Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе

Классы МПК:C07F7/18 соединения, содержащие одну или несколько связей C-Si , а также одну или несколько связей C-O-Si 
C07F7/28 соединения титана 
A61K31/695 соединения кремния
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-04-15
публикация патента:

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям - кремнийтитансодержащим производным полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогелям на их основе. Предложены кремнийтитансодержащие производные полиолов, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле k(CH3 )4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4 ·xHO-R-OH, где R=R1=CH2-CH(OH)-CH 2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12; или R=R2 =(CH2-CH2-O-)7,7CH2 -CH2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3, с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·сек (25±0,5°C), полученные взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°C с выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов. Предложены также гидрогели на основе указанных производных полиолов, содержащие воду и гелеобразующую добавку, при следующем соотношении компонентов (мас.%): кремнийтитансодержащие производные полиолов в избытке полиола - 70,730-94,970; гелеобразующая добавка 0,002-0,060; вода - остальное. Технический результат - предложенные кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе являются физиологически активными соединениями, проявляют транскутанное и ранозаживляющее действие, оказывают существенное влияние на морфофункциональное состояние кожи и могут быть рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных средств, так и в качестве мазевых основ различных фармацевтических композиций транскутанного, ранозаживляющего и регенерирующего действия. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 6 пр.

Рисунки к патенту РФ 2458929

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - кремнийтитансодержащим производным полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогелям на их основе, которые могут найти применение как в качестве самостоятельных средств, обладающих транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, так и основ фармацевтических композиций для местного применения.

Известен транскутанный проводник медикаментозных добавок тизоль - комплекс «тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном» состава ТiO43Н7O2)4·(С 3Н8O3)10·(Н2 O)40. Продукт нетоксичен, проявляет высокую транскутанную активность по отношению к исследованным медикаментозным добавкам: йодиду калия, салициловой и аскорбиновой кислотам (Патент РФ № 1838318, C01F 7/28, 1993 г.).

В качестве недостатка можно отметить, что тизоль содержит в своем составе только титан, который не является эссенциальным (жизненно необходимым) элементом, и не может оказывать выраженного регенерирующего и репаративного действия на ткани организма при его использовании в качестве транскутанного проводника лекарственных средств.

Наиболее близким решением к предлагаемому являются сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе состава 2Si(С3 Н7O3)4·Тi(С3 Н7O3)4·хС3Н 8O3·уН2O, где 9кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 хкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 30, 60кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 укремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 120 (Патент РФ № 2322448, C07F 7/28, C07F 7/04, А61Р 31/04, 2006 г.). Сольватокомплексы глицератов кремния и титана и гидрогели на их основе обладают повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, оказывают противовоспалительное, ранозаживляющее и регенерирующее действие. При этом соединения нетоксичны, стабильны при хранении, хорошо воспроизводимы в способе получения при использовании дешевой сырьевой базы.

Недостатком известного средства является невысокое содержание кремния в биологически активной форме в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточное для проявления значительного самостоятельного лечебного эффекта. Кроме того, глицеролаты кремния в составе сольватокомплексов недостаточно устойчивы к гидролитическому расщеплению, которое обусловливает силанольную конденсацию с образованием неактивных силоксановых полимеров, что в конечном итоге снижает терапевтическую эффективность средства.

Таким образом, перед авторами настоящего изобретения стояла задача получить новые кремнийтитансодержащие производные полиолов, а также гидрогели на их основе, обладающие повышенной терапевтической эффективностью за счет снижения образования неактивных силоксановых полимеров, а также характеризующиеся повышенным содержанием кремния в биологически активной форме. При этом соединения должны быть нетоксичны, стабильны при хранении, просты в получении и хорошо воспроизводимы в способе получения при использовании доступного сырья, удобны для практического применения как в виде самостоятельных средств, так и в виде мазевых основ фармацевтических композиций.

Поставленная задача решена путем применения новых соединений, а именно кремнийтитансодержащих производных полиолов, обладающих транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле

k(CH3)4-n Si(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2 : k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R 2=(СН2-СН2-O-)7,7СН 2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·сек (25±0,5°С), полученных взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°С и выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов.

Поставленная задача также решена путем использования гидрогелей на основе производных полиолов, содержащих воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве производных полиолов содержат кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола соответствует формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH) n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН2-СН(ОН)-СН2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2 =(СН2-СН2-O-)7,7СН2 -СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащие производные полиолов кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
в избытке полиола70,730-94,970
гелеобразующая добавка0,002-0,060
вода остальное

В настоящее время в патентной и научно-технической литературе неизвестны биологически активные кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола отвечает вышеуказанной формуле, и гидрогели на их основе, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, которые были бы получены предлагаемым способом и содержали упомянутые компоненты в заявляемых интервалах.

Как показали исследования, проведенные авторами, замена полиолатных групп на метильные с образованием связи Si-C приводит к замедлению процессов связывания кремния в неактивную дисперсную фазу при гелеобразовании, кроме того, повышает липофильность молекул, что способствует трансмембранному переносу кремния через липидный бислой клеточных мембран, при этом повышается количественное содержание кремния в биологически активной форме. Использование как глицерина, так и полиэтиленгликоля (ПЭГ-400), разрешенного к применению в медицине, расширяет арсенал фармакологически активных средств.

Заявляемые кремнийтитансодержащие производные полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогели на их основе обладают повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, нетоксичны и могут быть использованы для местного применения в медицине.

Гидрогели в отличие от кремнийтитансодержащих производных полиолов являются более удобной формой для местного применения. Их можно использовать как самостоятельно, так и для создания фармацевтических композиций на их основе. При этом структура геля обеспечивает пролонгированное действие активных лекарственных добавок, а транскутанная активность - их глубокое проникновение в ткани организма.

Способ получения заявляемых новых соединений - кремнийтитансодержащих производных полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), состав которых в избытке полиола отвечает формуле

k(CH3)4-n Si(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН2-СН(ОН)-СН 2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7 СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

отличается простотой, экономичностью, основан на использовании доступного и недорогого отечественного сырья и может быть осуществлен по реакции алкоголиза в избытке полиола следующим образом:

k(CH3)4-n Si(OC2H5)n+Ti(OC4 H9)4+(kn+x+4)HO-R-OHкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH) 4·xHO-ROH+knC2H5OHкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 +4С4Н9кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

Избыток полиола в реакции алкоголиза способствует ее протеканию, придает необходимую консистенцию продукту, удобную для дальнейшего получения гидрогелей на их основе, препятствует процессам конденсации, характерным для полиолатов, играет роль комплексообразователя-стабилизатора.

Способ предусматривает реакцию (метил)этоксисиланов формулы (СН3)4-n Si(ОС2Н5)n, где n=2-4, тетрабутоксититана формулы Ti(OC4H9)4 с полиолами формулы HO-R-OH, где R=СН2СН(ОН)СН2, (СН 2-СН2-O-)7,7СН2-СН 2, в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R=R1 =СН2-СН(ОН)-СН2 или (1-2):1:(8-15) при R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7 СН2-СН2 соответственно, при нагревании реакционной массы до 90-140°С, выдержкой при этой температуре не менее 6 часов при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся этилового и бутилового спиртов сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса реакционной массы (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90-130°С. При этом в случае диметилдиэтоксисилана (СН3)2Si(ОС2 Н5)2 образующийся этиловый спирт удаляется в виде азеотропа, содержащего 81% этилового спирта, что предполагает использование соответствующего избытка исходного диметилдиэтоксисилана, удаляемого в виде азеотропа.

Полученные продукты представляют собой жидкости различной вязкости: белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой (I-IV, табл.1), или прозрачные, хорошо растворимые в воде, спирте, не растворимые в эфире (V-X, табл.1); охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК-спектроскопии и вискозиметрии. Динамическую вязкость определяли на вискозиметре Thermo Scientific HAAKE VISKOTESTER 550. Погрешность измерения ±6%.

Гидрогели на основе заявляемых соединений, состав которых отвечает формуле

k(CH 3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH) 4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН 2-СН(ОН)-СН2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН 2-O-)7,7СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

могут быть получены следующим образом. К полученным кремнийтитансодержащим производным полиолов в избытке полиола при температуре 75-85°С и перемешивании добавляют водный раствор, содержащий гелеобразующую добавку (например, НСl или соли-электролиты) в количестве 0,002-0,060% от общей массы. Перемешивание и нагревание проводят до получения однородного геля белого цвета (XI-XIV, табл.5) или прозрачного (XV-XVIII, табл.5) или полупрозрачного (XIX-XX, табл.5), с желтоватым оттенком, без запаха, устойчивого при хранении; при этом содержание кремнийтитансодержащих производных полиолов в избытке полиола составляет 70,730-94,970% от общей массы геля. Продукты охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК-спектроскопии.

Избыток полиола в гелеобразовании замедляет процессы гидролиза полиолатов кремния и титана и последующую конденсацию образующихся продуктов в неактивные титаносилоксановые полимеры. Кроме того, избыток полиола в образующихся гелях играет роль пластификатора и препятствует синерезису.

Химизм образования кремнийтитансодержащих гидрогелей представлен следующими реакциями, характерными для золь-гель процесса:

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929

Е=Si, Ti; R=CH2CH(OH)CH 2, (СН2CH2O)7,7СН 2CH2

При взаимодействии кремнийтитансодержащих производных полиолов с водой происходит катализируемый НСl их частичный гидролиз с образованием групп Е-ОН, которые затем конденсируются в группировки Е-О-Е. Кроме того, возможна конденсация групп Е-ОН с гидроксилами полиолатных групп с образованием полиолатных мостиков между атомами кремния и титана. Происходящие поликонденсационные процессы приводят к формированию пространственного каркаса, что сопровождается полной потерей текучести в системе (то есть образуется гель). Химические реакции в золь-гель процессах тесно связаны с электрокинетическими явлениями, которые чрезвычайно чувствительны к присутствию электролитов. Стабилизации образующегося геля способствует комплексообразование по связям Si-O-Si, Ti-O-Ti, Si-O-Ti, Si-O-C, Ti-O-C, C-O-H, H-O-H.

Исследования, проведенные авторами, позволили определить оптимальный состав заявляемого средства по содержанию полиола HO-R-OH в формуле k(СН3 )4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4 ·xHO-R-OH, где R=R1=CH2-CH(OH)-CH 2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12; или R=R2 =(CH2-CH2-O-)7,7CH2 -CH2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3, а также оптимальный состав кремнийтитансодержащего производного полиола в геле, что определяется устойчивостью и наиболее приемлемой консистенцией заявляемого средства для практического использования как в виде самостоятельного средства, так и основы местных фармацевтических композиций.

Содержание гелеобразующей добавки менее 0,002 мас.% приводит к существенному возрастанию времени гелеобразования, а более 0,060 мас.% приводит к ухудшению физико-химических свойств и/или неблагоприятному воздействию на кожу и организм в целом.

Нижеследующие примеры характеризуют способ получения, состав и свойства кремнийтитансодержащих производных полиолов (примеры 1-3, таблицы 1-4) и гидрогелей на их основе (примеры 4-6, таблицы 5-8), а также определение их острой токсичности, изучение ранозаживляющей и транскутанной активности (на примере экспериментальных животных).

Пример 1. Синтез диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана в 12-мольном избытке глицерина состава кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 68,15 г (0,740 моль) глицерина. В нагретый до 60°С глицерин при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 12,57 г (0,085 моль) диметилдиэтоксисилана и 12,59 г (0,037 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 15 ч при температуре 140°C с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты (этиловый спирт удаляют в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом) сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130°С. Выход продукта IV 73,49 г (99%). Продукт представляет собой густую белую жидкость с динамической вязкостью 55 Па·сек (25±0,5°С), nDкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 20 1,4825, неограниченно смешивающуюся с водой. Состав полученного продукта отвечает формуле 2(СН3 )2Si(С3Н7O3) 2·Тi(С3Н7O3) 4·12С3Н8O3.

Найдено (%): С 38,29; Н 8,48; Si 2,60; Ti 2,50. C64 H164O60Si2Ti.

Вычислено (%): С 38,47; Н 8,27; Si 2,81; Ti 2,40.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2881 (С-Н); 1260 (Si-C); 1211 (CH2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 860, 807 (Si-(СН3)2).

Пример 2. Синтез метилтрис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)силана тетракис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 93,60 г (0,234 моль) ПЭГ-400. В нагретый до 60°С ПЭГ-400 при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 6,42 г (0,036 моль) метилтриэтоксисилана и 6,13 г (0,018 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 13 ч при температуре 90°С с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90°С. Выход продукта VIII 94,28 г (99%). Продукт представляет собой желтоватую прозрачную жидкость с динамической вязкостью 1,6 Па·сек (25±0,5°С), nDкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 20 1,4720, растворимую в воде, спирте, не растворимую в эфире. Состав полученного продукта отвечает формуле

2СН3Si(O(СН2СН2O)8,7 Н)3·Тi(O(СН2СН2O)8,7 Н)4·3НО(СН2СН2O)8,7 Н.

Найдено (%): С 51,11; Н 9,05; Si 1,20; Ti 1,07. C228,2H474,4O126,1Si2 Ti.

Вычислено (%): С 51,32; Н 8,95; Si, l,05; Ti 0,90.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3338 (ОН); 2870 (С-Н); 1249 (Si-C); 1110 (С-О-С); 952, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 843 (Si-(СН3)).

Пример 3. Синтез диметилбис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)силана тетракис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 92,40 г (0,231 моль) ПЭГ-400. В нагретый до 60°С ПЭГ-400 при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 7,14 г (0,048 моль) диметилдиэтоксисилана и 7,15 г (0,021 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 14 ч при температуре 90°C с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты (этиловый спирт удаляют в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом) сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90°С. Выход продукта Х 93,37 г (99%). Продукт представляет собой желтоватую прозрачную жидкость с динамической вязкостью 1,7 Па·сек (25±0,5°С), nDкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 20 1,4725, растворимую в воде, спирте, не растворимую в эфире. Состав полученного продукта отвечает формуле 2(СН 3)2Si(O(СН2СН2O)8,7 Н)2·Тi(O(СН2СН2O)8,7 Н)4·3НО(СН2СН20)8,7 Н.

Найдено (%): С 51,07; Н 9,31; Si 1,34; Ti 1,17. C195,4H408,8O106,7Si2 Ti.

Вычислено (%): С 51,35; Н 9,02; Si 1,23; Ti 1,05.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3338 (ОН); 2869 (С-Н); 1251 (Si-C); 1109 (С-О-С); 951, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 800, 844 (Si-(CH3 )2).

Таблица 1
Кремнийтитансодержащие производных полиолов формулы k(CH 3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH) 4·xHO-R-OH*
Производное полиола Rk nX Показатель преломления Динамическая вязкость, Па·сек
IСН2 -СН(ОН)-СН2 13 111,4790 90,0
II СН2-СН(ОН)-СН 22 312 1,481082,5
III СН2-СН(ОН)-СН2 12 121,4805 70,5
IV СН2-СН(ОН)-СН 22 212 1,482555,0
V (СН2-СН2O)7,7-СН2 -СН2 14 21,4750 2,0
VI (СН2-СН 2O)7,7-СН2-СН2 24 31,4720 1,9
VII (СН2-СН 2O)7,7-СН2-СН2 13 21,4740 1,8
VIII (СН2-СН 2O)7,7-СН2-СН2 23 31,4720 1,6
IX (СН2-СН 2O)7,7-СН2-СН2 12 21,4730 1,5
X (СН2-СН 2O)7,7-СН2-СН2 22 31,4725 1,7
*I-IV - жидкости белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой.

V-X - прозрачные жидкости, хорошо растворимые в воде, спирте, не растворимые в эфире.

В табл.2-4 состав кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH) n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH соответствует табл.1.

Таблица 2
Синтез кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH 3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH) 4·xHO-R-OH*
Производное полиола (Метил)этоксисилан** Тетрабутоксититан Полиол Выход, г (99%)
гмоль гмоль гмоль кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
I7,31 0,04113,95 0,041 67,960,738 70,73
II 12,48 0,07011,91 0,035 70,910,770 74,90
III 6,97 0,04713,95 0,041 67,960,738 70,92
IV 12,57 0,08512,59 0,037 68,150,740 73,49
VI 6,67 0,0325,45 0,01696,00 0,240 94,96
VII 4,64 0,0268,85 0,02692,60 0,234 94,47
VIII 6,42 0,0366,13 0,01893,60 0,234 94,28
IX 4,93 0,0339,87 0,02992,80 0,232 93,87
X 7,14 0,0487,15 0,02192,40 0,231 93,37
*Время выдержки реакционной массы при нагревании и время удаления спиртов в вакууме 6-15 ч.

Температура проведения синтеза: I-IV - 140°С; V-X - 90°С.

Температура отгонки спиртов в вакууме: I-IV - 130°С; V-X - 90°С.

**В синтезе производных полиолов I, II, VII, VIII был использован метилтриэтоксисилан, III, IV, IX, X - диметилдиэтоксисилан, V, VI - тетраэтоксисилан.

В случае производных полиолов III, IV, IX, X использован соответствующий избыток диметилдиэтоксисилана с учетом образующегося азеотропа с этиловым спиртом.

Таблица 3
Элементный состав кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n ·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH
Производное полиола Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
СН SiTi СН SiTi
I 38,188,23 1,422,65 C55H140O54SiTi 37,938,10 1,312,75
II 37,708,46 2,422,01 С68Н172O66Si2Тi 37,99 8,062,61 2,23
III 38,02 8,581,90 2,81C56 H144O54SiTi 38,278,26 1,602,73
IV 38,298,48 2,602,50 C64H164O60Si2Ti 38,47 8,272,81 2,40
V 50,95 8,920,68 1,17C174 H360O97SiTi 51,218,89 0,691,17
VI 51,029,09 1,000,79 C261H540O145,5Si2 Ti51,30 8,910,92 0,78
VII 51,06 9,010,90 1,50С157,6 Н327.2O87.3SiTi 51,228,92 0,761,30
VIII 51,119,05 1,201,07 C228,2H474,4O126,1Si2 Ti51,32 8,951,05 0,90
IX 50,97 7,600,97 1,30C141,2 H294.4O77,6SiTi 51,237,51 0,851,45
X 51,079,31 1,341,17 С195,4H408,8O106,7Si2 Ti51,35 9,021,23 1,05

Таблица 4
Характеристические частоты поглощения кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH) n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH
Производное полиола кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 , см-1
I3345 (ОН); 1041 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2934, 2880 (C-H); 1269 (Si-C); 1213 (CH2), 997, 1041, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 809, 853, 1269 (Si-((СН3))
II 3367 (ОН); 1043 (С-O в С-O-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2880 (C-H); 1269 (Si-C); 1213 (СН2), 995, 1043, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 863, 809 (Si-(CH3))
III 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2934, 2881 (C-H); 1260 (Si-C); 1213 (СН2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 858, 808 (Si-(CH3)2 )
IV 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2881 (C-H); 1260 (Si-C); 1211 (СН2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 860, 807 (Si-(CH3)2 )
V 3290 (ОН); 2870, 2930 (C-H); 1245 (Si-C); 1106 (С-O-С); 990, 1025, 1106 (Ti-O-C, Si-O-C)
VI 3283 (ОН); 2878, 2932 (C-H); 1259 (Si-C); 1107 (С-O-С); 993, 1030, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C)
VII 3457 (ОН); 2869 (C-H); 1250 (Si-C); 1108 (С-O-С); 948, 1108 (Ti-O-C, Si-O-C); 846 (Si-(CH3))
VIII 3338 (ОН); 2870 (C-H); 1249 (Si-C); 1110 (С-O-С); 952, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 843 (Si-(CH3))
IX 3350 (ОН); 2876 (C-H); 1250 (Si-C); 1110 (С-O-С); 959, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 810, 851 (Si-(CH3)2)
X 3338 (ОН); 2869 (C-H); 1251 (Si-C); 1109 (С-O-С); 951, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 800, 844 (Si-(CH3)2)

Пример 4. Синтез гидрогеля на основе диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана в 12-мольном избытке глицерина (XIV) (табл.5). К 73,490 г (0,037 моль) продукта IV, полученного по примеру 1, при перемешивании приливают порционно 26,510 г подкисленной воды (pH=2,0), что соответствует содержанию 0,010 г НСl (0,010 мас.% от общего веса), при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащее производное полиола кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
в избытке полиола73,490
гелеобразующая добавка0,010
вода 26,500

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XIV 100,00 г (100%). Продукт представляет собой непрозрачный белый гель, nD 1,4417. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле 2(СН3)2 Si(С3Н7O3)2·Тi(С 3Н7O3)4·12С3 Н8O3·40Н2O.

Найдено (%): С 28,08; Н 9,25; Si 2,03; Ti 1,70. C64 H244O100Si2Ti.

Вычислено (%): С 28,28; Н 9,05; Si 2,07; Ti 1,76.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941, 2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 1205 (CH2), 993, 1043, 1109 (Ti-O-C, Si-O-C); 854, 802 (Si-(CH3)2).

Пример 5. Синтез гидрогеля на основе метилтрис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)силана тетракис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)титанав 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 (табл.5). К 94,280 г (0,018 моль) продукта VIII, полученного по примеру 2, при перемешивании приливают порционно 5,720 г подкисленной воды (pH=2,0), что соответствует содержанию 0,002 г НСl (0,002 мас.% от общего веса), при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащее производное полиола кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
в избытке полиола94,280
гелеобразующая добавка0,002
вода 5,718

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XVIII 100,00 г (100%). Продукт представляет собой прозрачный светло-желтый гель, nDкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 20 1,4650. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле 2CH3Si(O(CH2CH 2O)8,7H)3·Ti(O(CH2 CH2O)8,7H)4·3HO(CH 2CH2O)8,7H·18H2O.

Найдено (%): С 48,20; Н 9,11; Si 1,13; Ti 1,04. C 228,2H510,4O144,1Si2Ti.

Вычислено (%): С 48,38; Н 9,08; Si 0,99; Ti 0,85.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3365 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1249 (Si-C); 1107 (С-О-С); 993, 1042, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 835 (Si-(CH3)).

Пример 6. Синтез гидрогеля на основе диметилбис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)силана тетракис(кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 -оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 (табл.5). К 93,370 г (0,020 моль) продукта X, полученного по примеру 3, при перемешивании приливают порционно 6,630 г раствора хлорида натрия, содержащего 0,060 г (9,9·10-5 моль) хлорида натрия (0,060% от общей массы).

кремнийтитансодержащее производное полиола кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
в избытке полиола93,370
гелеобразующая добавка0,060
вода 6,570

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XX 100,00 г (100%). Продукт представляет собой полупрозрачный светло-желтый гель, nDкремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 20 1,4640. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле

2(СН3)2 Si(O(СН2СН2O)8,7Н)2 ·Тi(O(СН2СН2O)8,7Н) 4·3НО(СН2СН2O)8,7 Н·12Н2O.

Найдено (%): С 48,01; Н 9,38; Si 1,20; Ti 1,09. C195,4H444,8O 124,7Si2Ti.

Вычислено (%): С 47,95; Н 9,16; Si 1,15; Ti 0,98.

ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3368 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1251 (Si-C); 1107 (С-О-С); 951, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 804, 842 (Si-(CH3)2).

Таблица 5
Гидрогели на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидро-гель Производное полиола Общая формула Показатель преломления
XII СH3Si(С3Н7O3) 3·Ti(С3Н7O3) 4·11С3Н8O3·40Н 2O1,4435
XII II2CH3 Si(С3Н7O3)3·Тi(С 3Н7O3)4·12С3 Н8O3·40Н2O 1,4430
XIIIIII (CH3)2Si(C3H7O 3)2·Ti(C3H7O 3)4·12C3H8O3 ·40H2O 1,4400
XIVIV 2(CH3)2Si(C3H7O 3)2·Ti(C3H7O 3)4·12C3H8O3 ·40H2O 1,4420
XV VSi(O(CH2 CH2O)8,7H)4·Ti(O(CH 2CH2O)8,7H)4 1,4450
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н 2O
XVI VI2Si(O(CH 2CH2O)8,7H)4·Ti(O(CH 2CH2O)8,7H)4 1,4670
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н 2O
XVII VIICH3 Si(O(CH2CH2O)8,7H)3 ·Ti(O(CH2CH2O)8,7H) 4 1,4700
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н 2O
XVIII VIII2CH3 Si(O(CH2CH2O)8,7H)3 ·Ti(O(CH2CH2O)8,7H) 4 1,4650
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н 2O
XIX IX(CH3 )2Si(O(CH2CH2O)8,7 H)2·Ti(O(CH2CH2O)8,7 H)4 1,4675
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н 2O
XX X2(СН3 )2Si(O(СН2СН2O)8,7 Н)2·Тi(O(СН2СН2O)8,7 Н)4 1,4640
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н 2O
*XI-XIV - однородные гели белого цвета.

XV-XX - прозрачные гели с желтоватым оттенком.

XV-XX - полупрозрачные гели с желтоватым оттенком.

В табл.6-8 состав гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов соответствует табл.5.

Таблица 6
Синтез гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов при 75-85°С*
Гидрогель Производное полиола Водный раствор
Вода Гелеобразующая добавка
гмоль гмоль составг моль
XI 70,730 0,04129,260 1,624 HCl0,010 2,9·10-4
XII74,900 0,03525,090 1,393 HCl0,010 2,5·10-4
XIII70,920 0,040 29,0701,613 HCl 0,0102,9·10 -4
XIV73,490 0,03726,500 1,471 HCl0,010 2,7·10-4
XV94,970 0,0234,990 0,277 NaCl0,040 7,5·10-4
XVI94,960 0,0165,000 0,277 NaCl0,040 7,6·10-4
XVII94,470 0,026 5,5280,307 HCl 0,0025,5·10 -5
XVIII94,280 0,018 5,7180,317 HCl 0,0025,7·10 -5
XIX93,870 0,0286,128 0,340 HCl0,002 6,1·10-5
XX93,370 0,0206,570 0,365 NaCl0,060 9,9·10-4
*Выход продуктов 100,00 г (100%).

Таблица 7
Элементный состав гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидро-гель Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
СН SiTi СН SiTi
XI 27,059,25 1,172,01 C55H220O94SiTi 26,839,01 1,141,95
XII 28,679,08 2,121,70 C68H252O104Si2Ti 28,45 8,851,96 1,67
XIII 27,39 9,281,25 2,02 C56H224O94SiTi 27,149,11 1,131,93
XIV 28,089,25 2,031,70 C64H244O100Si2Ti 28,28 9,052,07 1,76
XV 48,71 8,700,74 1,25C174 H384O109SiTi 48,649,01 0,651,11
XVI 48,659,09 0,98 0,95C261 H576O163,5Si2Ti 48,719,02 0,870,74
XVII 48,209,26 0,80 1,31C157,5 H351,2O99,3SiTi 48,399,05 0,721,22
XVIII 48,209,11 1,13 1,04C228,2 H510,4O144,1Si2Ti 48,389,08 0,990,85
XIX 48,209,40 0,90 1,45C141,8 H318,4O89,6SiTi 48,099,10 0,801,36
XX 48,019,38 1,20 1,09C195,4 H444,8O124,7Si2Ti 47,959,16 1,150,98

Таблица 8
Характеристические частоты поглощения гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидрогелькремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 , см-1
XI3373 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1650 (Н-О-Н); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2940, 2882 (С-Н); 1270 (Si-C); 1204 (CH2), 994, 1043, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 852, 1270 (Si-(СН3))
XII 3390 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2938, 2884 (С-Н); 1271 (Si-C); 1211 (CH2 ), 994, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 851, 808 (Si-(CH3 ))
XIII 3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941,2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 993, 1043, 1109 (Ti-O-C, Si-O-C); 802, 854, 1261 (Si-(СН3)2)
XIV3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941, 2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 1205 (CH2), 993, 1043, 1109 (Ti-O-С, Si-O-C); 854, 802 (Si-(CH3)2 )
XV 3360 (ОН); 1650 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1106 (С-O-С); 1245 (СН2), 950, 990, 1106 (Ti-O-C, Si-O-C)
XVI3351 (ОН); 1644 (Н-O-Н); 2872 (С-Н); 1107 (С-O-С); 1249 (СН2), 951, 987, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C)
XVII3468 (ОН); 1690 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1249 (Si-C); 1105 (С-O-С); 973, 1035, 1105 (Ti-O-C, Si-O-C); 840 (Si-(CH3))
XVIII 3365 (ОН); 1644 (Н-O-Н); 2872 (С-Н); 1249 (Si-C); 1107 (С-O-С); 993, 1042, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 835 (Si-(CH3))
XIX С, 48.23; Н, 9.13; Si, 0.80; Ti, 1.36; ИК-спектр, кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929 /см-1: 3375 (ОН); 1665 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1260 (Si-C); 1108 (С-O-С); 957, 1108 (Ti-O-C, Si-O-С); 810, 850 (Si-(СН3)2)
XX3368 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1251 (Si-C); 1107 (С-О-С); 951, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 804, 842 (Si-(СН3)2)

Определение острой токсичности

Испытания проведены в ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Исследование острой токсичности заявляемых средств, кремнийтитансодержащих производных полиолов I-Х и гидрогелей на их основе XI-XX, проведено согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, 832 с.) на белых крысах подтипа линии Wistar обоего пола массой 180-230 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.

Исследуемые вещества вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в форме жидких субстанций (для кремнийтитансодержащих производных полиолов) или в виде 50%-ных водных суспензий (в случае гидрогелей).

После введения исследуемых веществ ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировали в зависимости от дозы общую двигательную активность животных, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дефекация).

Установлено, что исследуемые продукты не проявляют токсических свойств: определить ЛД50 не удалось в случае гидрогелей XI-XX - все опытные животные оставались живыми. Достоверно значимых отклонений в поведении животных обнаружено не было.

Для кремнийтитансодержащих производных полиолов I-Х значения ЛД50 (внутрижелудочно) составляли более 6000 мг /кг.

Таким образом, испытуемые вещества, кремнийтитансодержащие производные полиолов в избытке полиола и гидрогели на их основе (согласно ГОСТ 12.1.007-76), относятся к малотоксичным соединениям (IV класс опасности).

Исследование транскутанной активности

Сущность метода заключается в измерении степени диффузии лекарственного вещества в присутствии исследуемых транскутанных проводников через естественные биологические мембраны из интактной кожи лягушки (in vitro).

В качестве лекарственного вещества, диффундирующего через кожу, использовали пефлоксацин, при этом исходная концентрация пефлоксацина в композиции составляла 1%.

В качестве исследуемого транскутаного проводника был выбран гидрогель XIV состава 2(СН3) 2Si(С3Н7O3)2 ·Ti(С3Н7O3)4 ·12С3Н8O3·40Н 2O. Сравнение проводили с известным транскутанным проводником - гидрогелем на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана состава 2Si(С3Н7O3) 2·Тi(С3Н7O3) 4·22С3Н8O3·88Н 2O (Патент РФ № 2322448, C07F 7/28, C07F 7/04, А61Р 31/04, 2006 г.).

Опыты проводили, используя в качестве биологической мембраны интактную кожу лягушки. Лоскуты кожи промывали изотоническим раствором, после чего проверяли с помощью лупы на целостность. Подготовленную таким образом кожу прочно закрепляли в качестве мембраны на полых цилиндрах стороной эпидермиса вовнутрь. На эпидермис тонким слоем наносили исследуемые композиции транскутанных проводников с пефлоксацином массой 5 г. Цилиндры помещали в стеклянный стакан с изотоническим раствором NaCl объемом 50 мл.

Все опыты проводили параллельно при одинаковой температуре (22±2°С) и времени выдержки (22 часа).

Концентрацию прошедшего через кожу пефлоксацина определяли методом УФ-спектроскопии на спектрофотометре UV-2401 PC фирмы Shimadzu. Калибровку проводили по полосе поглощения 272 нм. Из калибровочного графика определяли молярную концентрацию пефлоксацина, прошедшего через всю толщу кожи, затем вычисляли его массу. Степень чрескожной проницаемости оценивали в процентах к исходной массе пефлоксацина.

Установлено, что исследуемый гидрогель XIV проявляет свойства транскутанного проводника и превосходит по активности препарат сравнения ~ в 2 раза: степень чрескожной проницаемости составляет 0,92 и 0,48% соответственно.

Изучение ранозаживляющего действия

Исследование проводили на примере процесса заживления моделированного ожога белых крыс подтипа линии Wistar массой 180-230 г. Крысы были разделены на 3 группы по 10 особей в каждой. Всем крысам были нанесены термические ожоги II-IIIa степени на кожу боковой области размером 20×60 мм, что соответствовало ~4% всей площади кожи животного. У крыс 1-й опытной группы область ожога обрабатывали кремнийтитансодержащим производным полиола IV состава 2(СН3)2Si(С3Н 7O3)2·Ti(С3Н 7O3)4·12С3Н8 O3, у крыс 2-й опытной группы - гидрогелем XIV состава 2(СН3)2Si(С3Н7O 3)2·Тi(С3Н7O 3)4·12С3Н8O3 ·40Н2O, крысы 3-й (контрольной) группы лечения не получали. Смазывание проводили ежедневно в течение 18-22 дней по 0,5 г - до полного заживления ран во всех группах.

Полное заживление ран в контрольной группе наблюдалось ~ на 21-23-е сутки. В опытных группах сроки заживления составляли ~15 суток; при этом значимых изменений в сроках заживления ран в двух опытных группах не наблюдалось. В целом, по срокам заживления эффективность лечения по сравнению с контролем составляла ~35%.

До нанесения ожогов и на 14-й день лечения исследовали поведенческие реакции животных («открытое поле»). После курса лечения у животных проводили общие и биохимические анализы крови, а также морфологические исследования висцеральных органов и структуры кожи.

Гистологические препараты готовили после фиксации тканей (сердца, легких, печени, почек, надпочечников, селезенки, кожи) 10%-ным раствором формалина и заливали парафином. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Ван-Гизону. Исследуемые органы - без проявлений структурных изменений.

В исследовании "открытое поле" оценивали вертикальную и горизонтальную активность животных по следующим показателям: время ухода с круга, количество пройденных квадратов, число вставаний, умываний и заглядываний в норы. Наибольшее снижение активности по всем показателям наблюдалось в контрольной группе. Некоторое снижение активности было отмечено у крыс 2-й группы - в случае гидрогеля.

В общем и биохимическом анализах крови достоверных изменений после лечения выявлено не было; показатели животных в исследуемых группах не отличались от показателей интактных животных.

При оценке морфологической структуры кожи были выявлены некоторые морфофункциональные проявления. Из анализа гистограмм участка ожога кожи контрольных крыс следует, что в области ожога определяется некроз эпидермиса с перифокальной гранулоцитарной реакцией; капилляры и венулы сосочкового и подсосочкового слоев расширены с явлениями капилляростаза; в перифокальной области в сосочковом слое - пролиферация клеток фибробластного ряда; в толще дермы и гиподермы определяются периваскулярные лимфоидные инфильтраты, локализованные очагово.

Наиболее благоприятные результаты наблюдались у крыс опытных групп, причем в этих случаях в большей степени проявилось формирование перифокального лимфолейкоцитарного вала и уменьшились деструкция и некроз эпидермиса.

Особо следует отметить, что в результате лечения отсутствовали воспаление и гнойный экссудат, при этом наблюдалось формирование значительно более эластичного послеожогового рубца и заметное появление шерстистого покрова.

На фиг.1 и 2 приведены фотографии ожоговой поверхности соответственно для крысы контрольной и 2-й опытной группы после лечения - на 21-е сутки. Видно образование более выраженного шерстистого покрова на ожоговой поверхности опытной крысы и менее заметного послеожогового рубца.

Таким образом, авторами предложены новые кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе, которые являются физиологически активными соединениями, проявляют транскутанное и ранозаживляющее действие, оказывают существенное влияние на морфофункциональное состояние кожи и могут быть рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных средств, так и в качестве мазевых основ различных фармацевтических композиций транскутанного, ранозаживляющего и регенерирующего действия.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кремнийтитансодержащие производные полиолов, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле

k(CH 3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH) 4·xHO-R-OH,

где R=R1=CH2 -CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(CH2-CH2-O-) 7,7CH2-CH2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3,

с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·с (25±0,5°C), полученные взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°C и выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов.

2. Гидрогели на основе производных полиолов, содержащие воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве производных полиолов содержат кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола соответствует формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH) n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(CH 2-CH2-O-)7,7CH2-CH 2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3,

при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащие производные полиолов кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их   основе, патент № 2458929
в избытке полиола70,730-94,970
гелеобразующая добавка0,002-0,060
вода остальное


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2458929

patent-2458929.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F7/18 соединения, содержащие одну или несколько связей C-Si , а также одну или несколько связей C-O-Si 

Патенты РФ в классе C07F7/18:
связующее на основе блокированного меркаптосилана -  патент 2524952 (10.08.2014)
кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью -  патент 2520969 (27.06.2014)
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
способ получения стимулятора апоптоза авт-263 -  патент 2514935 (10.05.2014)
триалкоксисиланы, способ получения катодной обкладки на основе полиэтилендиокситиофена с силановым подслоем и оксидный конденсатор с такой катодной обкладкой -  патент 2500682 (10.12.2013)
противоопухолевые соединения -  патент 2493147 (20.09.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
способ получения глицидилоксиалкилтриалкоксисиланов -  патент 2473552 (27.01.2013)
способ получения термостабилизатора для резины -  патент 2470033 (20.12.2012)
способ получения кремнийфурансодержащего мономера -  патент 2470027 (20.12.2012)

Класс C07F7/28 соединения титана 

Патенты РФ в классе C07F7/28:
новое металлоценовое соединение, содержащая его каталитическая композиция и способ получения полимеров на основе олефинов с ее применением -  патент 2529020 (27.09.2014)
катализатор для гидрирования ненасыщенных соединений -  патент 2522429 (10.07.2014)
металлоценовое соединение, включающая его композиция катализатора и использующий его способ полимеризации олефина -  патент 2510646 (10.04.2014)
каталитические системы на основе переходных металлов и способы получения гомополимеров этилена или сополимеров этилена и -олефинов с применением этих систем -  патент 2507210 (20.02.2014)
каталитические составы, содержащие полуметаллоцены, и продукты полимеризации, полученные с их применением -  патент 2504556 (20.01.2014)
каталитическая система и способ получения реакторного порошка сверхвысокомолекулярного полиэтилена для сверхвысокопрочных сверхвысокомодульных изделий методом холодного формования -  патент 2459835 (27.08.2012)
способ получения оптически активного соединения оксида хромена -  патент 2448112 (20.04.2012)
активированное силановое соединение, резиновая смесь на его основе и изделие -  патент 2436789 (20.12.2011)
способ получения эфтидерма -  патент 2400486 (27.09.2010)
способ получения фталоцианина титанила -  патент 2378280 (10.01.2010)

Класс A61K31/695 соединения кремния

Патенты РФ в классе A61K31/695:
кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью -  патент 2520969 (27.06.2014)
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
композиционный энтеросорбент -  патент 2491941 (10.09.2013)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
способ лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у детей, больных туберкулезом легких -  патент 2473346 (27.01.2013)
способ энтеральной детоксикации при лечении иммунных нарушений -  патент 2455012 (10.07.2012)
детоксикант пищеварительного тракта позвоночных -  патент 2452491 (10.06.2012)
способ лечения гнойно-некротических поражений копытец у крупного рогатого скота -  патент 2449798 (10.05.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
способ трансмембранного диализа гнойных ран -  патент 2433839 (20.11.2011)

Наверх