ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления

Классы МПК:C07J7/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода
C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан
C07J41/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов азота вне гетероциклического кольца
A61K31/5685  содержащие оксогруппу в положении 17, например андростерон
A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ЮМЕКРАЙН АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-11-20
публикация патента:

Описаны стероидные соединения, обладающие повышенной устойчивостью к метаболизму и повышенной растворимостью в воде, а также способы их получения. Указанные вещества пригодны для приготовления фармацевтических препаратов, применяемых для лечения нарушений ЦНС, связанных с функциями стероидов или вызываемых действием стероидов, а также для использования в соответствии со способами предотвращения, облегчения или лечения указанных нарушений. 9 н.п. ф-лы, 19 пр., 7 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым стероидным соединениям, которые воздействуют на комплекс ионофорного хлорида и рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКА-R), и которые могут быть использованы для лечения нарушений центральной нервной системы (ЦНС), связанных с ГАМК и ГАМК-стероидами, и/или вызванных стероидами нарушений центральной нервной системы.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Метаболиты прогестерона, дезоксикортикостерона, тестостерона, андростендиона кортизона и кортизола, известные как андростанолоны и прегнанолоны, неоднократно подвергали различным исследованиям, которые по меньшей мере частично выявили их действие в нейрологической сигнальной системе млекопитающих. Поскольку в данной области техники зачастую используют различные номенклатуры соединений, то в настоящем описании повсеместно будет использована номенклатура IUPAC. Все стероиды, вызывающие нарушения и расстройства ЦНС, рассматриваемые в настоящем описании, имеют одну общую особенность, а именно они содержат 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксигруппу, 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 - или 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-стероидную основу и кетонную группу в положении 20. Примеры таких стероидов приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Номенклатура прегнанолоновой группы
Номенклатура IUPAC Номер CAS
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 516-54-1
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 128-20-1
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-дигидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 567-02-2
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-дигидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 567-03-3
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,11новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,17новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-тетрагидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 53-02-1
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -11новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,17новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-тетрагидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 302-91-0
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -17новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-тригадрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-11,20-дион 547-77-3
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -17новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,21-тригидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-11,20-дион 53-05-4

Насколько известно авторам настоящего изобретения все соединения, описываемые в настоящем описании и примерах как новые, не были описаны ранее. Тем не менее, другие стероиды, применяемые для лечения нарушений ЦНС, были описаны, например, в следующих документах.

В заявках США U.S. 5232917 (Bolger et al.) и U.S. 5925630; 5939545; 6143736; 6277838 (Upasani et al.) описан ряд 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксистероидов и несколько 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов. В этих патентах рассмотрена агонистическая модуляция рецептора ГАМК-А. Другими словами, содержание этих патентов в основном посвящено 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксистероидам и их воздействию, подобному действию бензодиазепина. Общей особенностью строения всех стероидов, являющихся модуляторами рецептора ГАМК-А, является наличие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксигруппы.

В заявке WO 99/45931 (Bäckström и Wang) описано антагонистическое действие одного из стероидов, а именно 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она, но антагонистическое действие стероидов, описанных в этой заявке, не раскрыто.

В заявке WO 03/059357 (Bäckström et al.) описаны некоторые 3-бета-гидроксистероиды и их антагонистическое воздействие на рецептор ГАМК-А, но антагонистическое действие стероидов, описанных в этой заявке, не раскрыто.

Антагонистическое действие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он и других 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнанстероидов описано Wang et al. (Wang M.D., Bäckström Т., Landgren S. (2000) "The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanoloneon the population spike, evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidale in vitro, can be blocked selectively by epiallo-pregnanolone", Acta. Physiol. Scand. 169, 333-341; Wang M., He Y., Eisenman L.N., Fields C., Zeng C.M., Mathews J. et al., "3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -hydroxypregnane steroids are pregnenolone sulfate-like ГАМК(А) receptor antagonists", J. Neurosci. 2002; 22(9):3366-75). В указанных статьях описано зависящее от дозы антагонистическое действие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнанстероидов и сульфатированных стероидов. Тем не менее, соединения, рассматриваемые в настоящем описании, в этих публикациях не упомянуты.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и направлено на получение соединений и композиций, пригодных для модуляции возбудимости головного мозга млекопитающего посредством воздействия на комплекс ионофорного хлорида и рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК А-R) и через другие системы нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), которые как непосредственно, так и опосредованно, связаны с комплексом ГАМКА-R. Было показано, что различные стероидные молекулы оказывают заметное воздействие на модуляцию и стимуляцию сигнализации через ГАМК, проявляя тем самым различное физиологическое воздействие. Было показано, что стероиды, включающие компоненты 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она, специфично усиливают действие рецептора ГАМК-А {гамма-аминомасляной кислоты (А)}. Благодаря этим свойствам, эти природные стероиды, вырабатываемые при стрессе или связанные с половой функцией, также способны оказывать отрицательное воздействие и вызывать некоторые нарушения. Отрицательное воздействие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-прегнан-20-он-стероидов лежит в основе некоторых негативных воздействий ЦНС, вызываемых этими стероидами. Примеры соединений, оказывающих отрицательное воздействие, представляют собой 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнанолоновые стероиды, перечисленные в Таблице 1. Некоторые из указанных стероидов обладают очень мощным действием и, например, было показано, что высокая фармакологическая доза этих стероидов способна вызывать анестезию.

Поскольку 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксипрегнанстероиды вырабатываются эндогенно и представляют собой метаболиты стероидных гормонов, необходимые для поддержания жизнедеятельности, то их выработка не может быть прекращена простым способом. Эти стероиды вырабатываются в большом количестве в течение периода времени, составляющего от нескольких суток до нескольких недель, при остром или хроническом стрессе, лютеиновой фазе менструального цикла и во время беременности. Они также вырабатываются в мозгу. Таким образом, в качестве терапевтических средств необходимо использовать специфичные блокаторы.

Ранее было показано, что некоторые 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксипрегнанолоновые стероиды могут блокировать негативные эффекты в мозгу, возникающие в результате отрицательного влияния стероидов, вырабатываемых при стрессе и в результате половой функции. Недостатком ранее обнаруженных соединений является то, что они легко подвергаются метаболизму внутри организма, претерпевая превращения в критическом положении - 3 молекулы, и что они плохо растворимы в водном растворе.

Из-за высокой сложности комплекса ГАМКА-R точный механизм его воздействия на участок рецептора в настоящее время еще недостаточно изучен. Семейство рецепторов ГАМК включает несколько сочетаний субъединиц; известно, что некоторые из них связаны со специфическими функциями и нарушениями ЦНС. Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в нахождении новых соединений, которые можно использовать для лечения аномалий в возбудимости рецепторов ГАМК или других нейромедиаторов, связанных с рецепторами ГАМК, оказывая общее или специфичное воздействие на некоторые сочетания субъединиц или функции. Нарушения, вызываемые эндогенно вырабатываемыми 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидами или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидами через рецептор ГАМК-А, хорошо охарактеризованы и изучены. Также известно, что 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероиды могут вызывать толерантность по отношению к самим себе и подобным им соединениям после некоторого периода их воздействия, и что после прекращения действия 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов возникает синдром отмены. Этот тезис более подробно рассмотрен ниже.

Заболевания, вызываемые 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-прегна(е)н-стероидами

a) Непосредственное воздействие

Установлено, что 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероиды могут непосредственно вызывать ингибирование функций ЦНС. Примеры нарушений и симптомов, вызываемых непосредственным воздействием 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов, включают предменструальное дисфорическое расстройство, предменструальный синдром, слабоумие, болезнь Альцгеймера, седативный эффект, утомляемость, синдром хронической усталости, нарушение памяти, нарушение способности к обучению, нарушение моторной функции, переломы, неуклюжесть, повышение аппетита и постоянный голод, ожирение, развитие негативного настроения, включающего напряжение, раздражительность, депрессию, понижение зрения и слуха, ухудшение малых эпилептических припадков, синдром выгорания.

b) Толерантность

Продолжительное и непрерывное воздействие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов вызывает нарушение функционирования системы рецепторов ГАМК-А. Развивается толерантность, и эта толерантность представляет собой начальный этап процесса, который в конечном итоге приводит к чувствительности к стрессу, затруднениям в концентрации, потере контроля над побуждениями и депрессии. Было обнаружено, что воздействие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов представляет собой фактор, который усиливает наркотическую зависимость. Это послужило основой для широкомасштабных исследований.

c) Синдром отмены

Непрерывное, но более короткое воздействие 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов приводит к синдрому отмены после прекращения воздействия. Это явление наступает, например, во время менструации, когда прерывается выработка 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов желтым телом яичников. Указанный синдром отмены также наступает после родов (post partum), после того, как прекращается выработка 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероидов плацентой. То же явление отмечается по окончании периода стресса. Во время стресса, в качестве ответной реакции на стрессогенное воздействие, надпочечники вырабатывают 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероиды. По окончании этого процесса могут возникнуть симптомы синдрома отмены. Примеры состояний, на которые влияет синдром/состояние отмены, включают парциальную эпилепсию, при которой в коре головного мозга пациента возникает эпилептический очаг, и в период отмены при менструации наступает ухудшение состояния. Это явление называется «менструальной эпилепсией». Другие примеры включают связанные с менструальным циклом мигрени и мигрени, связанные со стрессом, смену настроения post partum и «головную боль по выходным». Синдром отмены представляет собой указание на развившуюся ранее толерантность.

Ввиду вышесказанного, очевидно, что стероиды являются важными потенциальными медикаментами. Тем не менее, стероиды, встречающиеся в природе, подвергаются интенсивному метаболизму, и, таким образом, непригодны для перорального введения. При других способах введения также наблюдается интенсивный метаболизм, что не позволяет использовать указанные соединения в качестве медикаментов и лекарственных средств, поскольку в первую очередь в организме метаболически разрушается активная часть соединений.

Вторая проблема, присущая стероидным соединениям, состоит в том, что они плохо растворяются в водных растворах и, следовательно, их трудно вводить in vivo.

Эти и другие проблемы могут быть решены при использовании соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения синтезировали новые соединения, которые не подвергаются метаболизму в положении 3 стероидной молекулы. Неожиданно было обнаружено, что благодаря модифицированной структуре эти соединения также обладают повышенной растворимостью в воде. Не прибегая к какой-либо теории, авторы настоящего изобретения предполагают, что полезные свойства новых соединений объясняются присутствием двойной связи в стероидном ядре, а также заменой кетогруппы оксимом в положениях 20, 21 или 17 в остовах молекул, соответственно, прегнана, прегнена, андростана и андростена указанной серии.

В общем, известно, что 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-дельта4-5,5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -стероиды вызывают нарушения функций ЦНС посредством упомянутых выше трех механизмов: а) непосредственным воздействием, b) развитием толерантности, и с) эффектом отмены. Соединения, предлагаемые согласно примерам реализации настоящего изобретения, относятся к производным прегнана, прегнена, андростана и андростена, но имеют некоторые дополнительные полезные функциональные группы. Указанные соединения могут быть использованы как таковые или в виде пролекарств и/или в сочетании с составами и другими композициями, позволяющими модулировать и усиливать их воздействие на ЦНС. Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, включают все композиции, в которых соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, содержатся в количестве, эффективном для оказания предполагаемого воздействия.

Насколько известно авторам настоящего изобретения, предлагаемые соединения представляют собой первые из описанных стероидных соединений, обладающих повышенной устойчивостью по отношению к метаболизму и повышенной растворимостью в воде. Кроме того, указанные вещества предложены для изготовления фармацевтических препаратов, предлагаемых для лечения многих специфических нарушений ЦНС, связанных с действием стероидов или вызываемых действием стероидов, и для использования в соответствии с такими способами лечения в соответствии с прилагаемой формулой изобретения, полностью включенной в настоящее описание.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым соединениям, защищенным от метаболических превращений и обладающим повышенной растворимостью в воде, а также способам получения указанных соединений, оказывающих антагонистическое и блокирующее воздействие на нарушения ЦНС, вызываемые 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-прегна(е)н-стероидами. Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что стероиды, представленные Формулами I или II, могут воздействовать как модуляторы сигнализации рецептора ГАМК, оказывая агонистическое, антагонистическое или обратное агонистическое действие.

Авторы настоящего изобретения показали, что присутствие фрагмента третичного спирта в положении 3 увеличивает период полужизни стероидного соединения в организме за счет предотвращения метаболического окисления или разрушения соединения внутри организма. Наличие донорно-акцепторной группы, включающей водородную связь, связанной с ядром D стероидной молекулы, влияет на способность стероида модулировать сигнализацию рецепторов ГАМК.

Настоящее изобретение относится к новым стероидам, соответствующим Формулам I или II, и фармацевтически приемлемым производным, солям, пролекарствам или сольватам указанных соединений

новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065

в которых

R1 выбран из группы, включающей этинил, этенил, этил или другие насыщенные или ненасыщенные алкильные группы; гидроксильную группу в несвязанном виде или в сочетании с остатками карбоновых кислот, сахарами, алкильными группами, с образованием сложных эфиров или простых эфиров или гликозилированных соединений; атом фтора или другого галогена; протон;

R2 выбран из группы, включающей этинил, этенил, этил или другие насыщенные или ненасыщенные алкильные группы; гидроксильную группу в несвязанном виде или в сочетании с остатками карбоновых кислот, сахарами, алкильными группами, с образованием сложных эфиров или простых эфиров или гликозилированных соединений; атом фтора или другого галогена; протон;

R3 представляет собой 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 - или 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -Н;

R4 представляет собой нитрогруппу, гидроксильную группу в несвязанном виде или связанную со сложным эфиром, простым эфиром, сахаром; и

R5 представляет собой протон.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения, соединения представляют собой стероиды, соответствующие вышеуказанным Формулам I или II, и фармацевтически приемлемым производным, солям, пролекарствам или сольватам указанных соединений, в которых

R4, R5 представляет собой =О или N в виде оксима =NOH, или гомо- или гетероцикл;

R6 представляет собой метил, алкильную группу или группу -CH 2OR, в которой R представляет собой Н, остаток карбоновой кислоты, алкильную группу или сахар; группу -СН2Х, в которой Х представляет собой атом фтора или другого галогена;

R7, R10 представляет собой ОН, СН3 или Н в положении семь;

R 8, R9 или R11, R12 представляют собой две Ме-группы или Me- и Н соответственно, или два атома -Н.

Согласно одному из примеров реализации изобретения R7, R10 представляют собой ОН или СН 3 в положении семь.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения, соединения представляют собой стероиды, соответствующие вышеуказанной Формуле I, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, в которых R1 представляет собой этинильную группу; гидроксильную группу в несвязанном виде или в сочетании с остатками карбоновых кислот; атом фтора; или протон; R2 представляет собой этинильную группу; гидроксильную группу в несвязанном виде или в сочетании с остатками карбоновых кислот; атом фтора; или протон; R 3 представляет собой 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 - или 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -Н; R4 представляет собой гидроксильную группу, и R5 представляет собой протон, или R4, R5 вместе представляют собой О или N в виде оксима =NOH; R6 представляет собой метильную группу; R 7 представляет собой Н; и R8, R9 представляют собой метил или Н.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения, соединения представляют собой стероиды, соответствующие вышеуказанной Формуле II, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, в которых R1 представляет собой этинильную группу или гидроксильную группу; R2 представляет собой этинильную группу или гидроксильную группу; R3 представляет собой 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 - или 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -Н; R4 и R5 вместе представляют собой О или N в виде оксима =NOH; R10 представляет собой Н; и R11, R12 представляют собой Н.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения, между атомами С4-С5 или С5-С6 или в других положениях молекулы может присутствовать ненасыщенная связь. R8 , R9 или R11, R12 представляют собой две Ме-группы или Me- и Н соответственно, или два атома -Н, или, если указанная ненасыщенная связь находится между атомами С4-С5, то один из R8, R9 или R11 , R12 соответственно, представляет собой Me- или Н, в то время как другой из названных радикалов отсутствует. В соответствии с одним из аспектов указанного примера реализации, соединения представляют собой стероиды соответствующие вышеуказанной Формуле I, в которых R1 представляет собой этинильную группу или гидроксильную группу; R2 представляет собой этинильную группу или гидроксильную группу; R3 отсутствует; R 4 представляет собой гидроксильную группу; R5 представляет собой протон; или R4 и R5 вместе представляют собой =O или N в виде оксима =NOH; R 6 представляет собой метильную группу; R7 представляет собой Н; и R8, R11 представляют собой метил или Н; и R9, R12 представляют собой метил, Н или, если указанная ненасыщенная связь находится между атомами С4-С5, отсутствует.

Соединения, соответствующие Формулам I и II, могут существовать в виде оптических изомеров; следовательно, изобретение охватывает все индивидуальные изомеры, которые могут быть разделены при помощи обычных хроматографических способов, а также других известных способов разделения, известных специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение также охватывает все функционально эквивалентные производные и пролекарства, в которых гидроксильные группы стероидов образуют сложные эфиры и простые эфиры. Неограничивающие примеры подходящих производных включают: сульфаты, форматы, ацетаты, пропионаты, соединения, гликозилированные сахарами или олигосахаридами, метилаты, этилаты. Специалисту в данной области техники известны и другие функциональные группы, не включенные в вышеуказанный список, но пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением.

В Таблицах 2 и 3 приведены примеры структур ряда соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, в которых гидроксигруппа в положении 3 стероидной структуры прегнана, прегнена, андростана или андростена защищена от метаболических превращений по 3-положению этинильной, этенильной или ацетатной структурой, присоединенной к стероидной молекуле, или указанная гидроксильная группа замещена атомом фтора.

новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065

В Таблице 4 приведены примеры структур ряда соединений, имеющих повышенную растворимость в воде по сравнению с 5-насыщенным соединением (UC2024), растворимость в воде которых увеличена за счет введения в молекулу оксимной группы вместо кетогруппы или простой гидроксильной группы (UC2027, UC2029).

новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065

Времена удержания [мин] при проведении ЖХВР соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению

Условия проведения ЖХВР:

Система ЖХВР: (Waters) Column Symmetry® C18 3,5 мкм 4.6×75 мм (Waters); T: 45°С; истечение 1,0 мл/мин; условия изократического элюирования 40:60 об./об. H 2O:МеОН. Объем пробы: 100 мкл.

Для элюирования использовали растворители ЖХВР чистоты, воду фильтровали через устройство Millipore; все растворители перед использованием фильтровали через фильтр Millipore с размером пор, равным 0,45 мкм, и подвергали дегазации в токе N2.

Так как анализы проводили хроматографией с обращенной фазой, более короткие времена удержания соответствовали более высокой гидрофильности соединений.

Таблица 5
Эталонные вещества: Время удержания [мин]
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 24,4
3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он 30,0

Таблица 6
Соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению: Время удержания [мин]
UC 2021 7,8
UC 2024 14,0
UC 202513,9
UC 2026 16,9

Как видно из Таблиц 5 и 6, времена удержания соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, меньше, чем у эталонных соединений, т.е. соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, обладают большей гидрофильностью по сравнению с эталонными соединениями.

Синтез, разделение и идентификацию соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, могут быть выполнены с использованием операций, которые известны специалистам в данной области техники.

Неожиданным образом авторы настоящего изобретения обнаружили, что реакция этинильного реактива Гриньяра с 3, 20/17 дикетон-стероидами в большинстве случаев селективно проходит по положению 3, и при этом не требуется установка/снятие защиты на других кетонных группах. При этом образуются как новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -, так и новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -изомеры, которые могут быть разделены хроматографическими способам и перекристаллизацией.

Исходными материалами, применяемыми для получения соединений, согласно настоящему изобретению, являются соответствующие стероиды, имеющие 3-гидроксильный заместитель и кетогруппу в положениях 20 или 17. Они могут быть превращены в соответствующие дионы окислением IBX (2-Iodoxybenzoic acid, 2-йодоксибензойной кислотой). Реакция протекает гладко и завершается полным превращением. При необходимости в качестве исходных материалов могут быть использованы и другие подходящие стероиды.

Реакции проводят в подходящем растворителе, например метаноле, этаноле, воде, ТГФ, диэтиловом эфире, дихлорметане или других растворителях или смесях растворителей, которые специалист в данной области техники может признать подходящими.

Реактивы выбирают таким образом, который позволяет, если это возможно, избежать использования таких реагентов, как тяжелые металлы, которые токсичны даже в следовом количестве или которые трудно извлечь при проведении обычной обработки.

Реакции, включающие использование реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводят в инертной атмосфере, например в газообразном азоте или аргоне, в присутствии сухих растворителей. Диэтиловый эфир и тетрагидрофуран сушат над Na в присутствии бензофенона. Шприцы, применяемые для переноса реактивов и сухих растворителей, предварительно продувают инертным газом. Оптимальные условия реакции, например время и температуру, определяют мониторингом образования продуктов и расходования исходного материала при помощи подходящей хроматографической методики, например ТСХ или ГХ/МС.

Очистку производят с использованием хроматографических методик, например флэш-хроматографией на колонке силикагеля или препаративной жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с использованием специальной аппаратуры для ЖХВР. Специалистам в данной области техники известны и альтернативные способы очистки, а также лабораторные хроматографические методики, которые могут быть адаптированы для использования в промышленном масштабе с применением хроматографических колонок, пригодных для крупномасштабного синтеза.

Идентификацию продуктов производят при помощи подходящих способов анализа, например 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и любых других аналитических способов, которые специалист в данной области техники может признать подходящими для структурной идентификации и определения чистоты соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению.

Преимущества соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, помимо прочего включают защиту от метаболизма и лучшую растворимость в воде. Преимущества способа синтеза включают то, что он состоит из известных операций и, после раскрытия его описания, относительно легок в исполнении.

Ниже представлены примеры стероидов, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением. Приведенные примеры способов и композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, носят иллюстративный, но не ограничивающий характер. Специалисту в данной области техники известно, что в зависимости от природы субстрата могут быть использованы другие аналогичные реагенты, растворители, условия и параметры. Данные ЯМР были получены на спектрометре Bruker при частоте 400 МГц.

ПРИМЕРЫ

Примеры соединений Формулы I

Пример 1: UC2016 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (3 ммол) растворили в 20 мл сухого дихлорметана в атмосфере N2. К смеси медленно по каплям при комнатной температуре (к.т.) прибавили DAST (700 мг, 4.33 ммол), и полученный желтоватый раствор оставили перемешиваться при комнатной температуре (к.т.) в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживали при помощи ТСХ. Раствор тушили медленным добавлением 5%-ного раствора NaHCO 3 (60 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), объединенные органические фазы сушили над MgSO4 , и растворитель удаляли под уменьшенным давлением, получая желтоватое масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (пентан: этилацетат 9:1). Получали продукты в следующем порядке: элиминирование Н2О в положениях 2,3 (выход: 67%); фторирование по положению 3-ОН с инверсией конфигурации 30% (UC2016); фторирование по положению 3-ОН с сохранением конфигурации (3% - следы).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.57-4.37 (dm, 1H); 2.51 (t, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.02-1.99 (m, 2H); 0.83 (s, 3H); 0.67 (m, 1H); 0.61 (s, 3H).

Пример 2: UC2018 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (0.3 ммол) растворили в растворе, содержащем 2 мл дихлорметана и 5 мл МеОН, при к.т., в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH4 (2.1 equiv.), и суспензию оставили перемешиваться в течение 3 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 20+20 мл Н2О и диэтилового эфира. Водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединяли органические фазы, сушили над MgSO 4, и растворители удаляли под вакуумом. Белое твердое вещество очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), с общим количественным выходом. Продукт, имеющий (R)-конфигурацию при 20-С, был основным продуктом (90%), что было подтверждено данными ЯМР.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 3.72 (m, 1H); 2.41 (s, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.86 (2m, 2H); 1.12 (d, 3H); 0.80 (s, 3H); 0.74 (s, 3H).

Пример 3: UC2019 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ацетат

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (0.25 ммол) и пиридин (2 эквив.) растворили в сухом дихлорметане, после чего при к.т. в атмосфере азота добавили по каплям уксусный ангидрид (4 эквив.).

Смесь оставили перемешиваться при 40°С в течение трех суток. Темную смесь затушили добавлением 50 мл 10% HCl, затем промывали 10%-ным водным раствором NaHCO3 (2×30 мл) до достижения рН=7. Органическую фазу собирали, сушили над MgSO4 и концентрировали. Желтоватый остаток очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), получая целевой сложный эфир с 87% выходом.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.60 (s, 1H); 2.51 (t, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 0.82 (s, 3H); 0.60 (s, 3H).

Пример 4: UC2024 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -4-прегнен-20-он

Прогестерон (1 ммол) растворили в 25 мл сухого ТГФ при к.т. в атмосфере азота. К смеси при перемешивании по каплям прибавили при к.т. этинилмагнийбромид (1.1 эквив.), и раствор оставили перемешиваться в течение ночи при к.т. в атмосфере азота. Желтоватый раствор затем тушили насыщенным NH4 Cl(aq), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические фазы испаряли под уменьшенным давлением, полученное желтое масло растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO 4. Раствор частично отгоняли под вакуумом, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), обычные выходы 30%.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5.32 (s, 1H); 2.51 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 0.64 (s, 3H).

Пример 5: UC2026 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он

3,20-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнандион (1.580 г, 5.0 ммол) растворяли в 50 мл сухого ТГФ при к.т. в атмосфере азота. К смеси при перемешивании по каплям прибавили при к.т. этинилмагнийбромид (1.1 эквив.), и раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при к.т. в токе азота. Желтоватый раствор затем тушили насыщенным NH4 Cl(aq), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические фазы испаряли под уменьшенным давлением, полученное желтое масло растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO 4. Раствор частично отгоняли под вакуумом, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), обычные выходы 72%. Конечные следы побочных продуктов могут быть удалены последующей перекристаллизацией из диэтилового эфира.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 -d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.51 (t, 1Н); 2.47 (s, 3H); 2.14 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 0.81 (s, 1H); 0.60 (s, 3H).

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он

Был получен в виде побочного продукта в описанной выше реакции и выделен флэш-хроматографией на колонке силикагеля. Типичный выход 13%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.52 (t, 1H); 2.43 (s, 1H); 2.11 (s, 3H); 0.80 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (10 ммол) растворяли в 5 мл дихлорметана и 50 мл этанола при к.т. в атмосфере воздуха, в 250 мл круглодонной колбе. В 5 мл Н2О растворяли 4 эквив. хлоргидрата NH2OH и 4 эквив. ацетата натрия, и затем прибавили эту смесь к раствору стероида. Прибавили 20 мл этанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Белый остаток затем обрабатывали 50 мл Н2О и 50 мл дихлорметана, водную фазу экстрагировали 3×30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы затем сушили над MgSO4 , фильтровали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (дихлорметан: диэтиловый эфир 4:1), обычные выходы 95-100%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d 6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.47 (s, 1H); 2.22 (t, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.88 (s, 3H); 1.86 (m, 1H); 0.81 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).

Пример 6: UC2029 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-она оксим

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-он (10 ммол) растворяли в атмосфере воздуха в 5 мл дихлорметана и 50 мл этанола при к.т. в 250 мл круглодонной колбе. В 5 мл Н2О растворяли 4 эквив. хлоргидрата NH2OH и 4 эквив. ацетата натрия, и затем прибавили к раствору стероида. Прибавили 20 мл этанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Белый остаток затем обрабатывали 50 мл Н2О и 50 мл дихлорметана, водную фазу экстрагировали 3×30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы затем сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (дихлорметан: диэтиловый эфир 4:1), обычные выходы 85%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5.32 (s, 1H); 2.51 (s, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.06 (m, 1H); 1.88 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 0.65 (s, 3H).

Пример 7: UC2030 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ОН-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (3 ммол) растворяли в 20 мл сухого дихлорметана в атмосфере N2. К смеси медленно по каплям при -78°С прибавили DAST (700 мг, 4.33 ммол), и полученный желтоватый раствор оставили перемешиваться при к.т. в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживали при помощи ТСХ. Раствор тушили осторожным добавлением 5%-ного раствора NaHCO3 (60 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), объединенные органические фазы сушили над MgSO4, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением, получая желтоватое масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (пентан: этилацетат 9:1). Получали продукты в следующем порядке: элиминирование Н2O в положениях 2,3 (выход: 67%); фторирование по положению 3-ОН с инверсией конфигурации 30%; фторирование по положению 3-ОН с сохранением конфигурации (3% - следы).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.87-4.75 (d, 1H); 2.53 (t, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.00 (m, 1H); 0.95 (m, 1H); 0.80 (m, 1H); 0.78 (s, 3H); 0.60 (s, 3H).

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (10 ммол) растворяли в атмосфере воздуха в 5 мл дихлорметана и 50 мл этанола при к.т. в 250 мл круглодонной колбе. В 5 мл Н2О растворяли 4 эквив. хлоргидрата NH2OH и 4 эквив. ацетата натрия, и затем прибавляли к раствору стероида. Прибавили 20 мл этанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Белый остаток затем обрабатывали 50 мл Н2О и 50 мл дихлорметана, водную фазу экстрагировали 3×30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы затем сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (дихлорметан: диэтиловый эфир 4:1). Количественный выход.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.90-4.78 (d, 1Н); 2.26 (t, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90 (s, 3H); 0.98 (m, 1H); 0.82 (s, 3H); 0.65 (s, 3H).

Пример 8: UC2034 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим

был получен в соответствии с протоколом синтеза Примера 7, для получения UC2030, из соответствующего изомера 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она в качестве исходного реагента.

Пример 9: UC2032 - 4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол

4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3,20-дион

525 мг прогестерона растворили в 10 мл сухого толуола при к.т. К раствору прогестерона при перемешивании и в атмосфере N2 прибавили по каплям 3.4 мл (2 эквив.) 1.0 М раствора трет-бутилата натрия в сухом толуоле. Желтоватый раствор оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Затем к смеси прибавили по каплям 2 эквив. MeI, и перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере N2.

Смесь тушили 10 мл воды и 10 мл дихлорметана, водную фазу экстрагировали 2×30 мл дихлорметана. Органические фазы собирали, сушили над MgSO4, растворитель удаляли под вакуумом, с получением желтоватого остатка, который очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан). Дальнейшую очистку целевой фракции осуществляли флэш-хроматографией на колонке силикагеля (1:9 этилацетат: пентан). Выход: 25%.

1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5.56 (m, 1H); 2.54 (m, 3H); 2.13 (s, 3H); 1.23 (s, 6H); 0.86 (s, 3H); 0.64 (s, 3H).

4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол

91 мг 4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3,20-диона растворяли в 3.0 мл дихлорметана и 15 мл МеОН при к.т. в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH4 (2.1 эквив.), и суспензию оставили перемешиваться в течение 6 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 20+20 мл Н2О и диэтилового эфира. Водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединенные органические фазы сушили над MgSO4, и растворители удаляли под вакуумом. Белый твердое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), 95% выход.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3 -d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5.60 (m, 1Н); 3.75 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 2.09-2.13 (m, 2H); 1.18 (s, 6H); 1.21 (s, 3H); 1.10 (s, 3H); 0.80 (s, 3H).

Примеры, полученные на основе Формулы II

Пример 10: UC2021 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он

3,17-андростандион (5.0 ммол) растворяли в 50 мл сухого ТГФ при к.т. в атмосфере азота. К смеси при перемешивании и при к.т. по каплям прибавили этинилмагнийбромид (1.1 эквив.), и раствор оставили перемешиваться в течение ночи при к.т. в токе азота.

Раствор затем тушили насыщенным NH4Cl(aq), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические фазы испаряли под уменьшенным давлением, полученное желтое масло растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. Раствор частично отгоняли под вакуумом, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), обычные выходы 65%. Конечные следы побочных продуктов могут быть удалены последующей перекристаллизацией из диэтилового эфира.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.47 (s, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.10-2.04 (m, 2H); 1.02 (m, 1H); 0.86 (s, 3H); 0.83 (s, 3H).

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он

Был получен в виде побочного продукта в описанной выше реакции и выделен при помощи препаративной ЖХВР. Типичный выход 8%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.43 (s, 1H); 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

Пример 11: UC2025 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-она оксим

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он (10 ммол) растворяли в атмосфере воздуха в 5 мл дихлорметана и 50 мл этанола при к.т. в 250 мл круглодонной колбе. В 5 мл H2O растворяли 4 эквив. хлоргидрата NH2OH и 4 эквив. ацетата натрия, и затем прибавляли к раствору стероида. Прибавили 20 мл этанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Белый остаток затем обрабатывали 50 мл Н2О и 50 мл дихлорметана, водную фазу экстрагировали 3×30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы затем сушили над MgSO4 , фильтровали, и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля, дихлорметан: диэтиловый эфир 4:1, обычные выходы 95-100% (количественный).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d 6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.56-2.41 (m, 2Н); 2.48 (s, 1Н); 1.87 (m, 2H); 1.00 (m, 1H); 0.80 (m, 1Н); 0.90 (s, 3Н), 0.83 (s, 3Н).

Пример 12: UC2027 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-она оксим

Названное соединение было получено в соответствии с прописью, приведенной для соединения UC2025, с применением 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-она в качестве исходного соединения; оно было получено в виде побочного продукта в реакции, описанной для синтеза соединения UC2021.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.51-2.47 (m, 2H); 2.43 (s, 1Н); 1.00 (m, 1Н); 0.80 (m, 1Н); 0.90 (s, 3Н), 0.83 (s, 3Н).

Пример 13: UC2005 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он

5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3,20-дион (200 мг, 0.63 ммол) растворили в 5 мл сухого ТГФ при к.т. в атмосфере азота. К смеси при перемешивании по каплям прибавили при к.т. этинилмагнийбромид (1.1 эквив.), и раствор оставили перемешиваться в течение ночи при к.т. в атмосфере азота. Желтоватый раствор затем тушили 10 мл насыщенного NH 4Cl(aq), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фазы испаряли под уменьшенным давлением, полученное желтое масло растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO 4. Раствор частично отгоняли под вакуумом, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), обычные выходы 72%. Возможные следы побочных продуктов могут быть устранены с помощью дальнейшей перекристаллизации из диэтилового эфира.

1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2.51 (t, 1H); 2.48 (s, 1H); 2.11 (s, 3H); 0.97(s, 3H); 0.60 (s, 3H).

Пример 14: UC2007 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (26 мг, 0.08 ммол) растворили в растворе, содержащем 2 мл дихлорметана и 5 мл МеОН, при к.т., в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH 4 (15 мг), и суспензию оставили перемешиваться в течение 3 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 5+5 мл Н2О и диэтилового эфира. Водную фазу экстрагировали 20 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединяли органические фазы, сушили над MgSO4, и растворители удаляли под вакуумом. Белое твердое вещество очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), с общим количественным выходом. Продукт, имеющий (R)-конфигурацию при 20-С, был основным продуктом (90%), что было подтверждено данными ЯМР.

1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 3.72 (m, 1H); 2.48 (s, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.13-1.14 (d, 3H); 0.97 (s, 3H); 0.74 (s, 3H).

Пример 15: UC2009 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (103 мг, 0.3 ммол) растворили в растворе, содержащем 2 мл дихлорметана и 5 мл МеОН, при к.т., в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH 4 (60 мг), и суспензию оставили перемешиваться в течение 3 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 20 мл диэтилового эфира и 20 мл Н2О. Водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединяли органические фазы, сушили над MgSO4, и растворители удаляли под вакуумом. Белое твердое вещество очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (1:4 диэтиловый эфир: дихлорметан), с общим количественным выходом. Продукты представляли собой 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил, 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20диол и титульное соединение в соотношении 2.5:1 согласно данным ЯМР.

1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 6.14-6.10 (dd, 1H); 5.33 (d, 1H); 5.17 (d, 1H); 3.76 (m, 1H); 2.04 (dt, 1H); 1.17 (d, 3H); 0.88 (s, 3H); 0.77 (s, 3H).

Пример 16: UC2013 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20(R)-ол

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (0.3 ммол) растворили в растворе, содержащем 5 мл дихлорметана и 20 мл МеОН, при к.т., в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH4 (84 мг), и суспензию оставили перемешиваться в течение 1.5 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 20 мл дихлорметана и 20 мл H2 O. Водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединяли органические фазы, сушили над MgSO 4, и растворители удаляли под вакуумом. Белое твердое вещество очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1:9 этилацетат: пентан), с общим количественным выходом. Продукт, имеющий (R)-конфигурацию при 20-С, был основным продуктом (90%), что было подтверждено данными ЯМР.

1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.94-4.81 (dm, 1H); 3.73 (m, 1H); 1.13 (d, 3H); 0.97 (s, 1H); 0.74 (s, 3H).

Пример 17: UC2014 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20(S)-ол

Получили как побочный продукт синтеза UC2013. Отделяли сначала промывной колоночной хроматографией на силикагеле и затем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Обычный выход 5-10%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.93-4.81 (dm, 1H); 3.70 (m, 1H); 1.21 (d, 3H); 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)

Пример 18: UC2017 - 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20(R)-ол

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он (322 мг, 1.0 ммол) растворили в растворе, содержащем 2 мл дихлорметана и 20 мл МеОН, при к.т., в колбе, имеющей отверстие для аэрации. Добавили за один прием NaBH 4 (190 мг, 5 ммол), и суспензию оставили перемешиваться в течение 2 часов при к.т. Бесцветный раствор испаряли под вакуумом, получая белый остаток, который экстрагировали 20 мл дихлорметана и 20 мл H2O. Водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана: диэтилового эфира (1:1), объединяли органические фазы, сушили над MgSO4, и растворители удаляли под вакуумом. Белое твердое вещество очищали промывной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1:9 этилацетат: пентан), с общим количественным выходом. Продукт, имеющий (R)-конфигурацию при 20-С, был основным продуктом (90%), что было подтверждено данными ЯМР.

1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4.86-4.74 (dm, 1H); 3.72 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.13 (d, 3H); 0.78 (s, 3H); 0.75 (s, 3H).

Пример 19: Действие анализируемых UC-стероидов в отношении ГАМК-стероида

Клетки HEK-293, перманентно трансфецированные генами новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2 субъединиц ГАМКА-рецепторов, экспрессирующие функциональный новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2L ГАМКА-рецептор.

На следующем этапе получали линии клеток согласно изобретению, экспрессирующие функциональный ГАМК(гамма-аминомасляная кислота)-А-рецептор. Субъединицы ГАМК-А рецептора новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1 (308-1727 NM_000806), новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2 (214-1679 NM_000813) и новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2L (290-1785 NM_198904), включая встроенные последовательности Козака, расположенные непосредственно перед стартовыми кодонами, субклонировали в векторы экспрессии для клеток млекопитающих, содержащие гены устойчивости к генетицину, гигромицину В и зеоцину соответственно. Способ получения плазмид, применяемых при субклонировании разных субъединиц, описан в публикации Rahman, M, Borra, VB, Isaksson, M, Johansson, IM, Ragagnin, G, Bäckström, Т and Wang, MD Clin Exp Pharmacol Physiol 2008. PMID 18430052, Epub готовится к выходу в печать. Векторы экспрессии pcDNA 3.1+/Генетицин, pcDNA 3.1-/Гигромицин и pcDNA 3.1+/Зеоцин были приобретены у компании «Invitrogen».

Краткое описание применяемого способа. Кодирующие области генов субъединиц новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1, новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2 и новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2L ГАМК-А рецептора при помощи рестриктаз EcoR I (новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1 и новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2L) и Not I + ВаmН I (новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2) вырезали из плазмид, предварительно сгенерированных (Rahman et al., 2008) и очищенных. Указанные вырезанные области, кодирующие субъединицы, встраивали в векторы экспрессии для клеток млекопитающих pcDNA 3.1+/Генетицин (новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 1), pcDNA 3.1-/Гигромицин (новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2) и pcDNA 3.1+/3еоцин, линеаризованные при помощи тех же рестриктаз, которые применяли для кодирующих областей. Посредством поочередной трансфекции субъединиц получили линию клеток HEK-293, стабильно экспрессирующую три субъединицы ГАМК-А-рецептора. Трансфекцию проводили с применением липофектамина и реагента DNA-Plus (оба от компании «Invitrogen»). Трансфекцию отслеживали путем селекции в средах с соответствующими антибиотиками, отделения клеток при помощи антител, обладающих специфичностью к субъединицам (новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2 и новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 2) и получения колоний из одиночных клеток. Получаемые линии клеток анализировали методом иммуноцитохимии на наличие трех указанных субъединиц ГАМК-А рецептора. Для концентрирования клеток применяли цитоцентрифугу. Применяли стандартный протокол ICC (Межведомственного координационного комитета) с вторичными антителами, меченными флюорофорами Texas red и Alexa flour 488. Затем клетки анализировали методом иммунофлуоресценции. В данном протоколе из приборов применяли цитоцентрифугу и флуоресцентный микроскоп для анализа наличия ожидаемых белков ГАМК-А рецептора. Когда получили стабильную линию клеток, выполняли избранный тест, чтобы показать функцию ГАМК-А рецептора при нормальной и хорошей реактивности по отношению к ГАМК и THDOC / Тетрагидродеоксикортикостерона.

Таблица 6
Действие анализируемых UC-стероидов с 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-, 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксильной группой в концентрации 1 мкМ, тестируемых в отношении ГАМК-стероида THDOC (3-альфа-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-он-21-ол) в концентрации 200 нМ + ГАМК 30 мкМ, определяемые как поток хлорида через ГАМК-А-рецептор.
СтероидСредний % (СОш.С) потока хлорида относительно 200 нМ THDOC + 30 мкМ ГАМК = 100%Значимый эффект по сравнению с контролем 200 нМ THDOC + 30 мкМ ГАМК = 100%
UC2005; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он +58,8(20,3)Агонист
UC2007; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-прегнан -35,8(14,5)Антагонист
UC2018; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-прегнан -27,1(12,6)Антагонист
UC2019; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ацетил, 5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он +16,9(13,8)Слабый агонист
UC2024; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-он -19,5(7,7)Антагонист
UC2029; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-он-оксим -15,8(5,5)Антагонист
UC2021; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он -20,1(9,73)Антагонист
UC2025; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он-оксим -19,3(6,9)Антагонист
UC2027; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он-оксим -22,8(25,7)Антагонист
UC2032; 4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 20(R)-прегнан +14.8(2,7)Слабый агонист

Таблица 7
Действие анализируемых UC-стероидов с группой 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 /новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор в концентрации 1 мкМ, тестируемых в отношении ГАМК-стероида THDOC (3-альфа-гидрокси-5-альфапрегнан-20-он-21-ол) в концентрации 200 нМ + ГАМК 30 мкМ, определяемые как поток хлорида через ГАМК-А-рецептор.
Стероид Средний % (СОш.С) потока хлорида относительно 200 нМ THDOC + 30 мкМ ГАМК = 100% Значимый эффект по сравнению с контролем 200 нМ THDOC + 30 мкМ ГАМК = 100%
UC2012; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он -0,73(2,6)Нет эффекта
UC2013; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(R)-ол -20,9(23,8)Антагонист
UC2014; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(S)-ол +10,7(18,3)Нет эффекта / слабый агонист
UC2016; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он -31,4(1,8)Антагонист
UC2017; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(R)-ол -14,8(6,8)Слабый антагонист
UC2030; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он-оксим -20,2(3,3)Антагонист
UC2034; 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он-оксим +14,8(2,7)Слабый агонист

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, выбранное из группы, включающей:

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этенил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(R)-ол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(S)-ол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-(R)-ол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -ацетил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-2новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидроксил-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим, и

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она оксим.

2. Соединение, выбранное из группы, включающей

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-он,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 4-прегнен-20-она оксим, и

4,4'-диметил-новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 5-прегнен-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 ,20(R)-диол.

3. Соединение, выбранное из группы, включающей

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он,

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-она оксим, и

3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-андростан-17-он оксим.

4. Фармацевтическая композиция для модулирования передачи сигнала рецептора ГАМК, которая содержит фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-17-оксо-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -андростан или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -этинил-3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -гидрокси-17-оксо-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -андростана или 3,3-гидрокси-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -андростан-17-она или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-она для получения фармацевтической композиции, предназначенной для облегчения, предотвращения или лечения расстройства ЦНС.

6. Способ облегчения, предотвращения или лечения расстройств ЦНС, отличающийся тем, что пациенту вводят соединение по любому из пп.1-3 или 3новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -фтор-5новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью   в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления, патент № 2458065 -прегнан-20-он.

7. Способ получения 3-этинил-замещенного стероида, содержащего кетонный фрагмент в положении 20 или 17, по любому из пп.1-3, включающий приведение соответствующего 3-гидроксилзамещенного стероида в контакт с реактивом Гриньяра, в отсутствие разрушения кетогруппы, находящейся в положении 17 или 20 молекулы.

8. Способ получения замещенного стероида, содержащего оксимный фрагмент в положении 20, 21 или 17, по любому из пп.1-3, включающий приведение соответствующего 3-замещенного стероида в контакт с хлоргидратом NH2OH и ацетатом натрия в отсутствие разрушения кетогруппы, находящейся в положении 17, 21 или 20 молекулы.

9. Способ получения 3-фторзамещенного стероида, содержащего кетонный фрагмент в положении 20 или 17, по любому из пп.1-3, включающий приведение соответствующего стероида в контакт с DAST ((Диэтиламино)-трифторидом серы), в отсутствие разрушения кетогруппы, находящейся в положении 17 или 20 молекулы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2458065

patent-2458065.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J7/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода

Класс C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

Патенты РФ в классе C07J1/00:
способ получения андроста-4,9(11)-диен-3,17-диона из фитостерина -  патент 2512076 (10.04.2014)
стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов -  патент 2487134 (10.07.2013)
способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов -  патент 2466137 (10.11.2012)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью -  патент 2454424 (27.06.2012)
микробиологический способ получения 1,2-дегидрированных производных 4-3-кетостероидов ряда андростана в водно-органических средах -  патент 2447154 (10.04.2012)
способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона -  патент 2425052 (27.07.2011)
3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью -  патент 2418000 (10.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
средство, стимулирующее клеточный иммунитет млекопитающих -  патент 2415863 (10.04.2011)
способ 11 бета-гидроксилирования дельта4-3-кетостероидов -  патент 2399674 (20.09.2010)

Класс C07J41/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов азота вне гетероциклического кольца

Патенты РФ в классе C07J41/00:
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
глюкокортикоиды, присоединенные посредством ароматического линкера в положении 21 к нитроэфирам, и их применение в офтальмологии -  патент 2501804 (20.12.2013)
замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd -  патент 2453554 (20.06.2012)
способ получения метилового эфира 3-оксо-3'-(нитрометил)-4'-(хлорметил)-спиро[лупан-2,1'-циклопентан]-28-овой кислоты -  патент 2448975 (27.04.2012)
стероиды, высвобождающие оксид азота -  патент 2442790 (20.02.2012)
нитрооксипроизводные стероидов -  патент 2415864 (10.04.2011)
ингибиторы 17 -гсд1 и стс -  патент 2412196 (20.02.2011)
17 бета-оксиэстратриены -  патент 2339643 (27.11.2008)
производные разветвленного полиаминостероида -  патент 2334758 (27.09.2008)
целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов -  патент 2320669 (27.03.2008)

Класс A61K31/5685  содержащие оксогруппу в положении 17, например андростерон

Патенты РФ в классе A61K31/5685:
кристаллическая модификация 3 -гидрокси-5-андростен-17-она fvii и способ ее получения -  патент 2528990 (20.09.2014)
модуляция путей обмена простагландина/циклооксигеназы -  патент 2448712 (27.04.2012)
соединения для использования в фармацевтике -  патент 2436575 (20.12.2011)
способ лечения эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами -  патент 2418588 (20.05.2011)
трансдермальные стероидные композиции -  патент 2371183 (27.10.2009)
композиция, содержащая комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена, и ее применение для лечения эндометриоза -  патент 2360681 (10.07.2009)
7-гидроксиэпиандростерон, обладающий нейропротективной активностью -  патент 2307654 (10.10.2007)
нейропротекторные 7-бета-гидроксистероиды -  патент 2258511 (20.08.2005)
лечение системной красной волчанки с помощью дегидроэпиандростерона -  патент 2248207 (20.03.2005)
медицинское применение селективного модулятора рецепторов эстрогенов в комбинации с предшественниками половых стероидных гормонов -  патент 2246947 (27.02.2005)

Класс A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

Патенты РФ в классе A61K31/57:
прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
таблетки на основе улипристала ацетата -  патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода -  патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол -  патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм -  патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией -  патент 2461380 (20.09.2012)


Наверх