Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение

Классы МПК:A61K8/04 дисперсии; эмульсии
A61K8/23 перекиси; кислород; озон
A61K8/36 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды
A61K8/87 полиуретаны
A61Q19/08 средства против старения
A61Q17/04 местные препараты, защищающие от солнечных лучей или другого облучения; местные средства для солнечного загара
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/327  пероксидные соединения, например гидропероксиды, пероксиды, надкислоты
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61P17/10 противоугревые средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-11-28
публикация патента:

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения дерматологических расстройств, содержащую в физиологически приемлемой среде по меньшей мере: (i) пероксид бензоила, (ii) производное нафтойной кислоты, выбранное из 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойной кислоты и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойной кислоты, и (iii) соединение типа полиуретанового полимера, представляющего собой полиольный преполимер, причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме. Изобретение обеспечивает получение стабильной композиции, лишенной раздражающего действия, 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 8 пр.

Настоящее изобретение относится к композициям для топического нанесения и к их применению в качестве косметических или фармацевтических продуктов, причем указанные композиции предназначены, в частности, для лечения угрей.

Угри являются частой многофакторной патологией, которая поражает кожу, богатую сальными железами (лицо, область лопаток, руки и зоны опрелости). Чаще всего они являются дерматозами. Определяющую роль в образовании угрей играют пять следующих патогенных факторов:

1. Генетическая предрасположенность.

2. Повышенная продукция кожного жира (себорея).

3. Мужские половые гормоны.

4. Нарушения фолликулярной кератинизации (комедогенез) и

5. Бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Существует множество форм угрей, которые все вместе поражают сально-волосяные фолликулы. Можно назвать, в частности, шаровидные угри, келоидные угри на затылке, медикаментозные угри, рецидивные милиарные угри, некротические угри, угри новорожденных, предменструальные угри, профессиональные угри, розовые угри, старческие угри, солнечные угри и обыкновенные угри.

Наиболее частыми являются обыкновенные угри, называемые также полиморфными юношескими угрями. Они включают четыре стадии, но прохождение всех стадий необязательно:

Стадия 1 соответствует комедонным угрям, характеризующимся большим числом открытых и/или закрытых комедонов и микрокист.

Стадия 2, или папуло-пустулезные угри, имеет тяжесть от легкой до умеренной. Она характеризуется присутствием открытых и/или закрытых комедонов, микрокист, а также красных папул и пустул. Она затрагивает главным образом лицо и оставляет мало рубцов.

Стадия 3, или папуло-комедонные угри, является более тяжелой и доходит до спины, грудной клетки и плеч. Она сопровождается более значительным числом рубцов.

Стадия 4, или нодулокистозные угри, сопровождается многочисленными рубцами. Она присутствует как узелки, а также объемные пустулы, фиолетовые и болезненные.

Различные формы угрей, описанные выше, можно лечить такими активными веществами, как антисеборрейные и противоинфекционные средства, например, пероксид бензоила (в частности, продукт Eclaran®, выпускаемый компанией Pierre Fabre), ретиноиды, такие как третиноин (в частности, продукт Retacnyl®, выпускаемый компанией Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane®, выпускаемый Laboratoires Roche), или производные нафтойной кислоты. Производные нафтойной кислоты, такие, в частности, как 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота, обычно называемая адапаленом (продукт Differine®, выпускаемый компанией Galderma), подробно описаны и признаны как активные вещества, такие же эффективные, как третиноин, для лечения угрей.

Комбинация нескольких видов местной терапии (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также используется в дерматологии для повышения эффективности активных веществ и снижения их токсичности (Cunliffe WJ., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (supp. 12), S13-S14).

Прием множества разных дерматологических продуктов может быть довольно тяжелым и тягостным для пациента.

Поэтому понятен интерес к попыткам получить новое эффективное лечение дерматологических заболеваний с помощью стабильной композиции, предлагающей хорошие косметические свойства, позволяющее ограничиться одним нанесением и сделать использование приятным для пациента.

Ничто из этого арсенала способов лечения, предлагаемого специалисту, не побуждало его сочетать в одной и той же композиции пероксид бензоила и ретиноид.

Однако составление такой композиции создает ряд проблем.

Во-первых, эффективность пероксида бензоила связана с его разложением, когда он приводится в контакте с кожей. Действительно, именно окислительные свойства свободных радикалов, образуемых при этом разложении, приводят к желаемому эффекту. Также, чтобы сохранить оптимальной эффективность пероксида бензоила, важно предотвратить его разложение до использования, то есть при хранении.

Итак, пероксид бензоила является нестабильным химическим соединением, что затрудняет его введение в состав готовых продуктов.

Растворимость и стабильность пероксида бензоила изучалась Chellquist и др. в этаноле, пропиленгликоле и разных смесях полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ-400) и воды (Chellquist E.M., Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

Растворимость пероксида бензоила, в частности, в ПЭГ-400 и этаноле такова, как показывает следующая таблица:

Растворитель Растворимость пероксида бензоила (мг/г)
ПЭГ-40039,6
Этанол 17,9
Пропиленгликоль 295
Пропиленгликоль/вода (75:25)0,36
Глицерин 0,15
Вода0,000155

В этом документе уточняется, кроме того, что стабильность пероксида бензоила сильно зависит от химического состава рецептуры и температуры хранения. Пероксид бензоила является очень реакционно-способным и разлагается в растворе при низкой температура из-за нестабильности пероксидной связи.

Авторы констатируют также, что во всех исследованных растворителях раствор пероксида бензоила разлагается более или менее быстро в зависимости от типа растворителя и его концентрации.

Время разложения пероксида бензоила в ПЭГ-400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле равно соответственно 1,4, 29 и 53 дней при 40°C. Такое разложение не позволяет получить продукт, предназначенный для продажи.

Таким образом, чтобы снизить проблему быстрой нестабильности раствора пероксида бензоила, оказалось выгодным вводить пероксид бензоила в рецептуру в дисперсной форме. Однако этот тип рецептуры не полностью удовлетворителен, так как в конечном продукте всегда обнаруживается разложение пероксида бензоила.

Другой трудностью, которую нужно преодолеть для получения композиции, содержащей одновременно пероксид бензоила и ретиноид, является то, что большинство ретиноидов особенно чувствительны к естественному окислению, на видимом свету и ультрафиолете, а поскольку пероксид бензоила является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в одной рецептуре создает множество проблем с точки зрения физической и химической стабильности.

Исследование стабильности двух ретиноидов проводили, комбинируя два имеющихся в продаже продукта, один, содержащий ретиноид (третиноин или адапален) и второй на основе пероксида бензоила (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11). Присутствие рецептуры на основе пероксида бензоила вызывает очень быстрое разложение ретиноидов, чувствительных к окислению: измерено, что 50% третиноина распадается через 2 часа, и 95% за 24 часа. В композиции, в которой ретиноидом является адапален, никакого разложения адапалена в течение 24 часов измерено не было. Это исследование подтверждает, что пероксид бензоила распадается и со временем разлагает ретиноиды, чувствительные к окислению, постепенно повышая содержание бензойной кислоты в конечных продуктах.

Итак, ясно, что разложение пероксида бензоила и ретиноидов нежелательно в том смысле, что оно отрицательно сказывается на эффективности содержащей их композиции.

Ничто не побуждает сочетать эти два активных агента, чтобы получить стабильную композицию типа эмульсии, зная, что обычно зная, что широко известно, что присутствие пероксида бензоила обычно химически и физически дестабилизирует композиции этого типа.

Кроме того, были сделаны попытки создания композиций, позволяющих повысить топическую пенетрацию некоторых активных веществ, включая в композиции соединения типа полиуретановых полимеров или их производных (патент EP 0299 758). Одним таким примером является продукт Avita®, выпускаемый компанией BERTEK Pharmaceuticals Inc. Он, в частности, содержит 0,025 вес.% (от общей массы композиции) третиноина, растворенного в композициях типа геля или крема и содержащих полиуретановые полимеры (полиольные преполимеры типа 2, выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc.), чтобы уменьшить шелушение, раздражение и сухость кожи.

Как оказалось, Заявитель неожиданно подтвердил, что полиуретановые полимеры могут способствовать топической пенетрации нерастворимых соединений, диспергированных или в суспензии, в фармацевтических композициях, таких, в частности, как пероксид бензоила и производные нафтойной кислоты.

Учитывая вышеизложенное, проблемой, которую предлагается решить изобретением, является получение стабильных и менее раздражающих композиций, чем композиции предшествующего уровня, содержащих комбинацию пероксида бензоила с по меньшей мере одним производным нафтойной кислоты, причем активные вещества находятся в дисперсной форме, и по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производных, причем указанные композиции облегчают топическую пенетрацию активных веществ в дисперсной форме.

Итак, первым объектом изобретение является композиция, предпочтительно фармацевтическая, в частности, для топического нанесения, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере:

(i) пероксид бензоила,

(ii) производное нафтойной кислоты и

(iii) соединение типа полиуретанового полимера или его производных,

причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме.

Под активным веществом в дисперсной форме согласно изобретению понимают активное вещество в виде твердых частиц, суспендированных в заданном носителе. Такие частицы имеют, в частности, размер более 10 мкм.

Предпочтительно, гранулометрический состав ретиноида и пероксида бензоила таков, что по меньшей мере 80% числа частиц, предпочтительно по меньшей мере 90% числа частиц имеет диаметр меньше 25 мкм, и по меньшей мере 99% числа частиц имеет диаметр меньше 100 мкм.

Под физиологически приемлемой средой понимают среду, совместимую с кожей, слизистой и/или защитным кожным покровом.

Вторым объектом настоящего изобретения является применение композиции, такой как описана выше, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями кератинизации, относящейся к дифференцировке и пролиферации клеток, и в частности, для лечения патологий, выбранных из обыкновенных угрей, комедонных, папуло-пустулезных, папулокомедонных угрей, нодулокистозных угрей, шаровидных угрей, келоидных угрей на затылке, рецидивных милиарных угрей, некротических угрей, угрей новорожденных, профессиональных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, старческих угрей, солнечных угрей и медикаментозных угрей.

Композиция по изобретению содержит пероксид бензоила, по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производных.

Нафтойная кислота является соединением формулы:

композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612

Под производным нафтойной кислоты понимают соединения формулы (I):

композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612

где R означает атом водорода, гидроксильный радикал, алкильный радикал, разветвленный или нет, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси-радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалифатический радикал, замещенный или нет.

Под линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно понимают метильный, этильный, пропильный или бутильный радикалы.

Под алкокси-радикалом, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно понимают метокси-, этокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, гексилокси- или децилокси-радикалы.

Под циклоалифатическим радикалом предпочтительно понимают моно- или полициклические радикалы, такие как метил-1-циклогексильный радикал или 1-адамантильный радикал.

Из производных нафтойной кислоты, подходящих для введения в композиции по изобретению, предпочтительно выбирают 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту (адапален), 6-[3-(1-адамантил)-4-гидросифенил]-2-нафтойную кислоту, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойную кислоту и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойную кислоту.

Вышеназванные производные нафтойной кислоты обычно находятся в композиции по изобретению в дисперсной форме. Таким образом, нерастворимые производные нафтойной кислоты распределены однородно в композиции по изобретению.

В композициях по изобретению производные нафтойной кислоты используют в концентрациях, меньше или равных 10 вес.% от общей массы композиции, и предпочтительно они содержатся в количестве от 0,001% до 10 вес.% от общей массы композиции, предпочтительно от 0,01% до 5%, более предпочтительно от 0,03% до 2%, и совершенно предпочтительно от 0,1% до 0,3 вес.% от общей массы композиции.

Во всем настоящем тексте, по крайней мере если иное не указано особо, понимается, что когда даются диапазоны концентраций, они включают верхнюю и нижнюю границы указанного диапазона.

Предпочтительно, производное нафтойной кислоты, использующееся в композициях по изобретению, является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислотой (адапаленом). Концентрация адапалена, использующегося в композиции по изобретению, составляет тогда от 0,01% до 0,5%, более предпочтительно от 0,05% до 0,03% и от 0,1% до 0,3%, в частности, он присутствует в концентрации 0,1% и в концентрации 0,3%.

В композициях по изобретению пероксид бензоила используют в концентрациях, составляющих от 1 до 10 вес.%, в частности, от 2 до 7 вес.%, еще более предпочтительно от 2,5 до 5 вес.% от общей массы композиции.

Пероксид бензоила может испльзоваться в свободном виде или в капсулированной форме, в форме, адсорбированной на или абсорбированной в пористой подложке.

Например, пероксид бензоила может быть инкапсулирован в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, например, микрогубки, выпускаемые под названием Пероксид бензоила Microsponges P009A компанией Cardinal Healthcare.

Кроме того, композиция по изобретению содержит соединения типа полиуретановых полимеров или их производных. Под полиуретановыми полимерами понимают полиалкиленгликоли, такие, как описанные в патенте EP 0299758 и выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. Полиуретановые полимеры по изобретению обладают уникальными свойствами, которые делают их выгодными для применения в области косметики и фармацевтики. Действительно, полиуретановые полимеры из-за их высокого молекулярного веса существенно влияют на накопление определенных агентов на и в коже. Кроме того, полиуретановые полимеры остаются предпочтительно в поверхностных слоях кожи.

Из полиуретановых полимеров, подходящих для введения в композиции по изобретению, можно назвать полиуретановые полимеры общей формулы:

композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612

в которой:

R означает CH3 или H;

n является целым числом, выбранным так, чтобы полиуретановый полимер имел молекулярную массу, равную по меньшей мере 1000, благоприятно, n составляет от 5 до 55;

и m есть число, составляющее от 1 до 6 включительно.

В качестве неограничивающего примера полиуретановых полимеров, подходящих для введения в композиции по изобретению, по отдельности или в смеси, можно назвать полиольный преполимер-2 (PP-2), полиольный преполимер-14 (PP-14) (называемый поли[окси(метил-1,2-этандиил)], б-гидро-щ-гидрокси-полимер с 1,1'-метилен-бис-[4-изоцианатоциклогексаном]) и полиольный преполимер-15 (PP-15) (называемый поли(окси-1,2-этандиил)], б-гидро-щ-гидрокси-полимер с 1,1'-метилен-бис-[4-изоцианатоциклогексаном]), взятые по отдельности или в смеси. Эти три полимера выпускаются компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. и отвечают приведенной выше общей формуле с m, варьирующимся от 1 до 4, причем, соответственно, n=12 для PP-2, n=51 для PP-14 и n=8 для PP-15.

Из полиуретановых полимеров, подходящих для введения в композиции по изобретению, предпочтительно выбирают полиольный преполимер-2 (PP-2).

В композициях по изобретению соединения типа полиуретановых полимеров или их производных используют в концентрациях, меньше или равных 20%, предпочтительно составляющих от 0,5% до 20% вес. от общей массы композиции и, более предпочтительно, от 1% до 10%, предпочтительно в концентрации ниже 7%, в частности 1%, 3%, или 5%. Такие низкие концентрации полиуретановых полимеров позволяют предпочтительно уменьшить токсичность и общее раздражение от композиции по изобретению.

Полиуретановые полимеры в композиции по изобретению имеют противораздражительные и гидратирующие свойства и могут быть особенно интересными в случае рецептур с адапаленом и пероксидом бензоила. Действительно, производные нафтойной кислоты и пероксид бензоила могут раздражать и оказывать сушащее действие на кожу. В таком случае выгодно уменьшить вызываемое раздражение, чтобы можно было повысить дозу.

Композиции по настоящему изобретению могут находиться в любых галеновых формах, обычно использующихся для топического нанесения, в частности, в виде водных, водно-спиртовых или масляных дисперсий, дисперсий типа лосьон, водных, безводных или липофильных гелей, эмульсий с жидкой или полужидкой консистенцией типа молочка, полученных диспергированием масляной фазы в водной фазе (М/В) или наоборот (В/М), или в виде суспензий или эмульсий мягкой, полужидкой или твердой консистенции типа крема, крем-геля или мази, или же в виде микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.

Предпочтительно, композиции по изобретению находятся в виде лосьонов, крем-гелей, гелей или кремов.

Специалист должен выбирать эксципиенты в составе композиции по изобретению в зависимости от желаемой галеновой формы и так, чтобы не затрагивались выгодные свойства композиции по изобретению.

Кроме того, композиция по изобретению может содержать один или несколько следующих ингредиентов:

a) один или несколько гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов,

b) один или несколько хелатообразующих агентов,

c) один или несколько смачивателей,

d) один или несколько консервантов,

e) один или несколько эмульгаторов,

f) один или несколько поверхностно-активных смачивателей,

g) один или несколько липофильных эксципиентов, составляющих жировую фазу,

h) водную фазу

i) одну или несколько добавок.

В одном из предпочтительных аспектов изобретения композиция находится в виде геля. В предпочтительном варианте гелеобразующие средства, использующиеся для осуществления изобретения, являются агентами, не зависящими от pH.

Под не зависящим от pH гелеобразующим средством понимается гелеобразующее средство, способное придать достаточную вязкость композиции, чтобы удержать в суспензии ретиноид и пероксид бензоила, даже под действием изменения pH из-за выделения бензойной кислоты пероксидом бензоила.

В качестве неограничивающего примера гелеобразующих средств или суспендирующего агента, которые могут входить в композиции по изобретению, можно назвать, кроссполимер акрилата с C10-30алкилакрилатом, выпускаемый под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2 компанией Noveon, Avicel CL-611, выпускаемый компанией FMC Biopolymer, карбомеры, называемые нечувствительными к электролитам, выпускаемые под названием Ultrez 20®, 1382 или Carbopol ETD2020NF® компанией Noveon, полисахариды, например, но без ограничений, ксантановая смола, такая, как Xantural180®, выпускаемая компанией Kelco, гуаровая смола, хитозаны, целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Methocel E4M premium компанией Dow Chemical, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250® компанией Aqualon, семейство силикатов алюминия-магния, таких как Veegum K, выпускаемый компанией Vanderbilt, семейство акриловых полимеров, связанных с гидрофобными цепями, такие как сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий, по меньшей мере в качестве элементов, полиэтиленгликоль с 150 или 180 молями этиленоксида, дециловым спиртом и метиленбис-(4-циклогексилизоцианатом) (SMDI), раствор 35 вес.% в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированных крахмалов, таких, как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solanace, или также их смеси, и гелеобразующие средства семейства полиакриламидов, такие как смесь сополимерный акрилоил диметилтаурат натрия/изогексадекан/полисорбат-80, выпускаемая под названием Simulgel 600 PHA компанией Seppic, смесь полиакриламид/C13-14 изопарафин/лаурет-7, как, например, выпускаемая под названием Sepigel 305 компанией Seppic, семейство каррагенанов, в частности, подразделяющееся на четыре больших семейства: к, л, в, щ, такие как Viscarin® и Gelcarin®, выпускаемые компанией IMCD.

Гелеобразующее средство, какое описано выше, может использоваться в предпочтительных концентрациях, составляющих от 0,1 до 15%, более предпочтительно, от 0,5 до 5%.

В качестве предпочтительного гелеобразующего средства можно назвать карбомеры, полиакриламиды, акриловые полимеры, соединенные с гидрофобными цепями, целлюлозу и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, полисахариды, в частности, ксантановая смола и, в частности, смола, выпускаемая, в частности, под названиями Simulgel 600, сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, Methocel E4M premium, Natrosol HHX 250®, XanturaM 80®, Carbopol Ultrez 20.

Из хелатообразующих агентов можно назвать в качестве неограничивающих примеров этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиамин-ди(O-гидроксифенилуксусную) кислоту (EDDHA), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилдиаминди-(O-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDDHMA) и этилендиаминди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDDCHA).

В качестве предпочтительного хелатообразующего агента можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), в частности, выпускаемую под названием Titriplex III®.

Из смачивателей, роль которых состоит в том, чтобы уменьшать поверхностное натяжение и позволить большее растекание жидкости, используют предпочтительно (однако этот список не является ограничительным) такие соединения, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликольдипеларгонат, лаурогликоль и этоксидигликоль, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, как выпускаемые под названием Synperonic PE/L44, Synperonic PE/L62, самостоятельно или в смеси.

В качестве предпочтительного смачивающего вещества можно назвать пропиленгликоль.

Из консервантов в качестве неограничивающих примеров можно назвать бензойную кислоту и ее производные с бензиловым спиртом, хлорид бензалкония, бензоат натрия, бронопол, хлоргексидин, хлорокрезол и его производные, этиловый спирт, фенетиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, диазолидинилмочевину, парабены, такие как пропилпарабен или метилпарабен, взятые по отдельности или в смесях.

В качестве предпочтительного консерванта можно назвать парабены и феноксиэтанол или хлорид бензалкония, самостоятельно или в смеси.

Композиция по изобретению может содержать один или несколько эмульгаторов.

Поверхностно-активные эмульгаторы являются амфифильными соединениями, которые содержат гидрофобную часть, имеющую сродство с маслом, и гидрофильную часть, имеющую сродство с водой, создавая, таким образом, связь между двумя фазами. Так, ионные или неионные эмульгаторы стабилизируют эмульсии масло/вода, адсорбируясь на границе раздела и образуя ламеллярные слои жидких кристаллов.

Мощность неионных поверхностно-активных эмульгаторов тесно связана с полярностью молекулы. Эта полярность задается ГЛБ (гидрофильно-липофильным балансом).

Повышенный ГЛБ указывает, что преобладает гидрофильная часть, и, наоборот, низкий ГЛБ означает, что преобладает липофильная часть. Например, значения ГЛБ выше примерно 10 соответствуют гидрофильным ПАВ.

ПАВ могут быть классифицированы, в соответствии с их структурой, на родовые термины "ионные" (анионные, катионные, амфотерные) или "неионные". Неионные ПАВ являются поверхностно-активными веществами, которые не диссоциируют на ионы в воде и, таким образом, не чувствительны к изменениям pH.

Неионные ПАВ особенно хорошо подходят для получения эмульсий типа "масло в воде" - объекта настоящего изобретения. Таким образом, эмульгирующая система, образующая эмульсию по изобретению, содержит по меньшей мере один неионный ПАВ с преобладающей гидрофильной частью, то есть имеющий повышенный ГЛБ, выше примерно 10.

В качестве примеров неионных ПАВ, имеющих повышенный ГЛБ, можно назвать сложные эфиры сорбита, такой, как POE(20) сорбитмоноолеат, выпускаемый под названием "Tween 80" (ГЛБ=15); POE(20) сорбитмоностеарат, выпускаемый под названием "Tween 60" (ГЛБ=14,9); простые эфиры жирных спиртов, такие, как POE(21) -стеариловый эфир (ГЛБ=15,5), или цетеарет-20, выпускаемый под названием "Eumulgin B2" компанией Cognis (ГЛБ = 15,5).

Предпочтительно, указанные неионные ПАВ с высоким ГЛБ имеют ГЛБ от 10 до 18.

В качестве примеров неионных ПАВ с низким ГЛБ (липофильные) можно назвать сложные эфиры сорбита, такие как сорбитмоностеарат (выпускаемый под названием Span 60 компанией Uniqema), сложные эфиры глицерина (выпускаемые под названием Cutina GMSVPH компанией Cognis), такие как глицеринмоностеарат (Cutina GMS от Cognis), сложные эфиры сахарозы с низким ГЛБ, как дистеарат сахарозы.

Предпочтительно, указанные неионные ПАВ с низким ГЛБ имеют ГЛБ меньше 10.

Неионные ПАВ могут использоваться индивидуально или в смеси двух или более из них для образования эмульгирующей системы, образующей эмульсию по изобретению.

Предпочтительно, в качестве эмульгирующей системы используют одну или несколько пар "неионный ПАВ с высоким ГЛБ"/"неионный ПАВ с низким ГЛБ", в частности, неионную эмульгирующую систему, содержащую по меньшей мере один неионный ПАВ с ГЛБ выше примерно 10 и по меньшей мере один неионный ПАВ с ГЛБ ниже примерно 10.

Соотношение между каждым из двух ПАВ, образующих указанную выше пару, определяется чаще всего расчетом ГЛБ, требующегося для используемой жировой фазы.

В качестве предпочтительных эмульгаторов можно назвать гидрофильные эмульгаторы типа Tween 80, смесь глицерилмоностеарата и POE-стеарата, выпускаемая под названием Arlacel 165FL® компанией Uniqema; ПЭГ-6 стеарат и ПЭГ-32 стеарат, выпускаемый под названием TEFOSE 1500 компанией GATTEFOSSE, липофильные эмульгаторы типа Glucate SS (метилглюкозы сесквистеарат) и Glucamate SSE 20 (ПЭГ 20 метилглюкозы сесквистеарат), выпускаемые Amerchol, полиоксиэтилен (21) стеариловый эфир, выпускаемый под названием Brij721 ® компанией Uniqema.

Композиция по изобретению может также содержать жировую фазу. Эта жировая фаза может содержать например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, силиконовые масла и их смеси.

Как пример минерального масла можно назвать, например, парафиновые масла разной вязкости, такие, как Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152®, выпускаемые компанией Esso.

В качестве растительного масла можно назвать масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло.

В качестве животного масла можно назвать ланолин, сквален, рыбий жир, норковое масло с скваланом как производное, выпускаемое под названием Cosbiol® компанией Laserson.

В качестве синтетического масла можно назвать сложный эфир, такой как цетеарил изононаноат, например, продукт, выпускаемый под названием Cetiol SNPH® компанией Cognis France, диизопропиладипат, например, продукт, выпускаемый под названием Ceraphyl 230® компанией ISF, пальмитат изопропила, такой как продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP® компанией Croda, триглицерид каприловой и каприновой кислот, какой продается под названием Miglyol 812® компанией Huls/Lambert Rivière.

В качестве летучего или нелетучего силиконового масла можно назвать диметикон, например, продукт, выпускаемый под названием Q7-9120, силиконовая жидкость с вязкостью от 20 сСт до 12500 сСт, или продукт, выпускаемый под названием ST-Циклометикон 5NF® компанией Dow Corning.

Можно также использовать твердые липиды, такие как натуральные или синтетические воски. В этом случае специалист должен подобрать температуру нагревания препарата в зависимости от присутствия или отсутствия этих твердых веществ.

Для композиции по изобретению предпочтительными являются минеральные масла и силиконовые масла, в частности, Marcol 152® и ST-Циклометикон 5 NF.

Композиция по изобретению может также содержать мягчители. Как пример мягчителей можно назвать глицерин, сорбитол, сахара (например, глюкоза, лактоза), ПЭГ (например, Lutrol E400), мочевину, аминокислоты (в качестве примера серин, цитруллин, аланин).

Композиции по изобретению могут содержать, кроме того, любые обычные добавки, применяемые в области косметики или фармацевтики, такие, как ПАВ, нейтрализаторы (например, триэтаноламин, 10%-ный раствор соды, буфер лимонная кислота/цитрат натрия, буфер янтарная кислота/сукцинат натрия), солнечные фильтры, антиоксиданты, наполнители, электролиты, красители, обычные неорганические или органические основания или кислоты, духи, эфирные масла, косметические активные вещества, гидратанты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, средства для загара, такие, как DHA, агенты, успокаивающие и защищающие кожу, такие, как аллантоин, добавки, облегчающие пропитывание, или их смесь, факультативно стабилизатор пероксида бензоила (например, докузат натрия, C14-16 олефинсульфонат натрия). Разумеется, специалисту следует выбирать это или эти факультативные дополнительные соединения и/или их количество так, чтобы не ухудшались или существенно не ухудшались выгодные свойства композиции по изобретению.

Эти добавки могут присутствовать в композиции из расчета от 0,001% до 20 вес.% от общей массы композиции.

В частном варианте осуществления изобретения композиция имеет вид эмульсии "масло в воде" (М/В) типа лосьона, крема или крем-геля и содержит:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 7%, в частном варианте от 0,1% до 3% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0%, предпочтительно от 0,01 до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 0,1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0,1% до 30% жировой фазы;

- от 0 до 3%, в частном варианте от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов;

- от 0 до 2% стабилизаторов.

В другом частном варианте осуществления изобретения композиция находится в виде геля и содержит:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 7%, в частном варианте от 0,1% до 3% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0%, предпочтительно от 0,01 до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0 до 3%, в частном варианте от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 2% стабилизаторов.

В другом частном варианте осуществления изобретения композиция находится в виде крем-геля и содержит:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 7%, в частном варианте от 0,1% до 3% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0% до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0,1 до 30% жировой фазы;

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 2% стабилизаторов.

В частном варианте осуществления изобретения композиция находится в виде лосьона и содержит:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 7%, в частном варианте от 0,1% до 3% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0 до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0,1% до 30% жировой фазы;

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов;

- от 0 до 2% стабилизаторов.

В частном варианте осуществления изобретения композиция находится в виде крема и содержит:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 7%, в частном варианте от 0,1% до 3% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0,01% до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0,1% до 30% жировой фазы;

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов;

- от 0 до 2% стабилизаторов.

Объектом изобретения является также способ получения композиции, такой как описана выше. Такой способ отличается тем, что он включает стадию смешения физиологически совместимого наполнителя, содержащего по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, с пероксидом бензоила и по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производных, причем указанные производное нафтойной кислоты и пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме.

Введение других эксципиентов и возможных добавок производится в зависимости от химической природы соединений и выбранной галеновой формы.

Получение композиции по изобретению осуществляют в 3 или 5 стадии согласно выбранной галеновой форме, причем 2 дополнительных стадии проводят исключительно для получения форм типа эмульсий, таких, как кремы, лосьоны, крем-гели.

Введение полиольного преполимера на той или другой стадии зависит от липофильной или гидрофильной природы полиольного преполимера. Так, полиольный преполимер типа PP-2 липофильной природы вводится в жировую фазу для эмульсий и после стадии нейтрализации для гелей. Гидрофильный полиольный преполимер типа PP-15 вводится в активную водную фазу.

Таким образом, получение композиции по изобретению проводится согласно следующему основному способу:

a) Смешивают производное нафтойной кислоты с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до тех пор пока указанное производное нафтойной кислоты не будет идеально диспергировано, чтобы получить активную фазу 1;

b) Смешивают пероксид бензоила с по меньшей мере одним смачивателем в воде, пока указанный пероксид бензоила не будет идеально диспергирован, чтобы получить активную фазу 2;

c) Растворяют в воде, при необходимости при нагревании, одно или несколько гелеобразующих средств (за исключением полиакриламида), факультативно, хелатообразующий агент, один или несколько консервантов, один или несколько мягчителей, один или несколько эмульгаторов, суспендирующий агент, стабилизатор. Продолжают перемешивание и, возможно, нагрев до однородности, чтобы получить водную фазу.

d) Факультативно, для получения эмульсии, смешивают по меньшей мере липофильные эмульгаторы, масла и/или твердые липиды с консервантами, чтобы получить жировую фазу;

e) Две активные фазы, полученные соответственно на стадиях a) и b), смешивают. Получают единственную активную фазу;

f) Факультативно, указанную жировую фазу, полученную на стадии d), вводят в водную фазу, полученную на стадии c), чтобы получить эмульсию;

g) Единственную активную фазу, полученную на стадии e), добавляют к фазе, полученной на стадии f), для эмульсий, или в фазу, полученную на стадии c), для гелей и крем-гелей.

h) Факультативно, при перемешивании вводят полиакриламид в фазу, полученную на стадии g). Продолжают перемешивание до идеальной однородности.

i) Факультативно, для крем-гелей, при перемешивании вводят масло в смесь, полученную на стадии g) или h).

j) При необходимости вводят агент нейтрализации гелеобразующего средства. В случае эмульсии его вводят в фазу, полученную на стадии g). В случае геля его вводят в фазу, полученную на стадии g) или h). В случае крем-геля его вводят в фазу, полученную на стадии i). При этом соединение типа полиуретанового полимера или его производных вводят в активную водную фазу, полученную на стадии a) или b), или в жировую фазу, полученную на стадии d) или после стадии j), в зависимости от его природы, липофильной или гидрофильной.

Получение композиции согласно изобретению проводится также следующим альтернативным способом:

Активные вещества смешивают на первой стадии способа, описанного выше; таким образом, стадии a) и b) заменяются стадией a'):

a') Смешивают производное нафтойной кислоты, пероксид бензоила с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до тех пор пока указанный пероксид бензоила и указанное производное нафтойной кислоты не будут идеально диспергированы, чтобы получить единственную активную фазу.

Далее способ продолжают, как описано, начиная со стадии c).

Более точно, принципиальный способ получения композиции по изобретению содержит следующие стадии:

Стадия a: получение активной фазы 1:

В химический стакан при перемешивании вводят очищенную воду, активное вещество (адапален), смачиватели (типа Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, пропиленгликоль). Оставляют перемешиваться до идеальной дисперсии.

Стадия b: получение активной фазы 2:

В химический стакан при перемешивании вводят очищенную воду, активное вещество (пероксид бензоила), смачиватели (типа Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, пропиленгликоль). Оставляют перемешиваться до идеальной дисперсии.

Стадия c: Получение водной фазы:

В химический стакан при перемешивании вводят, при необходимости при нагревании, очищенную воду и гелеобразующее средство или средства (за исключением Simulgel 600PHA), факультативно хелатообразующий агент (типа EDTA), мягчители (типа глицерина), консервант (типа метилпарабена), эмульгаторы, суспендирующий агент (типа Avicel), стабилизатор (типа докузата натрия).

Стадия d: (факультативная): Получение жировой фазы:

В дополнительный химический стакан при перемешивании вводят эмульгаторы (типа Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), масляные соединения (типа OLEPAL ISOSTEARIQUE, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Циклометикон 5NF) и консерванты (типа феноксиэтанола и пропилпарабена). Смесь нагревают до гомогенизации и вводят летучий силикон, если этот последний присутствует в составе композиции.

Стадия e: смешение активных фаз:

При температуре ниже 40°C смешивают две активные фазы, полученные соответственно на стадии a) и b), перемешивание продолжают до идеальной гомогенизации.

Стадия f (факультативная): эмульгирование:

При температуре 60°C и при перемешивании осторожно вводят жировую фазу в водную фазу, чтобы осуществить эмульгирование. Нагревание продолжают 5 минут, затем продукт оставляют медленно охлаждаться. Перемешивание устанавливают в зависимости от вязкости.

Стадии d) и f) являются факультативными и проводятся только для получения форм типа эмульсий, таких, как кремы, лосьоны.

Стадия g: Введение единственной активной фазы, полученной на стадии e), в водную фазу, полученную на стадии c), для гелей и крем-гелей или в фазу, полученную на стадии f), для эмульсий.

Стадия h (факультативная): Добавление Simulgel 600PHA

При перемешивании вводят Simulgel 600PHA в фазу, полученную на стадии g). Продолжают перемешивать до идеальной однородности.

Стадия i (факультативная): Добавление чистого масла для крем-гелей

При перемешивании масло добавляют в смесь, полученную на стадии g) или h).

Стадия i: Нейтрализация:

При температуре ниже 40°C при необходимости вводят агент нейтрализации гелеобразующего средства (типа триэтаноламина, 10%-ного раствора гидроксида натрия, буфера лимонная кислота/цитрат натрия, буфера янтарная кислота/сукцинат натрия), до pH 5,5+/-0,5. В этом случае продукт приобретает более густую консистенцию. В конце получения снова проверяют pH. При необходимости проводят корректировку водой. Продукт гомогенизируют последний раз, чтобы гарантировать хорошее распределение активного вещества адапален (наблюдение под микроскопом, обнаруживающее однородную дисперсию без агрегатов), затем продукт кондиционируют.

Соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно является полиольным преполимером, который вводится на стадиях a) или b) (для составов типа гелей или крем-гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер), или на стадии d) (для составов типа эмульсий, содержащих липофильный полимер), или после стадии j) (для составов типа гелей, содержащих липофильный полимер), в зависимости от его природы, липофильной или гидрофильной.

Более точно, альтернативный способ получения композиции по изобретению включает следующие стадии:

Стадия a: Получение единственной активной фазы:

В химический стакан при перемешивании вводят очищенную воду, активные вещества (адапален и пероксид бензоила), смачиватели (типа Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, пропиленгликоль). Оставляют перемешиваться до идеальной дисперсии.

Стадия b: Получение водной фазы:

В химический стакан при перемешивании вводят, при необходимости при нагревании, очищенную воду и гелеобразующее средство или средства (за исключением Simulgel 600PHA), факультативно, хелатообразующий агент (типа EDTA), мягчители (типа глицерина), эмульгаторы, консервант (типа метилпарабена), суспендирующий агент (типа Avicel), стабилизатор (типа докузата натрия).

Стадия c (факультативная): Получение жировой фазы:

В дополнительный химический стакан при перемешивании вводят эмульгаторы (типа Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), масляные соединения (типа OLEPAL ISOSTEARIQUE, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Циклометикон 5NF) и консерванты (типа феноксиэтанола и пропилпарабена). Смесь нагревают до гомогенизации и вводят летучий силикон, если этот последний присутствует в составе композиции.

Стадия d (факультативная): Эмульгирование:

При температуре 60°C и при перемешивании осторожно вводят жировую фазу в водную фазу, чтобы осуществить эмульгирование. Продолжают нагревать от 3 до 8 минут, затем продукт оставляют охлаждаться. Перемешивание устанавливают в зависимости от вязкости.

Стадии c) и d) являются факультативными и проводятся только для получения эмульсионных форм, таких, как кремы, лосьоны.

Стадия e: Введение единственной активной фазы, полученной на стадии a), в водную фазу, полученную на стадии b) (для гелей и крем-гелей) или в фазу, полученную на стадии d) (для эмульсий).

Стадия f (факультативная): добавление Simulgel 600PHA

При перемешивании вводят Simulgel 600PHA в фазу, полученную на стадии e). Продолжают перемешивать до идеальной однородности.

Стадия g (факультативная): Добавление чистого масла для крем-гелей

При перемешивании масло добавляют в смесь, полученную на стадии e) или f).

Стадия h: Нейтрализация:

При температуре ниже 40°C, при необходимости вводят агент нейтрализации гелеобразующего средства (типа триэтаноламина, 10%-ного раствора гидроксида натрия, буфера лимонная кислота/цитрат натрия, буфера янтарная кислота/сукцинат натрия), до достижения pH 5,5+/-0,5. В этом случае продукт приобретает более густую консистенцию. В конце получения снова проверяют pH. При необходимости проводят корректировку водой. Продукт гомогенизируют последний раз, чтобы гарантировать хорошее распределение активного вещества адапален (наблюдение под микроскопом, обнаруживающее однородную дисперсию без агрегатов), затем продукт кондиционируют.

Соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно является полиольным преполимером, который вводится на стадии a) (для составов типа гелей или крем-гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер), или на стадии c) (для составов типа эмульсий, содержащих липофильный полимер), или после стадии h) (для составов типа гелей, содержащих липофильный полимер) в зависимости от его природы, липофильной или гидрофильной.

Объектом настоящего изобретение является также композиция, такая как описана выше, в качестве лекарства.

Изобретение относится к также применению новой композиции, такой как описана выше, в косметике и дерматологии.

В частности, изобретение относится к применению композиции, какая описана выше, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями кератинизации, относящейся к клеточной дифференцировке и пролиферации, и в частности, для лечения обыкновенных, комедоннных, папулопустулезных, папулокомедоннных угрей, нодулокистозных угрей, шаровидных угрей, келоидных угрей на затылке, рецидивных милиарных угрей, некротических угрей, угрей новорожденных, профессиональных угрей, розовых угрей, старческих угрей, солнечных угрей и медикаментозных угрей.

В частности, изобретение относится к применению композиции, такой как описана выше, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или лечения обыкновенных угрей.

Предпочтительно, указанные композиции по изобретению вводятся топическим путем.

Кроме того, изобретение относится также к применению композиций по изобретению в косметике для обработки кожи, склонной к образованию прыщей, для борьбы с жирным видом кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнца или для лечения физиологически жирной кожи.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется на примерах и данных по физической и химической стабильности, представленных ниже.

Под исследованием физической стабильности рецептур понимается осуществление макроскопических и микроскопических наблюдений при температуре среды (TA) и при 40°C, проводимых в моменты времени T=1 месяц, T=2 месяца и факультативно в T+15 дней.

Микроскопические наблюдения позволяют оценить качество дисперсии двух активных веществ. Адапален рассматривают во флуоресцентном свете, а пероксид бензоила - в поляризованном свете.

Определение характеристик конечного продукта завершается измерением предела текучести и вязкости.

Для измерений предела текучести применяется реометр HAAKE, тип VT550, с подвижной измерительной частью SVDIN.

Реограммы получают при 25°C, при скорости сдвига 4 с-1, 20 с-1 и 100 с-1 (композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 ), измеряя напряжение сдвига. Под пределом текучести (ф0, выражено в Паскалях) понимают силу, необходимую (минимальное напряжение сдвига), чтобы преодолеть когезионные силы, типа силы Ван-дер-Ваальса, и вызвать течение. Предел текучести приравнивается значению, найденному для скорости сдвига при 4 с-1 .

Для измерения вязкости используются вискозиметры Брукфилда RVDVII+ или LVDVII+. Диапазоны вязкостей, измеряемые этими двумя типами вискозиметров Брукфилда, следующие:

- RVDVII+: 100 сПз - 40 МсПз

- LVDVII+: 15 сПз - 6 МсПз

Считается, что в начальный момент T0 имеют:

- крем или крем-гель, если вязкость в начальный момент T0 выше 30000 сПз,

- лосьон, если вязкость в начальный момент T0 ниже 30000 сПз (Lucinda Bushe, ACPS, October 22 2003, Pharmaceutical nomenclature - Issues and challenges)

Химическая стабильность устанавливается анализом активных веществ по ВЭЖХ.

Результат выражен в мг/г адапалена и пероксида бензоила и в % относительно ожидаемого титра.

Пример 1: Состав типа геля, содержащая 2,5% пероксида бензоила, 0,1% адапалена и полиольный преполимер-2:

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 250%
Адапален 0,10%
Пропиленгликоль 4,00%
Synperonic PE/L44 0,20%
EDTA 0,10%
Глицерин4,00%
Полиольный преполимер-21,00%
Докузат натрия 0,05%
Simulgel 600PHA 4,00%
Очищенная вода до 100%

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый гель
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 3,668
Данные по вязкости Haake (4с-1/20с-1/100с-1) 118/162/290
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяцT=6 недель T=2 месяца
Макроскопическая структура TA Идентично T0Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0Идентично T0Идентично T0
Вид под микроскопом TA Идентично T0Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0Идентично T0Идентично T0
pHTA 3,713,78 3,82
40°C 3,563,51 3,54
Реология, Haake 4с-1/20с-1/ 100с-1 127/178/27597/137/233 127/182/279

Химическая стабильность:

Адапален

Время->

Условия стабильности
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=0 T=1 месяц
TAг/г 0,09530,0979
% от ожидаемого титра95 98
40°Cг/г нет данных 0,0991
% от ожидаемого титра нет данных99

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=0 T=1 месяц
TAг/г 2,50812,4727
% от ожидаемого титра100,3 99
40°Cг/г нет данных 2,3922
% от ожидаемого титра нет данных96

Пример 2: Состав типа геля, содержащая 2,5% пероксида бензоила, 0,1% адапалена и полиольный преполимер-15

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 2,50
Адапален 0,10
Пропиленгликоль 4,00
Synperonic PE/L440,20
EDTA 0,10
Глицерин 4,00
Полиольный преполимер-15 1,00
Докузат натрия0,05
Simulgel 600PHA 4,00
Очищенная вода до 100%

Данные по стабильности:

Физическая стабильность

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый гель
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ.

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%< 100 мкм
pH 3,701
Данные по вязкости Haake(4с-1/20 с-1/100 с-1) 93/112/178
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяц T=6 недельT=2 месяца
Макроскопическая структура TAИдентично T0 Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0Идентично T0
Вид под микроскопом TAИдентично T0 Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0Идентично T0
pHTA 3,80 3,803,71
40°C 3,65 3,653,64
Реология, Haake 4с-1/20 с-1/100 с-1 97/132/221 103/132/231100/141/223

Химическая стабильность:

Адапален

Время-> T=0 T=1 месяц T=6 недель
Условия стабильности
TAг/г 0,09820,10157 0,1040
% от ожидаемого титра 98 102104
40°C г/г нет данных0,10203 0,1074
% от ожидаемого титра нет данных 102107

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T= 1 месяц T=6 недель
TA г/г 2,57472,5081 2,3602
% от ожидаемого титра 103 10094
40°C г/г нет данных2,4772 2,3474
% от ожидаемого титра нет данных 9994

Пример 3: Состав типа геля, содержащая 0,1% адапалена, 2,5% пероксида бензоила и полиольный преполимер-15

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 2,50
Адапален 0,10
Пропиленгликоль 4,00
Synperonic PE/L440,20
EDTA 0,10
Глицерин 4,00
Полиольный преполимер-15 5,00
Докузат натрия0,05
Simulqel 600PHA 4,00
Очищенная вода до 100%

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый гель

Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ.

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 3,748
Данные по вязкости, Haake 4с-1/20 с-1 /100 с-1) 93/138/234
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяц T=6 недельT=2 месяца
Макроскопическая структура TAИдентично T0 Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0Идентично T0
Вид под микроскопом TAИдентично T0 Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0Идентично T0
pHTA 3,78 3,703,74
40°C 3,71 3,513,69
Реология Haake 4с-1/20 с-1/100 с-1 94/139/227 95/147/23187/135/247

Химическая стабильность:

Адапален

Время->T=0 T=1 месяц
Условия стабильности композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
TAг/г 0,08730,1004
% от ожидаемого титра87 100
40°Cг/г нет данных 0,0989
% от ожидаемого титра нет данных99

Пероксид бензоила

Время->T=0 T= 1 месяц
Условия стабильности композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
TAг/г 2,51982,4394
% от ожидаемого титра101 98
40°Cг/г нет данных 2,322
% от ожидаемого титра нет данных93

Пример 4: Состав типа крема, содержащая 0,1% адапалена, 2,5% пероксида бензоила и полиольный преполимер-2

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 2,50
Адапален 0,10
Пропиленгликоль 4,00
Synperonic PE/L440,20
Докузат натрия 0,05
Пропиленгликоль 2,00
EDTA 0,10
Carbopol Ultrez 20 0,40
Глицерин 3,00
Glucamate SSE 20 3,50
Glucate SS3,50
Пергидросквален 6,00
ST-Циклометикон 5 NF 13,00
Полиольный преполимер-2 1,00
Очищенная вода до 100
Триэтаноламин до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый крем
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 5,99
Данные по вязкости Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1) 306/443/568
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин) >200000 сПз
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяц T2 месяца
Макроскопическая структура TAИдентично T0 Идентично T0
40°CИдентично T0Идентично T0
Вид под микроскопом TAИдентично T0 Идентично T0
40°CИдентично T0Идентично T0
pH TA5,95 5,81
40°C5,30 4,44
Данные по вязкости Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1) 271/383/336 нет данных
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин) 189940 сПз>200000 сПз

Химическая стабильность:

Адапален

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 0,100,10
% от ожидаемого титра100 100
40°Cг/г нет данных 0,10
% от ожидаемого титра 100 15

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 2,602,60
% от ожидаемого титра104 104
40°Cг/г нет данных 2,30
% от ожидаемого титра 92

Пример 5: Состав типа крема, содержащая 0,3% адапалена, 5% пероксида бензоила и полиольный преполимер-2

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 5,00
Адапален 0,30
Дипропиленгликоль 5,00
Synperonic PE/L440,20
Глицерин 7,00
Xantural 1800,4
Eumulgin B2 PH3,00
Arlacel 165FL 3,00
Speziol C18 Pharma 2,00
Miglyol 812 N7,00
ST-Циклометикон 5 NF6,00
Simulgel 600 PHA 2,50
Полиольный преполимер-2 3,00
Очищенная водадо 100
Гидроксид натриядо pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый крем
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия 2 активных веществ

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%< 100 мкм
pH 6,45
Данные по вязкости Haake(4с-1/20 с-1/100 с-1) 107/168/265
Брукфилд RVDVII+(S29; 5 об/мин) 98640 сПз
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T= 1 месяц T=2 месяца
Макроскопическая структура TAИдентично T0 Идентично T0
40°CИдентично T0 Идентично T0
Вид под микроскопом TAИдентично T0 Идентично T0
40°CИдентично T0 Идентично T0
pH TA5,56 5,18
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 40°C3,98 3,72
Данные по вязкости Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1) 124/198/257 117/175/244
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин) 93180 сПз 97840 сПз

Химическая стабильность:

Адапален:

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 0,280,28
% от ожидаемого титра93,33 93,33
40°Cг/г нет данных 0,28
% от ожидаемого титра 93,33

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 5,205,10
% от ожидаемого титра104 102
40°Cг/г нет данных 4,30
% от ожидаемого титра 86

Пример 6: Состав типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена, 1% пероксида бензоила и полиольный преполимер-2

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 1,00
Адапален 0,30
Дипропиленгликоль 3,00
Synperonic PE/L440,20
Метилпарабен 0,15
Avicel CL-6111,50
Brij 721 3,00
Arlacel 165FL3,00
Пропилпарабен 0,05
Пергидросквален 5,00
Cetiol SN PH5,00
Simulgel 600 PHA1,50
Полиольный преполимер-2 1,00
Очищенная вода до 100%
Триэтаноламиндо pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый лосьон
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ.

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 5,868
Данные по вязкости, Haake (4с-1/20 с-11/100 с-1) 24/41/87
Брукфилд LVDVII+ (S63; 5 об/мин) 21211 сПз
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=15 дней T=1 месяц
Макроскопическая структура TA Идентично T0 Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0
Вид под микроскопом TA Идентично T0 Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0
pHTA 5,42 5,13
40°C 4,34 3,96
Реология, Haake

-1/20 с-1/100с -1
21/36/74 18/33/70
Вязкость по Брукфилду LVDVII+ (S63; 5 об/мин) 16916 сПз 15453 сПз

Химическая стабильность:

Адапален:

Время->

Условия стабильности
T=0T=15 дней
TAг/г 0,290,29
% от ожидаемого титра97 97
40°Cг/г нет данных 0,29
% от ожидаемого титра нет данных97

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T=15 дней
TAг/г 1,21,2
% от ожидаемого титра120 120
40°Cг/г нет данных 1,1
% от ожидаемого титра нет данных110

Пример 7: Состав типа крем-геля, содержащая 0,1% адапалена, 2,5% пероксида бензоила и полиольный преполимер-15

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 2,50
Адапален 0,10
Пропиленгликоль 5,00
Synperonic PE/L440,20
EDTA 0,10
Глицерин 5,00
Xantural 1800,10
Carbopol Ultrez 200,70
Marcol 152 7,00
Полиольный преполимер-15 1,00
Очищенная водадо 100
Гидроксид натрия 10% м/м до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый крем-гель
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ.

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 5,169
Данные по вязкости Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1 54/89/150
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 Брукфилд RVDVII+(S27; 5 об/мин) 31634 сПз
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяц T=2 месяца
Макроскопическая структура TA Идентично T0 Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0
Вид под микроскопом TA Идентично T0 Идентично T0
40°C Идентично T0 Идентично T0
pHTA 5,10 5,07
40°C 4,98 4,79
Реология, Haake

-1/20 с-1/100 с-1
50/83/147 49/81/142
Вязкость по Брукфилду RVDVII+ (S27; 5 об/мин) 28535 сПз 30780 сПз

Химическая стабильность:

Адапален

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 0,100,10
% от ожидаемого титра100 100
40°Cг/г нет данных 0,10
% от ожидаемого титра нет данных100

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 2,82,7
% от ожидаемого титра112 108
40°Cг/г нет данных 2,6
% от ожидаемого титра нет данных104

Пример 8: Состав типа густого крем-геля, содержащая 0,10% адапалена, 2,5% пероксида бензоила и полиольный преполимер-2

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила 2,50
Адапален 0,10
Пропиленгликоль 6,00
Synperonic PE/L440,20
Глицерин 5,00
ST-Циклометикон 5NF 7,00
Simulgel 600 PHA4,00
Полиольный преполимер-21,00
Очищенная водадо 100

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура Белый крем-гель
Вид под микроскопом Хорошая дисперсия двух активных веществ.

Адапален:

90%<20 мкм

99%<50 мкм

Пероксид бензоила:

95%<25 мкм

99%<100 мкм
pH 3,622

Данные по вязкости Haake(4с-1/20 с-1/100 с-1) 209/277/423
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин) 131320сПз
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612
композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 композиции, содержащие пероксид бензоила,по меньшей мере одно   производное нафтойной кислоты и по меньшей мере одно соединение   типа полиуретановых полимеров или их производных, и их применение, патент № 2459612 T=1 месяцT2 месяца
Макроскопичекая структура TA Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0Идентично T0
Вид под микроскопом TA Идентично T0Идентично T0
40°C Идентично T0Идентично T0
pHTA 3,453,42
40°C 3,323,23
Реология, Haake 4с-1/20 с-1/100 с-1 202/291/318200/278/408
Вязкость по Брукфилду RVDVII+(S29; 5 об/мин) 144280 сПз144720 сПз

Химическая стабильность:

Адапален

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 0,100,10
% от ожидаемого титра100 100
40°Cг/г нет данных 0,10
% от ожидаемого титра нет данных100

Пероксид бензоила

Время->

Условия стабильности
T=0T=1 месяц
TAг/г 2,72,7
% от ожидаемого титра108 108
40°Cг/г нет данных 2,3
% от ожидаемого титра нет данных92

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для лечения дерматологических расстройств, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере:

(i) пероксид бензоила,

(ii) производное нафтойной кислоты, выбранное из 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойной кислоты и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойной кислоты, и

(iii) соединение типа полиуретанового полимера, представляющего собой полиольный преполимер,

причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация производного нафтойной кислоты составляет от 0,001% до 10%, более предпочтительно от 0,01% до 5% вес. от общей массы композиции.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное нафтойной кислоты является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислотой.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что концентрация 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты составляет примерно от 0,01% до 0,5% вес. от общей массы композиции.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты равна примерно 0,1% вес. от общей массы композиции.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты равна примерно 0,3% вес. от общей массы композиции.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация пероксида бензоила составляет от 1 до 10% вес. от общей массы композиции, предпочтительно от 2 до 7%.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что концентрация пероксида бензоила составляет от 2,5% до 5% вес. от общей массы композиции.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение типа полиуретанового полимера выбрано из полиольного преполимера типа 2, полиольного преполимера типа 14 и полиольного преполимера типа 15, взятых по отдельности.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что соединение типа полиуретанового полимера является полиольным преполимером типа 2.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация соединения типа полиуретанового полимера составляет от 0,5% до 20% вес. от общей массы композиции, предпочтительно от 1% до 10%.

12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация соединения типа полиуретанового полимера составляет 1%, 3% или 5% вес. от общей массы композиции.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в виде водных, водно-спиртовых или масляных дисперсий, дисперсий типа лосьона, водных, безводных или липофильных гелей, эмульсий типа эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молочка полученных диспергированием масляной фазы в водной фазе (М/В) или наоборот (В/М), или суспензий или эмульсий мягкой, полужидкой или твердой консистенции типа крема, крем-геля или мази, или же микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она находится в виде геля.

15. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она находится в виде крема.

16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она находится в виде лосьона.

17. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она находится в виде крем-геля.

18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может дополнительно содержать один или несколько из следующих ингредиентов:

a) один или несколько гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов,

b) один или несколько хелатообразующих агентов,

c) один или несколько смачивателей,

d) один или несколько консервантов,

e) один или несколько эмульгаторов,

f) один или несколько поверхностно-активных смачивателей,

g) один или несколько липофильных эксципиентов, образующих жировую фазу,

h) водную фазу,

i) одну или несколько добавок.

19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она содержит в воде:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1 до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров;

- от 0,1% до 7% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0 до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя; и

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 2% стабилизатора.

20. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она содержит в воде:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтойной кислоты;

- от 1% до 10% пероксида бензоила;

- от 1% до 10% одного или нескольких полиуретановых полимеров;

- от 0,1% до 7% одного или нескольких гелеобразующих агентов или суспендирующих агентов;

- от 0 до 1,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 1% до 10% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1% до 20% мягчителя;

- от 0,1% до 30% жировой фазы;

- от 0 до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов;

- от 0 до 2% стабилизатора.

21. Применение композиции по одному из пп.1-20 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями кератинизации, относящейся к дифференцировке клеток и пролиферации.

22. Применение по п.21, отличающееся тем, что дерматологические заболевания, связанные с нарушениями кератинизации, относящейся к дифференцировке клеток и пролиферации, выбраны из обыкновенных, комедонных, папуло-пустулезных, нодулокистозных угрей, шаровидных угрей, келоидных угрей на затылке, рецидивных милиарных угрей, некротических угрей, угрей новорожденных, профессиональных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, старческих угрей, солнечных угрей и медикаментозных угрей.

23. Применение по п.22, отличающееся тем, что дерматологические заболевания, связанные с нарушениями кератинизации, относящейся к дифференцировке клеток и пролиферации, являются обыкновенными угрями.

24. Способ получения композиции по пп.1-20, включающий следующие стадии:

a) смешение производного нафтойной кислоты с по меньшей мере одним смачивателем, по меньшей мере одним хелатообразующим агентом, по меньшей мере одним гелеобразующим средством, факультативно с гидрофильными эмульгаторами и мягчителями, в воде, пока указанное производное нафтойной кислоты не будет идеально диспергировано, чтобы получить активную фазу 1;

b) смешение пероксида бензоила с по меньшей мере одним смачивателем, по меньшей мере одним хелатообразующим агентом, по меньшей мере одним гелеобразующим средством, факультативно с гидрофильными эмульгаторами и мягчителями, в воде, пока указанный пероксид бензоила не будет идеально диспергирован, чтобы получить активную фазу 2;

c) растворение в воде, при необходимости при нагревании, одного или нескольких гелеобразующих средств (за исключением полиакриламида), факультативно, хелатообразующего агента, одного или нескольких консервантов, одного или нескольких гелеобразующих средств (за исключением полиакриламида), одного или нескольких мягчителей, одного или нескольких эмульгаторов, суспендирующего агента, стабилизатора, перемешивание и возможный нагрев продолжают до однородности, чтобы получить водную фазу.

d) факультативно для получения эмульсии, смешение по меньшей мере липофильных эмульгаторов, масел и/или твердых липидов с консервантами, чтобы получить жировую фазу;

е) смешение двух активных фаз, полученных соответственно на стадии а) и b), получают единственную активную фазу;

f) факультативно, введение указанной жировой фазы, полученной на стадии d), в активную водную фазу, полученную на стадии с), чтобы получить эмульсию;

g) добавление единственной активной фазы, полученной на стадии е), к фазе, полученной на стадии f), для эмульсий или к фазе, полученной на стадии с), для гелей и крем-гелей,

h) факультативно, при перемешивании введение полиакриламида к фазе, полученной на стадии g); перемешивание продолжают до полной однородности,

i) факультативно, для крем-гелей, введение при перемешивании масла в смесь, полученную на стадии g) или h),

j) при необходимости введение агента нейтрализации гелеобразующего средства,

причем соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно является полиольным преполимером, который вводится на стадиях а) или b) (для составов типа гелей или крем-гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер), или на стадии d) (для составов типа эмульсий, содержащих липофильный полимер), или после стадии j) (для составов типа гелей, содержащих липофильный полимер), в зависимости от его природы, липофильной или гидрофильной.

25. Способ получения композиции по пп.1-20, включающий следующие стадии:

активные вещества смешивают на 1-й стадии способа по п.28; стадии а) и b) заменяются стадией а'), такой как описано ниже:

а') смешение производного нафтойной кислоты и пероксида бензоила с по меньшей мере одним смачивателем в воде, пока указанный пероксид бензоила и указанное производное нафтойной кислоты не будут идеально диспергированы, чтобы получить единственную активную фазу;

затем способ продолжают, как описано в п.28, начиная со стадии с),

причем соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно является полиольным преполимером, который вводится на стадиях а) или b) (для составов типа гелей или крем-гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер), или на стадии d) (для составов типа эмульсий, содержащих липофильный полимер), или после стадии j) (для составов типа гелей, содержащих липофильный полимер), в зависимости от его природы, липофильной или гидрофильной.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2459612

patent-2459612.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K8/04 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K8/04:
детский шампунь для купания -  патент 2529811 (27.09.2014)
детский крем для ежедневного ухода с пантенолом -  патент 2529809 (27.09.2014)
кожа косметическая -  патент 2528899 (20.09.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
способ получения микроэмульсионного очищающего косметического средства, содержащего полиолы, и средство, полученное данным способом -  патент 2523570 (20.07.2014)
маска для ухода за кожей лица -  патент 2519150 (10.06.2014)
пористое полимерное покрытие для отбеливания зубов -  патент 2517320 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция предотвращающая или уменьшающая местную реакцию кожи под действием аллергенов -  патент 2512696 (10.04.2014)
композиция для применения в качестве средства личной гигиены и способы ее применения -  патент 2509552 (20.03.2014)
композиция для укладки волос -  патент 2508088 (27.02.2014)

Класс A61K8/23 перекиси; кислород; озон

Патенты РФ в классе A61K8/23:
способ радикального лечения острого варикотромбофлебита нижних конечностей с использованием лазерной и плазменной технологий -  патент 2466687 (20.11.2012)
цветоустойчивые, содержащие перекись составы для чистки зубов с красителем, инкапсулированным в наночастицы кремнеземных оболочек -  патент 2445071 (20.03.2012)
композиции для ухода за полостью рта, обеспечивающие улучшенное отбеливание и предотвращение образования пятен -  патент 2443408 (27.02.2012)
мягкие композиции для дезинфекции кожи -  патент 2441644 (10.02.2012)
композиции для доставки веществ для ухода за полостью рта, содержащие силиконовые чувствительные к давлению адгезивы -  патент 2433815 (20.11.2011)
композиция для ухода за полостью рта с улучшенными потребительскими эстетическими характеристиками и вкусом -  патент 2431463 (20.10.2011)
способ локальной дозированной озонотерапии после операций на желчном пузыре и/или желчевыводящих путях -  патент 2428191 (10.09.2011)
стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид -  патент 2420258 (10.06.2011)
дентальная минерализация -  патент 2413498 (10.03.2011)
стабилизированная кислород-выделяющая композиция -  патент 2412688 (27.02.2011)

Класс A61K8/36 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

Патенты РФ в классе A61K8/36:
детский шампунь для купания -  патент 2529811 (27.09.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
композиция антиперспиранта/дезодоранта -  патент 2523898 (27.07.2014)
эмульсионная композиция "масло в воде" -  патент 2500382 (10.12.2013)
двухкомпонентный краситель для волос -  патент 2497497 (10.11.2013)
- или -гидроксикислотные аддукты масла -  патент 2469702 (20.12.2012)
композиция с красящим веществом для указания степени покрытия -  патент 2465888 (10.11.2012)
композиция для кондиционирования волос -  патент 2464012 (20.10.2012)
композиция для ухода за полостью рта, включающая в себя растворенное олово и фторид -  патент 2460512 (10.09.2012)
композиция для получения косметических и лекарственных эмульсий и способ ее получения -  патент 2460511 (10.09.2012)

Класс A61K8/87 полиуретаны

Патенты РФ в классе A61K8/87:
вододиспергируемый полиуретан, его применение и косметическое средство -  патент 2515992 (20.05.2014)
композиция для укладки волос -  патент 2508088 (27.02.2014)
полиуретаны в качестве средств модифицирования реологии косметических препаратов -  патент 2503444 (10.01.2014)
композиция для ухода за кожей -  патент 2491916 (10.09.2013)
солнцезащитные композиции -  патент 2491915 (10.09.2013)
декоративные косметические композиции -  патент 2491053 (27.08.2013)
способ получения водной дисперсии полиуретана, пригодной для использования в продуктах личной гигиены, фиксаторе для волос и лосьоне для загара на основе указанной дисперсии -  патент 2487900 (20.07.2013)
способствующая макияжу накладка и способ макияжа с применением накладки -  патент 2457827 (10.08.2012)
нейтрализованные, содержащие кислотные группы полимеры и их применение -  патент 2432153 (27.10.2011)
связывающие вещества для водных маникюрных лаков, основанных на нитроцеллюлозе -  патент 2431461 (20.10.2011)

Класс A61Q19/08 средства против старения

Патенты РФ в классе A61Q19/08:
комплексное пилинговое косметическое средство -  патент 2524666 (27.07.2014)
косметологический набор для лифтинга мягких тканей с использованием мезонитей и его применение (варианты) -  патент 2524610 (27.07.2014)
экстракт из надземных частей овса, выращенного до начала колошения -  патент 2517346 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
биомеханическая стимуляция синтеза коллагена в клетках кожи и уменьшение появления мелких линий и морщин на коже -  патент 2505284 (27.01.2014)
ингибитор гепараназной активности -  патент 2503454 (10.01.2014)
средства против морщин -  патент 2503443 (10.01.2014)
композиция и способ лечения патологических состояний кожи -  патент 2501544 (20.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)
композиция для производства косметических продуктов и способ её производства -  патент 2499406 (27.11.2013)

Класс A61Q17/04 местные препараты, защищающие от солнечных лучей или другого облучения; местные средства для солнечного загара

Патенты РФ в классе A61Q17/04:
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
полиуретаны в качестве средств модифицирования реологии косметических препаратов -  патент 2503444 (10.01.2014)
солнцезащитный крем -  патент 2500383 (10.12.2013)
эмульсионная композиция "масло в воде" -  патент 2500382 (10.12.2013)
косметические препараты на основе молекулярно впечатанных полимеров -  патент 2499607 (27.11.2013)
солнцезащитная косметическая композиция в виде эмульсии масло-в-воде -  патент 2499591 (27.11.2013)
солнцезащитные композиции -  патент 2491915 (10.09.2013)
косметическое средство в форме масло-в-воде -  патент 2488378 (27.07.2013)
способ получения водной дисперсии полиуретана, пригодной для использования в продуктах личной гигиены, фиксаторе для волос и лосьоне для загара на основе указанной дисперсии -  патент 2487900 (20.07.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/192:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/327  пероксидные соединения, например гидропероксиды, пероксиды, надкислоты

Патенты РФ в классе A61K31/327:
фармацевтические составы для местного применения, содержащие низкую концентрацию бензоилпероксида в суспензии в воде и смешивающимся с водой органическом растворителе -  патент 2493847 (27.09.2013)
применение адапалена и пероксида бензоила для продолжительного лечения угрей обыкновенных -  патент 2481832 (20.05.2013)
крем-гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила -  патент 2457823 (10.08.2012)
эмульсия, содержащая по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила -  патент 2454989 (10.07.2012)
стабилизированные офтальмологические композиции кетотифена, включающие консервант -  патент 2444361 (10.03.2012)
стабилизированные и консервированные глазные композиции, содержащие кетотифен -  патент 2442583 (20.02.2012)
способ лечения вульгарных угрей -  патент 2416403 (20.04.2011)
композиции гидрогеля с эродируемой подложкой -  патент 2384326 (20.03.2010)
гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила -  патент 2320327 (27.03.2008)
дезинфицирующее моющее средство для изделий медицинского назначения -  патент 2286776 (10.11.2006)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P17/10 противоугревые средства

Патенты РФ в классе A61P17/10:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
экстракт из надземных частей овса, выращенного до начала колошения -  патент 2517346 (27.05.2014)
композиция и способ лечения патологических состояний кожи -  патент 2501544 (20.12.2013)
способ лечения угревой болезни -  патент 2495675 (20.10.2013)
фармацевтические составы для местного применения, содержащие низкую концентрацию бензоилпероксида в суспензии в воде и смешивающимся с водой органическом растворителе -  патент 2493847 (27.09.2013)
применение натуральных активных веществ в косметических или терапевтических композициях -  патент 2491910 (10.09.2013)


Наверх