ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

противогрибковый гель для местного нанесения

Классы МПК:A61K9/06 мази; основы для них
A61K31/4196  1,2,4-триазолы
A61P31/10 противогрибковые средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):РЕМЕДИЯ ФАРМАТЕК ЛИМИТЕД (CY)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-06-16
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается противогрибковой композиции в виде геля для местного нанесения. Композиция противогрибкового геля включает флуконазол в количестве 0,1-5,0 мас.%, один или более растворяющих адъювантов в количестве 0,5-25 мас.%, гидрофильный полимер в количестве 0,05-5,0 мас.% и очищенную воду в количестве 20-96 мас.%. Композиции геля по изобретению легко проникают в кожу, обеспечивая эффективную терапию, а также обладают высокой стабильностью и хорошей переносимостью для кожи. 6 з.п. ф-лы, 7 пр.

Настоящее изобретение относится к противогрибковым композициям в виде геля для местного нанесения.

Грибковые инфекции - значительное бремя для здоровья и благополучия современных людей. Они простираются от просто косметических, неопасных для жизни инфекций кожи, до тяжелых, системных инфекций, которые могут привести к значительному истощению или смерти.

Азольные противогрибковые препараты, находящиеся в настоящее время в клиническом использовании, содержат или два, или три азота в азольном кольце и таким образом классифицируются как имидазолы (например, кетоконазол, миконазол и клотримазол) или триазолы (например, интраконазол и флуконазол), соответственно. За исключением кетоконазола, использование имидазолов ограничено лечением поверхностных микозов, тогда как триазолы имеют широкий диапазон применений в лечении как поверхностных, так и системных микозов. Другое преимущество триазолов - их большее сродство для грибковых, а не млекопитающих энзимов системы цитохрома Р-450. Флуконазол - современное лекарственное средство высокого качества для лечения инфекций, вызванных разновидностями Candida и С. neoformans.

Флуконазол широко использовался как эффективный противогрибковый агент в клинической области. Химическое название флуконазола - 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол и выражается формулой 1.

противогрибковый гель для местного нанесения, патент № 2457831

В соответствии с US 4404216, соединение 2-(2,4-дифторофенил)-1,3-бис (1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ол (Флуконазол - формула 1), принадлежащее к вышеупомянутой группе, может использоваться как противогрибковое средство.

Флуконазол используется в лечении и профилактике поверхностных и системных грибковых инфекций. Флуконазол является слаборастворимым в воде и растворимым в спирте. Как другие противогрибковые препараты класса имидазола и триазола, флуконазол ингибирует фунгальный фермент 14 противогрибковый гель для местного нанесения, патент № 2457831 -демитилазу системы цитохрома Р450. Флуконазол показан для лечения и профилактики микозов там, где другие противогрибковые препараты терпят неудачу или являются неустойчивыми (например, из-за неблагоприятных эффектов), включая кандидоз, дерматомикоз corporis, дерматомикоз cruris или дерматомикоз pedis, онихомикоз, Cryptococcal meningitis.

Патент США № 5002938 раскрывает местные противогрибковые гели, содержащие имидазолы и 17-сложные эфиры кортикостероидов, используемые для лечения микозов.

Европейский патент ЕР 1363626 раскрывает противогрибковый препарат в виде геля, включающий (а) 0,1-5,0 мас.% флуконазола, (b) 1,0-40,0 мас.% одного или более веществ, выбранных из жирной кислоты, спирта жирной кислоты, высшего сложного эфира жирной кислоты и низшего спирта, и (с) вещество основы наружного препарата, в котором вещество основы наружного геля содержит 0,1-20,0 мас.% желирующего агента, 0,5-10,0 мас.% растворяющего адъюванта, 2,0-10,0 мас.% неионогенного ПАВ, 5,0-50,0 мас.% низшего спирта и 30,0-70,0 мас.% воды.

Композиция, используемая для местного лечения воспалений, связанных с микозами кожи или скальпа, состоящая по существу из: (а) сулконазола и (b) фармацевтически приемлемого носителя для него, в которой носитель содержит низший спирт, трехатомный спирт, двухатомный спирт и воду, раскрыта в US 5208015.

Флуконазол является малорастворимым в воде. Поэтому существует потребность в разработке состава для местного применения с лучшим впитыванием с целью обеспечения эффективного лечения.

Заявитель неожиданно обнаружил, что гель для местного нанесения, включающий флуконазол, один или более растворяющих адъювантов и гидрофильный полимер легко проникает в кожу, обеспечивая эффективную терапию. Кроме того, композиции по изобретению обладают высокой стабильностью и хорошей переносимостью для кожи.

В предпочтительном варианте изобретение обеспечивает местный состав, который включает:

a) флуконазол в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%;

b) один или более растворяющих адъювантов в количестве от 0,5 до 25 мас.%;

c) гидрофильный полимер в количестве от 0,05% до 5,0 мас.% и

d) очищенную воду в количестве от 20% до 96 мас.%.

Растворяющие адъюванты, используемые по изобретению, могут включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, касторовое масло, Кремофор, сорбитол и низшие спирты, такие как этанол, изопропанол глицерин, касторовое масло.

Гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей Карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941, 971Р, 974Р, Лутрол Е 400, Лутрол F 127 и т.п.

В композиции геля по изобретению могут быть включены различные вспомогательные агенты, такие как антиоксиданты, консерванты, эмульгаторы, смягчающие агенты, хелатируюшие агенты, регуляторы pH и/или разбавители.

В качестве основного разбавителя предпочтительно используют очищенную воду в количестве от 20% до 96 мас.%.

Примерами возможных антиоксидантов являются бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и пропилгаллат. Антиоксиданты могут быть введены в композицию геля по изобретению в количестве от 0,001 до 0,1 мас.%.

В качестве консервантов по изобретению предпочтительно используют парабены, такие как метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, а также бензоат натрия, феноксиэтанол и т.д. Количество консервантов составляет от 0,01 до 0,1 мас.%.

Хелатирующий агент предпочтительно представляет собой натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и используется в количестве от 0,005 до 0,1 мас.%.

Регулятор pH предпочтительно представляет собой диэтиламин и используется в количестве от 0,05 до 2,5 мас.%.

Композиции геля согласно изобретению могут быть получены путем растворения парабенов и натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в очищенной воде для получения прозрачного раствора и смешивания их с флуконазолом, растворенным в растворяющих адъювантах. Далее гидрофильный полимер разводят в полученном растворе при перемешивании и поддержании значения pH на уровне от 6 до 7 при помощи регулятора pH, затем объем дополняют очищенной водой для получения прозрачного геля.

Критичным является то, что флуконазол должен присутствовать в растворимой форме, чтобы улучшить терапевтический эффект.

Соответственно, в другом предпочтительном воплощении композиция противогрибкового геля для местного нанесения включает:

a) флуконазол в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%;

b) гидрофильный полимер, такой как Карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941, 971Р, 974Р, Лутрол Е 400, Лутрол F 127 в количестве от 0,05 до 5,0 мас.%;

c) растворяющие адъюванты в количестве от 0,5 до 25 мас.%;

d) консерванты в количестве от 0,01 до 0,1 мас.%;

e) антиоксиданты в количестве от 0,001 до 0,1 мас.%;

f) хелатирующие агенты в количестве от 0,005 до 0,1 мас.%;

g) регулятор pH в количестве от 0,05 до 2,5 мас.% и

h) очищенную воду в качестве разбавителя в количестве от 20 до 96 мас.%.

Следующие примеры, которые включают предпочтительные воплощения, будут служить для иллюстрации осуществления этого изобретения без какого-либо ограничительного характера.

Пример 1

КомпонентыКоличество, мас.%
Флуконазол 0,5
Пропиленгликоль1,0
Полиэтиленгликоль 4005,0
Лутрол F 127 2,0
Бензоат натрия0,1
Очищенная вода до 100

Способ получения

1. Смешивание флуконазола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля для получения гомогенного раствора.

2. Смешивание Лутрола F127, бензоата натрия и очищенной воды для получения гомогенного раствора при температуре около 70°С.

3. Смешивание растворов, полученных на стадии 1 и на стадии 2, и поддержание температуры до исчезновения воздушных пузырьков.

4. Доведение количества до 100% очищенной водой.

Пример 2

КомпонентыКоличество, мас.%
Флуконазол 0,5
Кремофор RH 4010,0
Лутрол F 127 5,0
Очищенная водадо 100

Способ получения

1. Смешивание и растворение флуконазола в Кремофоре RH40 для получения гомогенного раствора.

2. Добавление воды медленно при 70°С к смеси, полученной на стадии 1 и добавление Лутрола F 127.

3. Поддержание температуры до исчезновения воздушных пузырьков.

4. Доведение количества до 100% очищенной водой.

Пример 3

КомпонентыКоличество, мас.%
Флуконазол 1,0
Карбопол 974Р1,0
Пропиленгликоль 0,5
Полиэтиленгликоль 2,0
Метилпарабен 0,07
Пропилпарабен0,02
Натриевая соль ЭДТА0,05
Диэтиламин (10% раствор) Q.s.
Очищенная водаQ.s.

Способ получения

1. К горячей очищенной воде (70-80°С) добавляют парабены и раствор охлаждают при непрерывном помешивании до получения прозрачного раствора при 25-30°C.

2. Натриевую соль ЭДТА добавляют к раствору стадии 1 при перемешивании для получения прозрачного раствора.

3. В отдельном сосуде смесь полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля нагревают до 50-60°С. К этому теплому раствору добавляют флуконазол при непрерывном перемешивании до получения прозрачного раствора.

4. Раствор флуконазола, полученный на стадии 3, добавляют к раствору парабенов, полученному на стадии 2, при размешивании до получения прозрачного раствора.

5. Карбопол размешивают в объеме раствора, полученного на стадии 4, для получения однородной дисперсии.

6. 10% раствор диэтиламина добавляют для регулирования pH фактора состава до приблизительно 6,5 (6-7).

7. Вес композиции доводят до 100% очищенной водой, и гель перемешивают до получения прозрачного геля.

Пример 4

КомпонентыКоличество, мас.%
Флуконазол 0,5
Метилпарабен0,03
Пропилпарабен 0,02
Пропиленгликоль1,0
Полиэтиленгликоль 4005,0
Карбопол 974Р 1,25
Двунатриевая ЭДТА 0,05
Диэтиламин (10% раствор)Q.s.
Очищенная вода Q.s.

Гель получают способом, описанным в примере 3.

Пример 5

Стабильность геля

Композиция примера 4 была подвергнута исследованию на стабильность при 25°С и относительной влажности 60% и при 40°С и относительной влажности 75% в лакированной алюминиевой трубе, закрытой полипропиленовыми колпачками. Композиция, как было установлено, стабильна в течение 6 месяцев.

Пример 6

Переносимость геля

Композиция примера 4 была подвергнута исследованию на переносимость и косметическую пригодность на 20 добровольцах. Композицию наносили местно 2 раза в день. Оценивали ощущение жжения, сухости кожи, зуда, образование эритемы и отека, а также ощущение жирности и липкости и удобство нанесения.

В отношении всех параметров композиции геля по изобретению были оценены как хорошо переносимые и косметически приемлемые.

Пример 7

Исследование эффективности

Композиция примера 4 подвергнута клиническому исследованию эффективности на 20 пациентах. Композиция наносилась два раза в день в лечении кожного кандидоза.

Постклиническое излечение наблюдалось в 75,1% случаев, а терапевтическое излечение наблюдалось у 95,3% пациентов, лечившихся таким образом.

Таким образом, предложенные композиции геля являются весьма эффективными в лечении кожного кандидоза.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Противогрибковый гель для местного нанесения, включающий: флуконазол в количестве 0,1-5,0 мас.%; один или более растворяющих адъювантов в количестве 0,5-25,0 мас.%; гидрофильный полимер в количестве 0,05-5,0 мас.% и очищенную воду в количестве 20-96 мас.%, где гидрофильный полимер выбран из группы, включающей Карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941, 971Р, 974Р, Лутрол Е 400 и Лутрол F 127.

2. Противогрибковый гель по п.1, где один или более растворяющих адъювантов выбраны из группы, включающей пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, касторовое масло, сорбитол и низшие спирты, такие как этанол и изопропанол.

3. Противогрибковый гель по п.1, дополнительно включающий антиоксиданты, консерванты, эмульгаторы, смягчающие агенты, хелатирующие агенты, регуляторы pH и/или разбавители.

4. Противогрибковый гель по п.3, содержащий 0,001-0,1 мас.% антиоксидантов, выбранных из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и пропилгаллат.

5. Противогрибковый гель по п.3, содержащий 0,01-0,1 мас.% консервантов, выбранных из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, бензоат натрия и феноксиэтанол.

6. Противогрибковый гель по п.3, содержащий натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты в количестве 0,005-0,1 мас.% в качестве хелатирующего агента.

7. Противогрибковый гель по п.3, содержащий диэтиламин в количестве 0,05-2,5 мас.% в качестве регулятора pH.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2457831

patent-2457831.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/06 мази; основы для них

Патенты РФ в классе A61K9/06:
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)

Класс A61K31/4196  1,2,4-триазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4196:
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
соединения, оказывающие возбуждающее действие на рецептор активатора пролиферации пероксисом подтипа б, способ получения и применение указанных соединений -  патент 2522450 (10.07.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
композиции и способы лечения заболеваний ногтей -  патент 2519664 (20.06.2014)
конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью -  патент 2516936 (20.05.2014)
способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой -  патент 2506080 (10.02.2014)
средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы -  патент 2505297 (27.01.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)

Класс A61P31/10 противогрибковые средства

Патенты РФ в классе A61P31/10:
фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью -  патент 2504536 (20.01.2014)
конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе -  патент 2499002 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения -  патент 2497521 (10.11.2013)
фотосенсибилизатор для антимикробной фотодинамической терапии -  патент 2497518 (10.11.2013)
состав для антисептической обработки кожи -  патент 2491108 (27.08.2013)


Наверх