122,47
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 19687 7,09±0,70* 80,76
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 7 8,60±0,87100
Аскорбиновая кислота 1507 9,43±1,67* 109,62
Мексидол7 14,76±1,16** 171,55
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196810 14,92±1,26** 173,47
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.4
Антигипоксантное средство
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, %
Контрольантигипоксантное средство, патент № 2461376 6 9,41±1,38100
Аскорбиновая кислота 506 9,03±0,7396,03
Мексидол 6 11,03±0,81 117,24
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196810 11,63±0,56* 123,59
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 6 9,09±0,88100
Аскорбиновая кислота 1006 9,10±0,24100,09
Мексидол 6 12,75±0,59** 140,20
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 196810 13,25±0,72** 145,68
Контроль антигипоксантное средство, патент № 2461376 6 9,28±1,03100
Аскорбиновая кислота 1506 9,34±0,31100,66
Мексидол 6 13,15±0,98** 141,69
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 19686 7,37±0,32* 79,45
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.5
Антигипоксантное средство
Время Потребление кислорода мл/мин на 100 г массы тела
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968Аскорбиновая кислотаМексидол
n=10
исходное (контроль)7,51±0,60 8,07±0,39 6,89±0,74
через 1 час4,05±0,47** 6,99±0,56** 5,70±0,43*
через 3 часа 5,04±0,39** 7,02±0,43** 6,07±0,72*
через 6 часов 5,98±0,51** 7,10±0,64 6,78±0,34*
через 24 часа7,94±0,70 8,37±1,06 6,94±0,77
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.6
Антигипоксантное средство
Время Ректальная температура
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968Аскорбиновая кислотаМексидол
n=10
исходное (контроль)37,0±0,35 36,7±0,35 37,3±0,64
через 1 час32,5±0,39** 35,8±0,39** 35,7±0,84**
через 3 часа 34,3±0,46** 36,1±0,30** 36,0±1,04**
через 6 часов 35,2±0,33** 36,4±0,49 36,1±0,99*
через 24 часа36,6±0,38 37,1±0,42 36,7±0,71
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

Табл.7
Антигипоксантное средство
Время Энергозатраты ккал/сут/кг
антигипоксантное средство, патент № 2461376 Q 1968Аскорбиновая кислотаМексидол
n=10
исходное (контроль)524,45±42,18 563,66±27,40 481,01±51,87
через 1 час 283,20±32,84** 488,44±39,16* 398,25±29,91*
через 3 часа 351,81±27,04** 490,36±30,38** 423,60±50,07*
через 6 часов 417,83±35,42** 495,74±44,57* 473,43±23,69
через 24 часа 554,40±49,19 584,91±74,06 484,47±53,68
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 по отношению к показателям контрольной группы животных

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение комплексного соединения ванадила с аскорбатом и рибофлавином - L-аскорбаторибофлавинатованадил(II) трисемигидрата(I) с формулой (C23H26N4O13 V·3,5H2O) в дозировках 50-150 мг/кг при применении на животных в качестве антигипоксантного средства.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2461376

patent-2461376.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/375  аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли

Патенты РФ в классе A61K31/375:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
фармакологическая геропротекторная композиция и способ ее получения -  патент 2522547 (20.07.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов -  патент 2517061 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
лечебно-профилактический бальзам для глаз -  патент 2512801 (10.04.2014)
способ производства биологически активного комплекса - порошка из молодых побегов облепихи -  патент 2506953 (20.02.2014)

Класс A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы

Патенты РФ в классе A61K31/28:
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства -  патент 2487878 (20.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
новые композиции на основе полисахаридов, привитых с помощью полиаминных или полисульфированных соединений -  патент 2481856 (20.05.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами -  патент 2476436 (27.02.2013)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)
способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных -  патент 2455985 (20.07.2012)
палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия -  патент 2451010 (20.05.2012)

Класс A61K31/525  изоаллоксазины, например рибофлавины, витамин B2

Патенты РФ в классе A61K31/525:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
набор, содержащий фотосенсибилизирующие красители -  патент 2518473 (10.06.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
лечебно-профилактический бальзам для глаз -  патент 2512801 (10.04.2014)
способ лечения эктатических заболеваний роговицы -  патент 2510258 (27.03.2014)

Класс A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

Патенты РФ в классе A61P7/00:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом -  патент 2524647 (27.07.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
способ активации регенерации миелоидной ткани старых лабораторных животных -  патент 2523574 (20.07.2014)


Наверх