(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. (R)-Арилалкиламинопроизводные формулы (I):



где R выбирают из следующих значений:

- 2-тиазолил, замещенный трифторметильной группой;

- COR_a, SO₂R_a, где

R _a выбирают из следующих значений

- C₁ -C₅-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, фенил, гетероарильная группа, выбранная из тиофена, фурана и пиридина, причем гетероарил является незамещенным или замещенным группой, выбранной из СООН и С₁-С₄ацилокси;

- -аминоалкиламино-группа формулы II:



где

X представляет собой:

- линейный или разветвленный C₁-С₆алкилен;

R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)



где

Y представляет собой одинарную связь и СН₂; и р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 3;

R1 представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₅-алкил;

Ar представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами, выбранными независимо друг от друга из бензоила, гетероарилкарбонила, где гетероарильная группа представляет собой фуран, 4 -трифторметансульфонилокси-, 4 -[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]- и 4 -бензолсульфонилокси-.

2. Соединения по п.1, в которых: R представляет собой

- 2-тиазолил, замещенный трифторметильной группой;

COR_a, SO₂R_a ;

где

Ra выбирают из следующих значений:

- С₁-С₅-алкил, С₃-С₅ -циклоалкил;

- 3-пиридил, 2-фурил, 2-тиофенил;

- -алкиламино-группа формулы II, где X представляет собой:

- линейный или разветвленный C₁-С₆ алкилен;

где R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III), где Y представляет собой СН₂ , и р представляет собой целое число от 0 до 2;

R1 представляет собой метил;

Ar выбирают из следующих значений:

3 -бензоилфенил, 4 -трифторметансульфонилоксифенил, 4 -бензолсульфонилоксифенил и 4 -[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенила.

3. Соединения по п.1, представляющие собой:

4-{(1R)-1-[(фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид;

4-{(1R)-1-[(пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]метансульфонамид;

N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид;

N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}метансульфонамид;

4-{(1R)-1-[(тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиофен-2-сульфонамид;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-пирролидин-1-ил-этан-1-сульфонамид;

метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат;

5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота;

4-{(1R)-2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат;

N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид;

4-[(1R)-1-(изобутуриламино)этил]фенилтрифторметансульфонат;

4-{[(1R)-1-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;

N-[(1R)-1-(3-бензоил фенил)этил]бензамид;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-фурамид;

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид;

N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамид;

4-{(1R)-1-[(4-пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;

(3-{(1R)-1-[(4-трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил}фенил)(фенил)метанон.

4. Соединения по любому из пп.1-3, обладающие активностью ингибитора С5а индуцированного хемотаксиса человеческих PMNs, для применения в качестве лекарственных средств.

5. Применение соединений по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, в которые вовлечен С5а-индуцированный хемотаксис человеческих PMNs.

6. Фармацевтическая композиция для лечения патологий, зависящих от хемотактической активации нейтрофилов и моноцитов, вызванной фракцией С5а, включающая соединение по пп.1-3 в количестве, способном ингибировать указанную хемотактическую активацию, в смеси с подходящим носителем.

Описание изобретения к патенту

Область техники и уровень техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, применимым в ингибировании хемотаксической активации, вызванной фракцией С5а комплемента. Упомянутые соединения применимы в лечении патологий, зависящих от хемотаксической активности нейтрофилов и моноцитов, вызванной фракцией С5а комплемента.

В частности, соединения изобретения применимы в лечении сепсиса, псориаза, ревматоидного артрита, язвенного колита, синдрома острой дыхательной недостаточности, идиопатического фиброза, гломерулонефрита и в предотвращении повреждений, вызванных ишемией и реперфузией.

Под действием иммунологических и инфекционных явлений активация системы комплемента содействует развитию воспалительной реакции как за счет непосредственного воздействия на мембраны, так и за счет высвобождения ряда пептидных фрагментов, общеизвестных в качестве анафилатоксинов, образующихся при ферментативном расщеплении C3, C4 и C5 фракций комплемента. Эти пептиды включают C3a и C4a, и тот и другой включают 77 аминокислот; в свою очередь, C5 конвертаза расщепляет C5 фракцию комплемента с образованием гликопротеина C5a, включающего 74 аминокислоты.

C5a пептидный фрагмент комплемента был обозначен как «абсолютный» про-воспалительный медиатор, благодаря его хемотаксической и воспалительной активности.

В действительности, другие медиаторы воспаления, такие как некоторые цитокины (IL-8, MCP-I и RANTES, например), являются высоко селективными по отношению к аутоагрегирующим клеткам, в то время как другие, такие как гистамин и брадикинин, являются только слабыми хемотаксическими агентами.

Убедительные доказательства подтверждают вовлеченность C5a, in vivo, в несколько патологических состояний, включая ишемию/реперфузию, аутоиммунный дерматит, мембранно-пролиферативный идиопатический гломерулонефрит, невосприимчивость дыхательных путей и хронические воспалительные заболевания, ARDS (РДСВ, респираторный дистресс-синдром взрослых) и CODP, болезнь Альцгеймера, ювенильный ревматоидный артрит (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994). Принимая во внимание нейро-воспалительный потенциал C5a/C5a-desArg, генерируемый и локальными продуктами комплемента, и амилоидной активацией, в сочетании с астроцитарным и микроглическим хемотаксисом и активацией, направленно вызванной С5а, было предложено использовать ингибиторы комплемента для лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (McGeer & McGeer P L, Drugs, 55, 738, 1998).

Кроме того, контроль синтеза фракций комплемента рассматривается в качестве перспективной мишени для терапевтического воздействия при лечении шока и в предотвращении отторжения при трансплантации органов (при полиорганной недостаточности и гиперкритическом отторжении трансплантата) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Позднее было опубликовано, что ингибирование фракций комплемента связано с предотвращением естественных и трансплантационных почечных повреждений, принимая во внимание вовлеченность комплемента в патогенез при хронических интерстициальных и острых гломерулярных повреждениях почек (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).

Характеристическая аккумуляция нейтрофилов встречается при острых и хронических патологических состояниях, например при сильном воспалении и на неподдающихся терапевтическому воздействию участках псориатических поражений. Нейтрофилы хемотаксически притягиваются и активируются синергическим действием хемокинов, IL-8 и Gro- , выделяемых стимулированными кератиноцитами, и фракции C5a/C5a-desArg, продуцируемой посредством альтернативного пути активации комплемента (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Авторы недавно описали новый класс "омега-аминоалкиламидов-R-2-арил-пропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса молиморфоядерных и одноядерных клеток"(WO 02/068377). Новый класс включает соединения, относящиеся к ряду: от селективных C5a ингибиторов до двойных C5a/IL-8 ингибиторов.

Кроме того, четвертичные аммониевые соли омега-аминоалкиламидов-R-2-арил-пропионовых кислот были описаны в качестве селективных ингибиторов C5a-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов (WO 03/029187).

Подробное описание изобретения

В настоящее время авторами были неожиданно обнаружены новые (R)-арилалкиламинопроизводные, которые проявляют сильный и селективный ингибирующий эффект на C5a-индуцированный хемотаксис человеческих PMN. Настоящее изобретение относится к (R)-арилалкиламинопроизводным формулы (I):

где R выбирают из следующих значений:

- 2-тиазолил или 2-оксазолил, незамещенные или замещенные группой, выбранной из метила, трет-бутила или трифторметильной группы;

- C(R_a)=N-W, где W представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₄-алкил,

- COR_a, SOR_a, SO₂ R_a, PORd, PO₂R_a,

где

R_a выбираются из следующих значений:

- C₁-C₅-алкил, C₃ -C₆-циклоалкил, C₂-C₅-алкенил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄ -алкокси, галоген-C₁-C₄-алкокси, гидрокси, C₁-C₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;

- гетероарильная группа, выбранная из пиридина, пиримидина, пиррола, тиофена, фурана, индола, тиазола, оксазола, причем гетероарил является незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, C₁-C₄-алкила, C ₁-C₄-алкокси, галоген-C₁-C₄ -алкокси, гидрокси, C₁-C₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;

- или карбоксиалкильный остаток, состоящий из линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, C₃ -C₆-циклоалкила, C₂-C₆-алкенила, C₁-C₆-фенилалкила, необязательно замещенного дополнительной (COOH) карбокси-группой;

- -аминоалкиламино-группа формулы II:

где

X представляет собой:

- линейный или разветвленный C₁-C ₆-алкилен, C₄-C₆-алкенилен, C ₄-C₆-алкинилен, необязательно замещенные CO ₂R4 группой или CОNHR5 группой, где R4 представляет собой водород, или линейную или разветвленную C₁-C₆ -алкильную группу, или линейную или разветвленную группу C ₂-C₆-алкенильную группу, где R5 представляет собой водород, линейный или разветвленный C₂-C ₆-алкил или OR4 группу, где R4 определен выше;

- (CH₂)_m-B-(CH₂)_n группу, необязательно замещенную CO₂R4 или CОNHR5 группой, как определено выше, где B представляет собой атом кислорода или серы или атом азота, необязательно замещенный C₁ -C₄-алкильной группой, m представляет собой ноль или целое число от 2 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3 или B представляет собой CO, SO или CONH группу, m представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3;

- или X вместе с атомом азота, с которым он связан, и с R2 группой образует азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое кольцо, и R3 представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-ацил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, C₁-C ₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;

R2 и R3 представляют собой, независимо друг от друга: водород, линейный или разветвленный C₁-C₆-алкил, необязательно прерванный атомом кислорода или серы, C₃ -C₇-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₆-алкинил, арил-C₁-C ₃-алкил, гидрокси-C₂-C₃-алкильную группу;

или R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)

где

Y представляет собой:

- одинарную связь, CH₂, O, S, или N-R6 группу, где R6 представляет собой водород, C₁-C ₄-алкил, C₁-C₄-ацил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C₁-C ₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, C₁-C₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, и p представляет собой целое число от 0 до 3;

- остаток формулы SO₂R7, где R7 представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆ - циклоалкил, C₂-C₆-алкенил, арил и гетероарил;

R1 представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, C₃-C₅ -циклоалкил;

Ar представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими группами, выбранными независимо друг от друга из галогена, C₁-C₄ -алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, C ₁-C₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C₁-C₄-ациламино, галоген-C₁-C ₃-алкил, галоген-C₁-C₃-алкокси, бензоил, гетероарилкарбонил, гетероарил, линейный или разветвленный C ₁-C₈-алкансульфонат, линейный или разветвленный C₁-C₈-алкансульфонамид, линейный или разветвленный C₁-C₈-алкилсульфонилметил;

или Ar представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина, пиррола, тиофена, фурана, индола.

Предпочтительные соединения согласно изобретению, в которых:

R представляет собой

- 2-тиазолил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из метильной или трифторметильной группы;

- CORa, SO₂Ra, SORa;

где

Ra выбирают из следующих значений:

- C₁-C₅-алкил, C₃-C₅ -циклоалкил;

- фенил, 2-пиридил, 2-тиазолил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-тиофенил, 2-индолил;

- карбоксиалкильная группа, состоящая из линейного или разветвленного C₁ -C₆-алкила, C₁-C₆-фенилалкильной группы;

- -алкиламино-группа формулы II,

где

X представляет собой:

- линейный или разветвленный C₁-C ₆-алкилен, C₄-C₆-алкенилен, C ₄-C₆-алкинилен;

или X вместе с атомом азота, с которым он связан, и с R2 группой образуют азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое моноциклическое кольцо, и R3 представляет собой водород или C₁-C ₄-алкил;

R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, линейный или разветвленный C₁ -C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₆ -алкинил;

или R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)

где Y представляет собой CH₂ , O, S, или N-R7 группу, где R7 представляет собой водород, C ₁-C₄-алкил, C₁-C₄-ацил и p представляет собой целое число от 0 до 2;

R1 представляет собой метил;

Ar выбирают из следующих значений:

3'-бензоилфенил, 3'-(4-хлорбензоил)-фенил, 3'-(4-метил-бензоил)-фенил, 3'-ацетилфенил, 3'-пропионилфенил, 3'-изобутаноилфенил, 4 -изобутилфенил, 4 -трифторметансульфонилоксифенил, 4 -бензолсульфонилоксифенил, 4 -трифторметансульфониламинофенил, 4 -бензолсульфониламинофенил, 4 -бензолсульфонилметилфенил, 4 -ацетоксифенил, 4 -пропионилоксифенил, 4 -бензоилоксифенил, 4 -ацетиламинофенил, 4 -пропиониламинофенил, 4 -бензоиламинофенил;

3 -(фуран-2-карбонил)-фенил; 3 -(бензофуран-2-карбонил)-фенил; 3 -(тиофен-2-карбонил)-фенил; 3 -(пиридин-2-карбонил)-фенил, 3 -(тиазол-2-карбонил)-фенил, 3 -(оксазол-2-карбонил)-фенил; 3 -(2-фурил)-фенил, 3 -(2-оксазолил)-фенил, 3 -(3-изоксазолил)-фенил, 3 -(2-бензоксазолил)-фенил, 3 -(3-бензоизоксазолил)-фенил, 3 -(2-тиазолил)-фенил, 3 -(2-пиридил)-фенил, 3 -(2-тиофенил)-фенил.

Примеры особенно предпочтительных соединений формулы (I), представляющие собой:

4-{(1R)-1-[(фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (1)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид (2)

4-{(1R)-1-[(пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (3)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]метансульфонамид (4)

N-[(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (5)

N-[(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}метансульфонамид (6)

4-{(1R)-1-[(тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (7)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиофен-2-сульфонамид (8)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-пирролидин-1-илэтан-1-сульфонамид (9)

метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат (10)

5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота (11)

4-{(1R)-2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат (12)

N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид (13)

4-[(1R)-1-(изобутуриламино)этил]фенилтрифторметансульфонат (14)

4-{[(1R)-1-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат (15)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензамид (16)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-фурамид (17)

N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид (18)

N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-l-илбутанамид (19)

4-{(1R)-1-[(4-пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат (20)

(3-{(1R)-1-[(4-трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил]}фенил)(фенил)метанон (21).

Для получения соединений формулы (I) применяли известные способы: соответствующие (R)-арилалкиламины формулы (IV)

где Ar и Rl представляют собой такие, как определено выше, были получены в процессе, включающем в себя стадии превращения соответствующих арилалкилкарбоновых кислот в азиды кислот, с последующей перегруппировкой указанных азидов в соответствующие изоцианаты по реакции Курциуса (March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413 и приведенные там ссылки), и конечное превращение изоцианатов в амины путем кислотного гидролиза.

Карбоновые кислоты, использованные в качестве исходных реагентов, коммерчески доступны или их получали, как описано в литературе (Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469). Реакцию между аминами и коммерчески доступными алкил- или арил-сульфонилхлоридами или ацилхлоридами осуществляли в соответствии с широко известными методиками.

Соединения изобретения формулы (I) были исследованы in vitro по их способности ингибировать хемотаксис полиморфоядерных лейкоцитов (в дальнейшем в этом документе называемых PMNs) и моноцитов, вызванный фракциями комплемента C5a и C5a-desArg. Для этой цели, чтобы отделить PMNs из гепаринизированной человеческой крови, взятой у здоровых взрослых добровольцев, одноядерные клетки удаляли посредством седиментации в декстране (в соответствии с методикой, раскрытой в статье W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) и эритроциты - с помощью гипотонического раствора. Жизнеспособность клеток определяли по их непроницаемости для трипанового синего и в то же время степень распространения полиморфоядерных клеток устанавливали на цитоцентрифугате после окрашивания по Diff Quick.

Человеческие рекомбинантные фракции C5a and C5a-desArg (Sigma) применяли в качестве стимулирующих агентов в хемотаксических экспериментах, что приводило к практически идентичным результатам. Лиофилизованную C5a растворяли в объеме HBSS, содержащем 0,2% бычьего сывороточного альбумина BSA, таким образом получая исходный раствор, имеющий концентрацию 10 ^-5 M, который разбавляли в HBSS до концентрации 10 ^-9 M, для анализа хемотаксиса. В хемотаксических экспериментах PMNs инкубировали с соединениями изобретения формулы (I) в течение 15 минут при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO₂ .

Хемотаксическую активность C5a определяли на человеческих циркулирующих полиморфоядерных лейкоцитах (PMNs), ресуспендированных в HBSS при концентрации 1,5×l0⁶ PMNs на мл.

В процессе анализа хемотаксиса (в соответствии с W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) использовали свободные от PVP фильтры с порами 5 мкм и подходящие для репликации микропланшеты.

Соединения изобретения формулы (I) оценивали при концентрации в интервале от 10^-7 до 10^-10 M; для этой цели их добавляли в той же самой концентрации и в нижние, и в верхние лунки микропланшета. Лунки в нижней части содержали раствор C5a или простой наполнитель, лунки в верхней части содержали суспензию PMNs.

Ингибирование C5a-индуцированной хемотаксической активности индивидуальными соединениями изобретения формулы (I) определяли при инкубировании микропланшета для хемотаксиса в течение 60 мин при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO₂.

Определение способности соединений изобретения формулы (I) ингибировать C5a-индуцированный хемотаксис человеческих моноцитов проводили в соответствии со способом, раскрытым в работе Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Ингибирование C5a-индуцированной хемотаксической активности индивидуальными соединениями изобретения формулы (I) для человеческих моноцитов определяли при концентрации, варьирующей в пределах от 10^-7 до 10^-10 M, путем инкубирования микропланшета для хемотаксиса в течение 120 мин при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO₂.

В качестве примера показатели ингибирования хемотаксиса PMN (концентрация в пределах от 10^-7 до 10^-8 M) некоторых типичных представителей соединений изобретения представлены в Таблице 1. Соединения формулы (I) исследовали ex vivo в крови in toto, в соответствии с методикой, раскрытой в Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Then, 271, 1705, 1994. Почти во всех случаях соединения формулы (I) не мешали продуцированию PGE₂ индуцированному в мышиных макрофагах липополисахаридной стимуляцией (LPS, 1 мкг/мл), при концентрации в пределах от 10 ^-5 до 10^-7 M. Ингибирование продуцирования PGE ₂ в основном находилось в пределах статистической значимости и обычно ниже 15-20% исходного уровня.

Поэтому дальнейшей целью настоящего изобретения является применение соединений изобретения в качестве лекарственных средств.

Принимая во внимание экспериментальные данные, обсуждаемые выше, и роль, выполняемую каскадом реакций активации комплемента, и именно его фракцией C5a, в процессах, которые включают активацию и инфильтрацию нейтрофилов, соединения изобретения в особенности применимы при лечении заболеваний, таких как псориаз (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), буллезный пемфигоит, сепсис, ревматоидный артрит (M. SeIz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), желудочно-кишечные хронические воспалительные патологии, такие как неспецифический язвенный колит (Y. R. Mahida et al., Clin. ScL, 82, 273, 1992), синдром острой дыхательной недостаточности и идиопатический фиброз (E. J. Miller, процитирован раньше, и P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) и в профилактике и лечении нарушений, вызванных ишемией и реперфузией.

Для этой цели соединения изобретения формулы (I) составлены в подходящие фармацевтические композиции с использованием обычных технологических приемов и вспомогательных веществ, таких, как описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.

Соединения изобретения могут быть введены внутривенной инъекцией, в виде болюса, в составе дерматологических средств (кремы, лосьоны, средства в аэрозольной упаковке, мази), ингаляцией, а также перорально в форме капсул, таблеток, сиропа, лекарственных форм с контролируемым высвобождением и им подобных. Среднесуточная доза зависит от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, общее состояние здоровья, возраст, пол и вес пациента. Доза будет меняться, как правило, от 1 до 1500 мг соединений формулы (I) в день, необязательно разделяться на многократные введения.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

ПРИМЕРЫ

Алкил- и арилсульфонил- и ацил-хлориды, используемые в качестве реагентов в синтезах соединений формулы (I), представляют собой известные продукты, как правило, коммерчески доступные или которые могут быть получены способами, описанными в литературе.

Общая методика получения (1R)-1-арилэтанаминовых промежуточных соединений

A. (2R)-2-[(4-Трифторметансульфонилокси)фенил]пропаноилазид

(2R)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]пропановую кислоту [1] (8 г, 26,8 ммоль) растворяли в тионилхлориде (80 мл) и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником до полного исчезновения исходного вещества (3 ч), как проконтролировано ИК-Фурье спектрометрическим анализом. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме, добавляли толуол (15 мл) к неочищенному продукту и упаривали дважды для удаления всех остатков тионилхлорида. К охлажденному (0-5°C) раствору оставшегося желтого маслообразного вещества в CH₂Cl ₂ (80 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (40 мг, 0,12 ммоль) и раствор азида натрия (2,7 г, 41,53 ммоль) в H₂ O (10 мл), полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Дополнительную аликвоту азида натрия (1,7 г, 26,8 ммоль) добавляли для завершения реакции. Через 2 ч две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток.

B. (1R)-1-[(4-Трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин гидрохлорид

Реакцию проводили в соответствии с хорошо известной методикой [2]. Неочищенный ацилазид растворяли в толуоле (100 мл) и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником до прекращения образования азота. После охлаждения до 0-5°C, добавляли 37% HCl (12 мл) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли H ₂O (20 мл) и две фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ до значения pH 8-9 и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). К объединенному органическому экстракту добавляли по каплям раствор ацетилхлорида (1 M) в EtOH (30 мл) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 40°C под вакуумом 3 ч, получая чистый гидрохлорид (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил] этиламина в виде белого порошка (6,69 г, 75% выход), т.пл. 210-213°C; [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +6,5°; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 8,60 (ушир.с, 3H, NH₃ ⁺), 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,54 (д, 2H, J=7 Гц), 4,50 (м, 1H), 1,54 (д, 3H, J=7Гц).

Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ подходящие карбоновые кислоты, были получены следующие амины.

Гидрохлорид (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина; почти белый порошок; т.пл. 200-203°C; [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +10°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 9,15 (ушир.с, 3H, NH₃ ⁺), 8,12 (м, 2H), 7,95-7,80 (м, 3H), 7,70-7,55 (м, 4H), 4,60 (м, 1H), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).

Гидрохлорид (1R)-1-[(3-фуроил)фенил]этиламина; светло-коричневый порошок; Т.пл. 115-117°C; [ ]_D ²⁵ (c=0,3, CH₃OH): +7°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 8,90 (ушир.с, 3H, NH₃ ⁺), 8,12 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=7 Гц ), 7,80 (д, 1H, J=7 Гц), 7,70 (с, IH), 7,48 (т, 1H, J=7 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7 Гц), 6,60 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 1,80 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 1

Синтез (1R)-1-арилэтансульфонамидов (Соединения 1-8)

4-{(1R)-1-[(Фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (1)

К раствору гидрохлорида(lR)-l-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин (0,2 г, 0,65 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (3 мл) добавляли Na₂CO₃ (0,15 г, 1,44 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (92 мкл, 0,72 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Реакцию останавливали добавлением буферного раствора NaH ₂PO₄ (pH 4,1-4,5) (5 мл) и EtOAc (10 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Соединение 1 получали в чистом виде очисткой с помощью флеш-хроматографии (CHCl₃/CH₃OH 9:1), в виде стекловидного твердого вещества (0,18 г, 68% выход). [ ]_D ²⁵ (c=3, CH₃OH): +35°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,70 (д, 2H, J=7 Гц), 7,62 (м, 1H), 7,35 (д, 2H, J=7 Гц), 7,18 (д, 2H, J=7 Гц), 7,05 (д, 2H, J=7 Гц), 4,95 (ушир.с, 1H, NH), 4,58 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,40 (д, 3H, J=7Гц).

Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ описанные (IR)-1- арилэтанамины и требуемые сульфонилхлориды, были получены нижеследующие 1-арилэтансульфонамиды.

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид (2); воскообразное твердое вещество; [ ]_D ²⁵ (c=0,4, CH₃OH): +48,5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,85 (м, 1H), 7,78 (д, 3H, J=7 Гц), 7,65 (м, 2H), 7,50-7,40 (м, 4H), 7,35-7,25 (м, 4H), 4,80 (ушир.с, 1H, NH), 4,60 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,47 (д, 3H, J=7 Гц).

4-{(1R)-1-[(Пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (3); воскообразное твердое вещество; [ ]_D ²⁵ (c=3, CH₃OH): +27°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 9,28 (с, 1H), 8,65 (д, 1H, J=7 Гц), 7,95 (д, 1H, J=7 Гц), 7,40 (м, 1H), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7 Гц), 6,30 (ушир.с, 1H, NH), 4,72 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,53 (д, 3H, J=7 Гц).

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]метансульфонамид (4); желтое маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (c=1, CH₃OH): +45,5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,92-7,80 (м, 3H), 7,75 (м, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 3H), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,65 (ушир.с, 1H, NH), 2,80 (с, 3H), 1,72 (д, 3H, J=7 Гц).

N-[(1R)-1-[3-(2-Фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (5); белый порошок; т.пл. 105-106°C; [ ]_D ²⁵ (c=1, CH₃OH): +72°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,85 (д, 1H, J=7 Гц), 7,70 (д, 2H, J=7 Гц), 7,50-7,38 (м, 3H), 7,20 (д, 1H, J=3 Гц), 6,95 (д, 1H, J=3 Гц), 6,65 (м, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H, NH), 4,68 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,55 (д, 3H, J=7Гц).

N-[(1R)-1-[3-(2-Фуроил)фенил]этил}метансульфонамид (6); желтое маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (c=0,3, CH₃OH): +48°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 8,02-7,90 (м, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,65 (ушир.с, 1H, NH), 2,75 (с, 3H), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).

4-{(1R)-1-[(Тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (7); бесцветное маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (c=0,6, CH₃OH): +31°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,55 (д, 1H, J=7 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7 Гц), 6,95 (м, 1H), 4,95 (ушир.с, 1H, NH), 4,65 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,45 (д, 3H, J=7Гц).

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (8); бесцветное маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (с=0,6, CH₃OH): +67°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,80-7,70 (м, 2H), 7,68-7,55 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 5H), 7,35 (т, 1H, J=7Гц), 6,90 (т, 1H, J=7 Гц ), 5,15 (ушир.с, 1H, NH), 4,65 (кв, 1H, J=7Гц), 1,50 (д, 3H, J=7Гц).

Пример 2

Гидрохлорид N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил]этил}-3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонамид (9)

A. Получение N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамида

К раствору гидрохлорида (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина (0,3 г, 1,14 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли триэтиламины (0,36 мл, 2,51 ммоль) и 2- хлорэтансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,37 ммоль) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением H₂O (10 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н. HCl (2×5 мл), сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамид в виде маслообразного остатка (0,3 г, 75% выход), достаточно чистый для следующей стадии. ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,95-7,75 (м, 3H), 7,60 (д, 1H, J=7 Гц), 7,55-7,40 (м, 5H), 6,35 (м, 1H), 6,20 (д, 1H, J=15 Гц), 5,75 (д, 1H, J=8 Гц), 4,65 (м, 1H+NH), 1,60 (д, 3H, J=7 Гц).

B. Получение соединения 9

К раствору N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамида (0,28 г, 0,81 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,81 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли по каплям пирролидин (68 мкл, 0,81 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток разбавляли 1н. HCl (5 мл) и промывали Et₂O (2×5 мл) и затем CHCl₃ (3×5 мл). Объединенные органические экстракты в CHCl₃ сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток, который после очистки флеш-хроматографией (CHC1₃/CH ₃OH 95:5) представлял собой чистое соединение 9 в виде светло-желтого маслообразного вещества (0,28 г, 82% выход). [ ]_D ²⁵ (c=0,3, CH₃OH): +21°; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 10,40 (ушир.с, 1H, NH⁺), 8,18 (ушир.с, 1H, NH), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,68-7,55 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 4H), 4,65 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,60-3,40 (м, 6H), 2,95 (м, 2H), 1,97-1,78 (м, 4H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 3

Метил-5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат (10)

A. Получение натриевой соли 5-(метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната

Раствор 2-фуроил хлорида (1,5 г, 11,5 ммоль) в CH ₃OH (20 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный остаток разбавляли CHCl₃ (15 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×10 мл) и H₂O (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме, получая метил-2-фуроат в виде желтого маслообразного вещества (1,4 г, 97% выход). Эфир растворяли в дымящей H₂SO ₄ (0,2 мл) и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Дробленый лед и холодную H₂ O (5 мл) осторожно добавляли и затем добавляли BaCO₃ (1,13 г, 5,75 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали с обратным холодильником до полного растворения соли (3 ч). После охлаждения до комнатной температуры сульфат бария отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который разбавляли 96% EtOH (30 мл) и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Осадок отфильтровывали из горячей смеси и ее обрабатывали раствором Na₂CO₃ до значения pH 7,5-8,0; образовавшийся осадок (сульфат бария) отфильтровывали и маточный раствор упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение натриевую соль 5-(Метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната (1,325 г, 50% выход). ¹H-ЯМР (D₂O) 7,05 (д, 1H, J=7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7 Гц), 3,82 (с, 3H). 5-(Метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната натриевую соль (0,50 г, 2,19 ммоль) растворяли в PCl₅ (0,91 г, 4,38 ммоль) и смесь оставляли при 150°C в течение 3 ч, до исчезновения исходного вещества (ГХ-масс.сп. анализ). После охлаждения до комнатной температуры дробленый лед и холодную H₂O добавляли и водную фазу экстрагировали CHCl₃ (2×10 мл); объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточный сульфонилхлорид (0,21 г, 0,95 ммоль), который использовали для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

B. Получение соединения 10

К раствору (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина гидрохлорида (0,22 г, 0,85 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,8 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли по каплям раствор сульфонилхлорида (0,21 г, 0,95 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (2 мл). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. После упаривания растворителя неочищенный маслообразный остаток очищали флеш-хроматографией (CHCl₃-гексан/CH ₃OH 80:20:1) и чистое соединение 10 выделяли в виде белого порошка (0,14 г, 40% выход). [ ]_D ²⁵ (c=0,2, CH₂Cl₂): -5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,60 (д, 3H, J=7 Гц), 7,50-7,35 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 6,95 (д, 1H, J=7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7Гц), 5,20 (ушир.с, 1H, NH), 4,70 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,85 (с, 3H), 1,55 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 4

5-({[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота (11)

К раствору метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроата (0,1 г, 0,24 ммоль) в ледяной AcOH (10 мл) добавляли несколько капель 37% HCl и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители упаривали в вакууме, остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл), промывали CHCl₃ (2×5 мл), подкисляли до значения pH 1 с помощью 37% HCl и экстрагировали снова CHCl₃ (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и упаривали в вакууме, получая чистое соединение 11 в виде воскообразного твердого вещества (0,075 г, 78% выход). [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₂Cl₂): -12°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,60 (д, 3H, J=7 Гц), 7,50-7,35 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 7,05 (д, 1H, J=7 Гц), 6,85 (д, 1H, J=7 Гц), 5,75 (ушир.с, 1H, NH), 4,78 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,50 (ушир.с, 1H, COOH), 1,57 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 5

4-{(1R)-2-Метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил} фенилтрифторметансульфонат (12)

A. Получение (2R)-3-метил-2-[4(трифторметилсульфонилокси)фенил]бутановой кислоты.

К раствору коммерческой 2-(4-хлорфенил)-3-метилмасляной кислоты (1 г, 4,7 ммоль) в CH₃OH (10 мл) добавляли несколько капель конц. H₂SO₄ и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. После упаривания растворителя в вакууме добавляли CH ₂Cl₂ (10 мл) и H₂O (10 мл), две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение метил-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноат в виде маслообразного остатка (количественный выход). Это промежуточное соединение превращали в соответствующий метил-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбутаноат в соответствии с известной методикой [3] : смесь метил-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноата (1,06 г, 4,7 ммоль), 60% гидрида натрия (0,56 г, 14,1 ммоль) и H₂O (85 мкл, 4,7 ммоль) нагревали до 45°C в атмосфере аргона в течение 3 дней (¹H-ЯМР анализ). Растворитель упаривали и остаток разбавляли EtOAc и промывали 1н. HCl (2×5 мл); растворитель упаривали в вакууме и неочищенный остаток очищали флеш-хроматографией (CHCl₃/CH ₃OH 85:15), получая чистое промежуточное соединение в виде маслообразного вещества (0,75 г, 77% выход). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,18 (д, 2H, J=7Гц), 6,82 (д, 2H, J=7 Гц), 5,75 (ушир.с, 1H, OH), 3,70 (с, 3H), 3,15 (д, 1H, J=14 Гц), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7 Гц). Стадии введения трифталатной группы и последующего гидролиза осуществляли, как описано в литературе [1], и 3-метил-2-[4- (трифторметилсульфонилокси)фенил] бутановую кислоту получали в виде бесцветного маслообразного вещества (0,91 г, 78% выход, рассчитанный исходя из 4-гидроксиметилового сложноэфирного производного). Разделение оптических изомеров осуществляли как описано в литературе [4]. (2R)-3-Метил-2-[4- (трифторметилсульфонилокси)фенил]бутановую кислоту (0,32 г, 35% выход) получали в виде белого твердого вещества. [ ]_D ²⁵ (c=1, CH₃OH): -50°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,55 (д, 2H, J=7Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 3,15 (д, 1H, J=14 Гц), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7Гц).

B. Синтез соединения 12 осуществляли так же, как описано выше для соединения 1.

4-{(1R)-2-метил-1-[(Метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат получали в виде светло-желтого маслообразного вещества. [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +15°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,55 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 4,80 (м, 1H), 4,60 (ушир.с, 1H, NH), 2,75 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7Гц).

Пример 6

N-((1R)-1-{4-[1-Метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид (13)

A. Получение N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}пропановой кислоты

4-Иодфенилпропанонитрил синтезировали по известной методике [5] исходя из коммерческого 4-иодфенилацетонитрила. К охлажденному (-78°C) раствору 4-иодфенилпропанонитрила (0,26 г, 1 ммоль) в сухом ТГФ (THF) (10 мл) добавляли изопропилмагний хлорид (2M раствор в ТГФ) (1 мл, 2 ммоль) и ацетон (147 мкл, 2 ммоль), полученную в результате смесь оставляли, чтобы ее температура поднялась до комнатной, и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора NH₄ Cl (10 мл) и водную фазу экстрагировали Et₂O (3×20 мл); объединенные органические экстракты после сушки над Na ₂SO₄ фильтровали и упаривали в вакууме, получая неочищенный остаток, который после очистки флеш-хроматографией (н-гексан/EtOAc 9:1) приводил к получению промежуточного соединения 2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропанонитрил (0,11 г, 60% выход) в виде бесцветного маслообразного вещества. ¹ H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7 Гц), 3,90 (м, 1H), 2,05 (ушир.с, 1H, OH), 1,70 (д, 3H, J=7Гц), 1,55 (с, 6H). Последующий кислотный гидролиз (AcOH/HCl/кипячение с обратным холодильником/4 ч) и разделение оптических изомеров [4] рацемической кислоты приводили к получению (2R)-2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропановой кислоты в виде белого твердого вещества. [ ]_D ²⁵ (c=1, CH₃OH): -12°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7Гц), 3,45 (м, 1H), 2,05 (ушир.с, 1H, OH), 1,55 (с, 6H), 1,50 (д, 3H, J=7 Гц). Раствор соответствующего метилового эфира (0,22 г, 1 ммоль) в CH ₂Cl₂ (2 мл) вводили в реакцию с тиофенолом (0,12 мл, 1,2 ммоль) в соответствии с описанной методикой [6] с целью получить после очистки флеш-хроматографией и гидролиза метилового эфира (2R)-2-{4-[1-метил-1-(фенилтио)этил]фенил}пропановую кислоту в виде светло-желтого маслообразного вещества (0,18 г, 60% выход). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7Гц), 7,20-7,05 (м, 5H), 3,45 (м, 1H), 1,50 (д, 3H, J=7Гц), 1,25 (с, 6H). Окисление сульфида до сульфона осуществляли в соответствии с опубликованной методикой [7]. К охлажденному (0-5°C) раствору кислоты (0,15 г, 0,5 ммоль) в CH₃OH (5 мл) добавляли бис-монопероксифталат магния гексагидрат (MMPP) (0,5 г, 1 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный остаток очищали флеш-хроматографией (н-гексан/EtOAc 8:2), что приводило к получению N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}пропановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества (0,18 г, 55% выход). [ ]_D ²⁵ (с=1, CH₃OH): -32°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30-7,15 (м, 7H), 3,45 (м, 1H), 1,75 (с, 6H), 1,50 (д, 3H, J=7 Гц).

B. Синтез соединения 13 осуществляли как описано выше для соединения 1.

N-((1R)-1-{4-[1-Метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид получали в виде бесцветного маслообразного вещества. [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30-7,15 (м, 7H), 4,65 (м, 1H), 4,40 (ушир.с, 1H, NH), 2,62 (с, 3H), 1,75 (с, 6H), 1,48 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 7

Получение (1R)-1-арилэтиламидов (соединения 14-20)

4-[(1R)-1-(Изобутириламино)этил]фенилтрифторметансульфонат (14)

К раствору (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламина гидрохлорида (0,2 г, 0,65 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли изобутирилхлорид (75 мл, 0,72 ммоль) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме и неочищенный остаток разбавляли EtOAc (5 мл) и промывали 1н. HCl (2×10 мл). Органическую фазу сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Чистое соединение 14 получали после очистки флеш-хроматографией (CHC1₃/CH₃OH 95:5) в виде бесцветного маслообразного вещества (0,165 г, 75% выход). [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +10°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 5,70 (ушир.с, 1H, NH), 5,15 (кв, 1H, J=7 Гц), 2,35 (м, 1H), 1,52 (д, 3H, J=7 Гц), 1,15 (д, 6H, J=7 Гц). Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ описанные (1R)-1-арилэтанамины и требуемые ацилхлориды, были получены следующие 1-арилэтиламиды.

4-{[(1R)-1-(Пиридин-3-илкарбонил)амино]этил]} фенилтрифторметансульфонат (15); белый порошок; т.пл. 120-122°C; [ ]_D ²⁵ (c=1, CH₃OH): -1,5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 9,05 (с, 1H), 8,78 (д, 1H, J=7 Гц), 8,15 (д, 1H, J=7 Гц), 7,50 (д, 2H, J=7 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,27 (д, 2H, J=7 Гц), 6,50 (ушир.с, 1H, NH), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]бензамид (16) ; бесцветное маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (c=0,5, CH₃OH): +18°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,90 (м, 1H), 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65-7,52 (м, 4H), 7,45-7,30 (м, 5H), 6,40 (ушир.с, 1H, NH), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]-2-фурамид (17); светло-желтое маслообразное вещество; [ ]_D ²⁵ (c=1,7, CH₃OH): -50,5°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,90 (с, 1H), 7,78 (д, 2H, J=7 Гц), 7,70-7,55 (м, 3H), 7,45 (м, 4H), 7,14 (д, 1H, J=3 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H, NH), 6,50 (д, 1H, J=3 Гц), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,68 (д, 3H, J=7 Гц).

N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид (18); белое твердое вещество; т.пл. 90-93°C; [ ]_D ²⁵ (c=0,3, CH₃OH): +91°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 5,55 (ушир.с, 1H, NH), 5,20 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,00 (м, 1H), 2,35-2,10 (м, 4H), 2,05-1,80 (м, 2H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 9 (Соединения 19-20)

N-[(1R)-1-(4-Трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-

4-пиперидин-1-илбутанамид (19)

A. Получение 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия

К раствору этил-4-хлорбутирата (0,5 г, 3,32 ммоль) в ДМФА (DMF) (2 мл) добавляли пиперидин (0,98 мл, 9,96 ммоль), триэтиламин (1,4 мл, 9,96 ммоль) и каталитическое количество KI и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали Et₂O (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая этил-4-пиперидин-1-илбутаноат в виде маслообразного остатка (0,6 г, 3 ммоль), достаточно чистый для следующей стадии. К раствору сложного эфира в диоксане (5 мл) добавляли несколько капель 37% HCl и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме и остаток сушили в течение ночи в сушильном термошкафу при 60°C в вакууме. Неочищенную 4-пиперидин-1-илбутановую кислоту растворяли в CH₃OH (4 мл) и добавляли NaHCO ₃ (0,5 г, 6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч осадок отфильтровывали и маточный раствор концентрировали, что приводило к получению промежуточного соединения 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия (0,55 г, 2,84 ммоль) в виде бесцветного маслообразного вещества. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 3,35 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,15 (т, 2H, J=3 Гц), 1,95 (м, 2H), 1,75 (м, 6H).

B. Получение соединения 15

К раствору 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия (0,41 г, 2,13 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,34 г, 2,13 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (0,59 мл, 4,25 ммоль) и (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин гидрохлорид (0,65 г, 2,13 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл) добавляли и две фазы разделяли. Органическую фазу промывали экстрактами с насыщенным раствором NaHCO₃ (2×5 мл), сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (CHCl ₃/CH₃OH/циклогексан/NH₄OH 60:14:24:2) и элюированное свободное основание после обработки избытком ацетилхлорида в EtOH (1,4 M), приводило к получению N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамида 15 в форме гидрохлорида (0,734 г, 75% выход) в виде светло-желтого маслообразного вещества. [ ]_D ²⁵ (с=0,3, CH₃OH): +51,5°; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 9,95 (ушир.с, 1H, NH⁺), 8,55 (ушир.с, 1H, NH), 7,45 (кв, 4H, J=7 Гц), 4,90 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,35 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,25 (т, 2H, J=3 Гц), 1,95 (м, 2H), 1,75 (м, 6H).

4-{(1R)-1-[(4-Пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]} фенилтрифторметансульфонат (20)

Синтез соединения 20 осуществляли так же, как выше описано для соединения 19. 4-((1R)-1-[(4-Пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат получали в виде бесцветного маслообразного вещества. [ ]_D ²⁵ (с=0,1, CH₃OH): +40°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,60 (ушир.с, 1H, NH), 7,40 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 5,15 (кв, 1H, J=7 Гц), 2,55 (м, 6H), 2,35 (т, 2H, J=3 Гц), 1,85-1,70 (м, 6H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).

Пример 10

(3-{(1R)-1-[(4-Трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил]}фенил)(фенил) метанон (21)

К раствору (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина гидрохлорида (0,52 г, 2 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (3 ммоль) и тиоцианат натрия (0,18 г, 2,2 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Наблюдали образование белого осадка, затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Органическую фазу промывали водой H₂O (3× мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получали N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиомочевину в виде темно-красного маслообразного вещества (0,53 г), достаточно чистого (ГХ-масс.сп. анализ) для использования без какой-либо дополнительной очистки. К раствору тиомочевины (0,2 г, 0,7 ммоль) в сухом ТГФ (THF) (10 мл) добавляли 3-бром-1,1,1-трифторацетон (0,27 г, 1,4 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при 40°C на ночь. После охлаждения до комнатной температуры раствор упаривали в вакууме, неочищенный отстаток разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл); две фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получали неочищенное вещество, которое после очистки флеш-хроматографией (элюирующая смесь н-гексан/EtOAc 9:1), приводило к получению 21 (0,185 г, 70% выход) в виде бесцветного маслообразного вещества. [ ]_D ²⁵ (c=0,1, CH₃OH): +44°; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,60-7,50 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 5,75 (ушир.с, 1H, NH), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).

Источники информации

1. Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469.

2. Banthorpe D.V. in Patai The Chemistry of the Azido Group; Wiley: NY, 1971, 397.

3. Widdowson K.L. et al., US 6,608,077 (19/08/2003).

4. Akgun, H. et al., Arzneimittelforschung, 1996, 46, 891.

5. Kaltenbronn J.S. J. Med. Chem., 1973, 16, 490.

6. Gauthier J. Y. et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15.

7. (a) Arjona O. et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2400. (b) Arjona O. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 6751.