Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения макроциклических соединений

Классы МПК:C07K5/08 трипептиды
C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07D401/04 связанные непосредственно
C07D417/04 связанные непосредственно
A61K38/06 трипептиды
A61K31/407  конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин
A61P31/14 против вирусов РНК
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-03-06
публикация патента:

В настоящей заявке раскрываются сульфонилзамещенные соединения формулы QUIN, которые используют в способе получения макроциклического соединения формулы (I). Соединения формулы (I) являются действенными активными агентами для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр., 4 табл.

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Данная заявка заявляет преимущество предварительной заявки на патент США № 60/659,696, зарегистрированной 8 марта 2005 г.

Предпосылки создания изобретения

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения макроциклических соединений, применимых в качестве агентов для лечения вирусных инфекций гепатита С (HCV).

2. Вспомогательная информация

Макроциклические соединения нижеследующей формулы (I) и способы их получения известны из Tsantrizos и др., патент США № 6,608,027 B1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США № 2003/0224977 A1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США № 2005/0075279 A1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США № 2005/0080005 A1, Brandenburg и др., заявка на патент США № 2005/0049187 А1 и Samstag и др., U.S. заявка на патент США № 2004/0248779 А1:

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в которых

W является СН или азотом,

L0 является водородом, галоидом, (С16)алкилом, (С36)циклоалкилом, галоид(C1-C6 )алкилом, (C1-C6)алкоксигруппой, (С 36)циклоалкоксигруппой, гидроксигруппой или N(R23)2, где каждый из R23 независимо является Н, (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

L1, L 2 независимо друг от друга являются водородом, галоидом, (С14)алкилом, -O-(С1 4)алкилом или -S-(С14)алкилом (сера находится в любой окисленной форме), или

L 0 и L1 или L0 и L2 могут быть ковалентно связаны, образуя вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл, где одна или две (в случае 5- или 6-членного цикла) -СН2 -группы, не связанные непосредственно друг с другом, могут быть независимо заменены на -О- или NRa, где Ra является водородом или (С14)алкилом и где упомянутый цикл необязательно моно- или дизамещен (С 14)алкилом,

R2 является водородом, галоидом, (С16)алкилом, (С 36)циклоалкилом, галоид(С1 6)алкилом, (С16)тиоалкилом, (С 16)алкоксигруппой, (С36 )циклоалкоксигруппой, (С27)алкокси(С 16)алкилом, (С6)- или (С10 )арилом или Het, где Het является пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем упомянутые циклоалкил, арил или Het замещены R6 , где R6 является водородом, галоидом, (С16)алкилом, (С36)циклоалкилом, (С16)алкоксигруппой, (С3 6)циклоалкоксигруппой, NO2, N(R7) 2, NH-C(O)-R7 или NH-C(O)-NH-R7, где каждый из R7 независимо является водородом, (С 16)алкилом или (С36 )циклоалкилом, или R6 является NH-C(O)-OR8 , где R8 является (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

R3 является гидроксигруппой, NH2 или группой формулы -NH-R9, где R9 является (С 6)- или (С10)арилом, гетероарилом, -C(O)-R 10, -C(O)-NHR10 или -C(O)-OR10, где R10 является (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

D является ненасыщенной алкиленовой цепью, включающей от 5 до 10 атомов,

R4 является водородом или одним, двумя или тремя заместителями у любого из атомов углерода в указанной цепи D, каковой заместитель независимо выбран из (С16)алкила, галоид(С1 6)алкила, (С16)алкоксигруппы, гидроксигруппы, галоида, аминогруппы, оксогруппы, тиогруппы и (С1 6)тиоалкила, и

А является амидом формулы -C(O)-NH-R11, где R11 выбран из (С 18)алкила, (С36)циклоалкила, (С6)- или (С10)арила, (С7 16)арилалкила и SO2R11A где R 11A является (C1-C8)алкилом, (С 37)циклоалкилом или (С16 )алкил(С37)циклоалкилом,

или

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

Соединения формулы (I) раскрываются в вышеупомянутых патентных документах как активные агенты для лечения вирусных инфекций гепатита С (HCV). Раскрываемые способы получения этих соединений включают большое число стадий синтеза. Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке практичного и экономичного процесса, обеспечивающего эффективное производство данных соединений с минимальным количеством стадий синтеза и с достаточным конечным выходом продукта.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что соединения формулы (I), описанные выше, могут быть получены более эффективным образом, если синтез осуществляют с помощью нижеследующего процесса замещения в качестве ключевой стадии синтеза, заключающегося в том, что макроциклическое соединение формулы (3) взаимодействует с сульфонилзамещенным соединением формулы QUIN

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой, соединение формулы (I) необязательно осуществляют снятие защитной группы в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (I), в котором А является карбоксильной группой, а в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), необязательно осуществляют реакцию сочетания данного соединения с сульфамидом формулы R 11ASO2NH2 в присутствии подходящего агента для сочетания, такого как карбодиимидные реагенты, тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), с целью получения соединения формулы (I), в котором А является -C(O)-NH-SO2R11A.

В данном способе также не происходит инверсии конфигурации при гидроксильной группе пролинового фрагмента, что дополнительно упрощает данный способ и минимизирует проблемы стереоконтроля, причем хинолиновый структурный элемент вводят в молекулу к концу процесса, минимизируя таким образом потери дорогостоящего промежуточного соединения.

Подробное описание изобретения

Определение используемых терминов и соглашений.

Терминам, которые специально не определены в контексте, следует приписывать такие значения, которые были бы им приписаны специалистом в соответствующей области в свете настоящего раскрытия и контекста. Если обратное не оговорено специально, в настоящем описании изобретения нижеследующие термины принимают указанные значения и соблюдаются нижеследующие соглашения.

В группах, радикалах или остатках, определенных ниже, обозначение количества атомов углерода часто предшествует группе. Например, (С16)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, содержащих две или более подгруппы, группа, названная последней, содержит положение, по которому радикал образует связь, например, "тиоалкил" означает одновалентный радикал формулы HS-алкил-. За исключением специально оговоренных ниже случаев, имеют силу общепринятые определения терминов и предполагаются и достигаются стандартные стабильные валентности атомов во всех формулах и группах.

Термин "(С16)алкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает ациклические, неразветвленные или разветвленные алкильные заместители, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил.

Термин "(С36)циклоалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает циклоалкильный заместитель, содержащий от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "ненасыщенная алкиленовая цепь", как он употребляется в контексте, означает двухвалентный алкенильный заместитель, получаемый путем удаления одного атома водорода от каждого конца моно- или полиненасыщенного неразветвленного или разветвленного алифатического углеводорода, и включает, например -СН2 -СН2-СН2-СН2-СН2-CH=СН- и -СН2-СН2-СН2-СН2 -СН=СН-СН2-.

Термин "(С16)алкоксигруппа", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает заместитель (С16)алкил-O-, в котором алкил отвечает вышеприведенному определению, содержащий до шести атомов углерода. Алкоксигруппа включает метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, бутоксигруппу и 1,1-диметилэтоксигруппу. Последний заместитель обычно известен как трет-бутоксигруппа.

Термин "(С36)циклоалкоксигруппа", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает заместитель (С3 6)циклоалкил-О-, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "(С27)алкокси(С 16)алкил", как он употребляется в контексте, означает заместитель (С27)алкил-O-(С 16)алкил, в котором алкил отвечает вышеприведенному определению, содержащий до шести атомов углерода.

Термин "галоидалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, обозначает ациклические, неразветвленные или разветвленные алкильные заместители, в которых один или более атомов водорода замещены галоидом, выбранным из брома, хлора, фтора или йода.

Термин "тиоалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, обозначает ациклические, разветвленные или неразветвленные алкильные заместители, содержащие тиольную (HS) группу в качестве заместителя. Примером тиоалкильной группы является тиопропил, например, HS-CH2-CH2 -CH2-.

Термин "(С6)- или (С10)арил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает или ароматическую моноциклическую систему, содержащую 6 атомов углерода, или ароматическую бициклическую систему, содержащую 10 атомов углерода. Например, арил включает фенильную или нафтильную систему циклов.

Термин "(С716 )арилалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает арил, как он определен выше, связанный через алкильную группу, причем алкил отвечает вышеприведенному определению и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Арилалкил включает, например, бензил и бутилфенил.

Термин "Het", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает одновалентный заместитель, получаемый удалением атома водорода от пяти-, шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры подходящих гетероциклов включают тетрагидрофуран, тиофен, диазепин, изоксазол, пиперидин, диоксан, морфолин, пиримидин или

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 .

Термин "Het" также включает гетероцикл, как он определен выше, конденсированный с одним или более другими циклами, буде они являются гетероциклами или карбоциклами, каждый из которых может быть насыщенным или ненасыщенным. Один из подобных примеров включает тиазоло[4,5-b]пиридин. Термин "гетероарил", как он употребляется в контексте, хотя и входит в общем в объем термина "Het", в точности означает ненасыщенный гетероцикл, в котором двойные связи формируют ароматическую систему. Подходящий пример гетероароматической системы включает хинолин, индол, пиридин,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 или способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 .

Термин "оксогруппа" означает группу (=O) с двойной связью, присоединенную в качестве заместителя.

Термин "тиогруппа" означает группу (=S) с двойной связью, присоединенную в качестве заместителя.

Как правило, подразумеваются все таутомерные формы и все изомерные формы и смеси химической структуры или соединения, будь то индивидуальные геометрические изомеры, или оптические изомеры, или рацемические или нерацемические смеси изомеров, если только конкретная стереохимия или изомерная форма не указаны специально в названии соединения или в структуре.

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любые карбоксильные группы молекулы, но предпочтительно концевые карбоксильные группы, заменены на алкоксикарбонильную группу

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в которой остаток R сложного эфира выбран из алкила (например, метила, этила, н-пропила, трет-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), алкоксиацила (например, ацетоксиметила), арилалкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила), необязательно замещенного галогеном, (С14)алкилом или (С14)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры, которые могут выступать в качестве пролекарств, приведены в монографии "Design of Prodrugs", под ред. Bundgaard H., Elsevier (1985). Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются in vivo при введении млекопитающему и преобразуются в кислотную форму соединения формулы I.

В вышеописанных сложных эфирах любой алкильный остаток преимущественно содержит, если иное не оговорено специально, от 1 до 16 атомов углерода, в частности, от 1 до 6 атомов углерода. Любой присутствующий в таких сложных эфирах арильный остаток преимущественно содержит фенильную группу.

В частности, сложные эфиры могут быть (С116)алкиловым сложным эфиром, незамещенным бензиловым сложным эфиром или бензиловым сложным эфиром, замещенным по крайней мере одним галоидом, (С16)алкилом, (С16)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", как он употребляется в контексте, включает соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na+, K+ и Ca+ также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения (см. также "Pharmaceutical Salts", Birge S.M. и др., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).

Нижеследующие химические соединения могут быть обозначены приводимыми аббревиатурами:

Аббревиатура Название химического соединения
MeCNацетонитрил
Boc трет-бутоксилкарбонил
ДАБЦО1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДЦК1,3-дициклогексилкарбодиимид
ДЦГА дициклогексиламин
MeCl2хлористый метилен
ДИПЭА диизопропилэтиламин или основание Хюнига
ДМАПдиметиламинопиридин
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСОдиметилсульфоксид
ДМТММ хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина
ЭДК гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
ГАТУ гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
ГБТУ гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония
ГОАТ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ГОБТ1-гидроксибензотриазол
i-PrOH изопропиловый спирт
ДМОК3,7-диметил-3-октанат калия
МЦГ метилциклогексан
МП 4-метил-2-пентанон
НМП1 -метил-2-пирролидинон
ЭГН 2-этилгексаноат натрия
ТБТУтетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
ТГФ тетрагидрофуран
ТГМФтрис(гидроксиметил)фосфин
ТГМФХ хлорид тетракис(гидроксиметил)фосфония

Варианты осуществления изобретения

Если иное не оговорено специально, в нижеприведенных схемах синтеза всем замещающим группам в химических формулах следует приписывать те же значения, что и в формуле (I). Реагенты, используемые в нижеприведенных схемах синтеза, или могут быть получены описанным в настоящей заявке способом, или, если они не описаны в настоящей заявке, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены из коммерчески доступных веществ с помощью известных в соответствующей области способов. Некоторые исходные вещества, например, могут быть получены с помощью способов, описанных в международных заявках на изобретение WO 00/59929, WO 00/09543 и WO 00/09558, в патенте США US 6323180 В1 и в патенте США US 6608027 В1.

Оптимальные условия взаимодействия и время взаимодействия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если иное не оговорено специально, растворители, температуры, давления и другие условия взаимодействий для получения оптимальных результатов в данной конкретной реакции, могут быть легко подобраны специалистом, обладающим стандартными знаниями в соответствующей области. Как правило, течение реакции может быть отслежено, если это необходимо, при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а промежуточные соединения и продукты могут быть очищены при помощи хроматографии на силикагеле и/или путем перекристаллизации.

I. Общий многостадийный способ синтеза

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является общий многостадийный способ синтеза для получения соединений формулы (I). Более конкретно, объектом настоящего изобретения в данном варианте его осуществления является способ получения соединения нижеследующей формулы (I)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в котором

W является СН или азотом,

L0 является водородом, галоидом, (С16)алкилом, (С36)циклоалкилом, галоид(С16 )алкилом, (С16)алкоксигруппой, (С 36)циклоалкоксигруппой, гидроксигруппой или N(R23)2, где каждый из R23 независимо является водородом, (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

L 1, L2 независимо друг от друга являются водородом, галоидом, (С14)алкилом, -O-(С14)алкилом или -S-(С14)алкилом (сера находится в любом окисленном состоянии), или

L0 и L1 или L0 и L2 могут быть ковалентно связаны, образуя вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл, где одна или две (в случае 5- или 6-членного цикла) -СН2 -группы, не связанные непосредственно друг с другом, могут быть независимо друг от друга заменены на -O- или NRa, где Ra является водородом или (С1 4)алкилом, причем упомянутый цикл необязательно содержит один или два (С14)алкильных заместителя.

R2 является водородом, галоидом, (С 16)алкилом, (С36)циклоалкилом, галоид(С16)алкилом, (С1 6)тиоалкилом, (С16)алкоксигруппой, (С36)циклоалкоксигруппой, (С27)алкокси(С16)алкилом, (С 6)- или (С10)арилом или Het, где Het является пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем упомянутые циклоалкил, арил или Het замещены R6, где R6 является водородом, галоидом, (С16)алкилом, (С36)циклоалкилом, (С16)алкоксигруппой, (С36)циклоалкоксигруппой, NO2 , N(R7)2, NH-C(O)-R7 или NH-C(O)-NH-R 7, где каждый R7 независимо является водородом, (С16)алкилом или (С3 6)циклоалкилом, или R6 является NH-C(O)-OR 8, где R8 является (С16 )алкилом или (С36)циклоалкилом,

R3 является гидроксигруппой, NH2 или группой формулы -NH-R9, где R9 является (С 6)- или (С10)арилом, гетероарилом, -C(O)-R 10, -C(O)-NHR10 или -C(O)-OR10, где R10 является (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

D является ненасыщенной алкиленовой цепью, содержащей от 5 до 10 атомов,

R4 является водородом или одним, двумя или тремя заместителями у любого из атомов углерода в указанной цепи D, каковой заместитель независимо выбран из (С16)алкила, галоид(С1 6)алкила, (С16)алкоксигруппы, гидроксигруппы, галоида, аминогруппы, оксогруппы, тиогруппы и (С1 6)тиоалкила, и

А является амидом формулы -C(O)-NH-R11, где R11 выбран из (C 1-C8)алкила (C36)циклоалкила, (С6)- или (С10)арила, (С7 16)арилалкила и SO2R11A, где R 11A является (С18)алкилом, (С 37)циклоалкилом или (C1-C6 )алкил(С37)циклоалкилом,

или

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

Указанный способ включает следующие стадии:

(i) в том случае, когда R=PG, где PG является защитной группой, способ включает циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (2) и дальнейшее снятие защитной группы в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3) или, в тех случаях, когда R=H, циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (3)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где A, D, R3 и R4 принимают указанные для вышеприведенной формулы (I) значения, R является водородом или PG, где PG является защитной группой, n является целым числом от 0 до 2, и D1=D-(n+2),

(ii) в том случае, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (3), способ необязательно включает снятие защитной группы с соединения формулы (3) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3), в котором А является карбоксильной группой, и

(iii) взаимодействие соединения формулы (3) с соединением формулы QUIN, где R 3, R4, D, A, L0, L1, L 2, W и R2 принимают указанные для вышеприведенной формулы (I) значения, a R является (С16 )алкилом, (С6)- или (С10)арилом или гетероарилом, с целью получения соединения формулы (I)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (I), способ необязательно включает снятие защитной группы с соединения формулы (I) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (I), где А является карбоксильной группой, и в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), способ необязательно включает реакцию сочетания данного соединения с сульфамидом формулы R11ASO2NH2 в присутствии подходящего агента для сочетания, такого как карбодиимидные агенты, ТБТУ и ГАТУ, с целью получения соединения формулы (I), где А является -C(O)-NH-SO2R11A

II. Индивидуальные стадии синтеза

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются индивидуальные стадии вышеописанного общего многостадийного способа синтеза, а также индивидуальные промежуточные соединения, используемые на этих стадиях. Данные индивидуальные стадии и промежуточные соединения по настоящему изобретению подробно описаны ниже. Все замещающие группы в нижеописанных стадиях соответствуют определениям, данным при вышеприведенном описании общего многостадийного способа.

Стадия (i)

Данная стадия направлена на циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (2), где R = защитная группа, и последующее снятие защитной группы с соединения формулы (2) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3), или, в тех случаях, когда R=H, на циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора, что непосредственно приводит к соединению формулы (3)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Подходящие катализаторы для стадии циклизации включают катализаторы на основе рутения, а также широко используемые катализаторы на основе молибдена (катализаторы Шрока и модифицированные катализаторы Шрока), а также катализаторы на основе вольфрама. Например, любой из хорошо известных катализаторов на основе рутения, используемых в реакциях метатезиса олефинов, такой как катализатор Граббса (первого и второго поколения), катализатор Ховейда (первого и второго поколения) и катализатор Нолана, может быть использован при соответствующей корректировке условий реакции, как это может быть необходимо для осуществления реакции закрытия цикла в зависимости от конкретного выбранного катализатора.

Подходящие рутениевые катализаторы для стадии циклизации включают, например, соединения формул А, Б, В, Г или Д

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в которых

Х1 и Х2 независимо друг от друга представляют собой анионный лиганд,

L1 представляет собой нейтральный электронно-донорный лиганд, который связан с атомом рутения и необязательно связан с фенильной группой, и

L2 представляет нейтральный электронно-донорный лиганд, который связан с атомом рутения, и

R5 выбран из одного или более заместителей в бензольный цикл, причем каждый заместитель независимо выбран из водорода, (С16)алкила, галоид(С16)алкила, HS-(С16)алкила, НО-(С1 6)алкила, перфтор(С16)алкила, (С 36)циклоалкила, (С16 )алкоксигруппы, гидроксила, галоида, нитрогруппы, иминогруппы, оксогруппы, тиогруппы или арила,

и в которых Х 2 и L2 вместе необязательно могут образовывать хелатообразующий бидентатный лиганд.

В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения рутениевый катализатор является соединением формулы (А-1) или (А-2):

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в которых

L1 является тризамещенной фосфиновой группой формулы PR3 , в которой R выбран из (С16)алкила и (С38)циклоалкила,

L 2 является тризамещенной фосфиновой группой формулы PR 3, в которой R выбран из (С16)алкила и (С38)циклоалкила, или L2 является группой формулы А или Б

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

где

R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С16)алкил, (С2 6)алкенил, (С612)арил и (C 6-C12)арил(C16)алкил, и

R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С1 6)алкил, (С26)алкенил, (С612)арил и (С612)арил(С 16)алкил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из водорода, (С16)алкила, галоид(С1 6)алкила, HS-(С16)алкила, НО-(С 16)алкила, перфтор(С16 )алкила, (С36)циклоалкила, (С16)алкоксигруппы, гидроксила, галоида, нитрогруппы, иминогруппы, оксогруппы, тиогруппы или арила,

Х1 и Х2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена,

R5 представляет собой водород или нитрогруппу, и

R6 представляет собой (С16)алкильную группу.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения рутениевый катализатор выбран из

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где Ph является фенилом и Mes является 2,4,6-триметилфенилом.

Катализаторы на основе рутения пригодные для стадии метатезиса с закрытием цикла, такие как приведенные выше, являются хорошо известными катализаторами, которые могут быть получены путем хорошо известных синтетических методик. Например, см. следующие ссылки, содержащие примеры подходящих катализаторов на основе рутения:

Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 1998, 17, 2758,

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 1996, 118, 9606,

J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; 1999, 64, 7202,

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012; 2002, 41, 4038,

Патенты США 5811515, 6306987 В1, и 6608027 В1.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в растворителе при температуре в интервале от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 120°С. Может быть применен любой растворитель, который подходит для реакции метатезиса с закрытием цикла. Примеры подходящих растворителей включают алканы, такие как н-пентан, н-гексан или н-гептан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или дихлорэтан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 3-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир, метиловый спирт, диоксан, этилацетат и трет-бутилацетат.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в условиях, когда мольное соотношение диенового соединения (1) и катализатора находится в пределах от 1000:1 до 100:1, предпочтительно, от 500:1 до 110:1, в особенности, от 250:1 до 150:1.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в условиях, когда соотношение диенового соединения (1) и растворителя находится в пределах от 1:400 по массе до 1:25 по массе, предпочтительно, от 1:200 по массе до 1:50 по массе, в особенности, от 1:150 по массе до 1:75 по массе.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют при добавлении катализатора порциями в количестве от 2 до 6, предпочтительно, 3-5 порциями.

Специалист в соответствующей области без труда может оптимизировать стадию циклизации путем подбора и регулирования соответствующих условий, подходящих для конкретного выбранного катализатора реакции закрытия цикла. Например, в зависимости от выбранного катализатора предпочтительным может быть осуществление стадии циклизации при высокой температуре, например, выше чем 90°С, хотя также возможно осуществление взаимодействия при более низких температурах при добавлении активатора, такого как галогенид меди (CuX, где Х является галоидом), в реакционную смесь.

В конкретном варианте осуществления данной стадии соединение формулы (1) растворяют в обезгаженном органическом растворителе (таком как толуол или дихлорметан) до концентрации ниже, приблизительно, 0,02 М, затем обрабатывают катализатором на основе рутения, таким как катализатор Ховейда, при температуре от, приблизительно, 40°С до, приблизительно, 110°С вплоть до завершения взаимодействия. Часть металлического рутения или весь рутений можно удалить из реакционной смеси путем обработки подходящим поглотителем тяжелых металлов, таким как ТГМФ или другими агентами, способными захватывать тяжелые металлы. Реакционную смесь затем промывают водой, органический слой отделяют и промывают. Полученный органический раствор может быть обесцвечен, например, добавлением активированного угля с последующим фильтрованием.

В одном из вариантов осуществления данной стадии пролиновый кольцевой атом кислорода в формуле (1) защищают защитной группой (где R=PG) в любое время до стадии циклизации, используя общепринятые методики. Может быть использована любая подходящая для кислорода защитная группа, включая, например, ацетат, бензоат, пара-нитробензоат, нафтоаты, галоидацетат, метоксиацетат, фенилацетат, феноксиацетат, пивалат, кротонат, метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, этилкарбонат, галогенкарбонат, пapa-нитрофенилкарбонат, триизопропилсилил, триэтилсилил, диметилизопропил, диэтилизопропил, диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, трет-бутоксиметоксифенилсилил, трет-бутоксидифенилсилил и т.д. После стадии циклизации защитную группу PG в соединении (2) удаляют, используя обычные условия снятия защиты, подходящие для снятия данной конкретной защитной группы, как может быть легко понято любым специалистом в данной области, с целью получения соединения (3).

В другом варианте осуществления данной стадии может быть желательна очистка раствора диенового соединения формулы (1) прежде стадии метатезиса с закрытием цикла с целью удаления возможных примесей, которые могли бы ингибировать реакцию циклизации, из реакционной смеси. Могут быть применены общепринятые способы очистки, хорошо известные специалисту в соответствующей области. В одном из предпочтительных вариантов осуществления данной стадии раствор диенового соединения очищают посредством обработки окисью алюминия, например, активированной окисью алюминия, до того, как его используют в стадии циклизации.

Стадия (ii)

В тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (3), например, карбоксильной сложноэфирной группой, до перехода к следующей стадии соединение формулы (3) может быть необязательно подвергнуто снятию защитной группы (гидролизу) с целью получения соответствующей карбоновой кислоты в свободной форме. Гидролиз может быть осуществлен в обычных условиях гидролиза, известных в соответствующей области. В конкретном варианте осуществления, например, этерифицированное соединение формулы (3) растворяют в органическом растворителе, таком как ТГФ, и добавляют подходящий гидролизующий агент, такой как моногидрат гидроксида лития (LiOH·H2O) или гидроксид натрия (NaOH), с последующим добавлением воды. Получаемый таким образом раствор перемешивают при температуре от, приблизительно, 35°С до, приблизительно, 50°С. В конце реакции раствор охлаждают и отбирают органический слой. Подходящий растворитель, такой как этанол, добавляют к органическому слою и устанавливают pH в пределах от, приблизительно, pH 5 до, приблизительно, pH 6. Смесь затем нагревают до температуры от, приблизительно, 40°С до, приблизительно, 50°С, по достижении данной температуры добавляют воду и перемешивают раствор, вследствие чего соединение формулы (3) начинает осаждаться. После полного осаждения раствор охлаждают до комнатной температуры и соединение формулы (3) собирают посредством фильтрования, промывают и сушат.

Стадия (iii)

Данная стадия состоит в способе получения соединения формулы (I), включающем взаимодействие соединения формулы (3) с соединением формулы QUIN с целью получения соединения формулы (I)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой, необязательное снятие защитной группы с соединения формулы (I) в соответствующих условиях, с целью получения соединения формулы (I), в котором А является карбоксильной группой, а в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), необязательное сочетание этого соединения с сульфамидом формулы R11ASO 2NH2 в присутствии соответствующего агента для сочетания, такого как карбодиимидные агенты, ТБТУ или ГАТУ, с целью получения соединения формулы (I), в котором А является -C(O)-NH-SO2R11A.

Группы R в сульфонильной группе в QUIN включают, например, (С16)алкил, (С6)- или (С10)арил или гетероарил. Предпочтительной группой R является фенил.

Реакцию сочетания между соединениями формулы (3) и QUIN обычно проводят в присутствии основания в подходящем растворителе или смеси растворителей. Примеры подходящих оснований для данной реакции включают t-BuOK, t-BuONa, t-BuOCs, бис(триметилсилил)амид натрия и ДМОК, причем предпочтительными основаниями являются t-BuOK и ДМОК. Примеры подходящих растворителей для данной реакции включают полярные апротонные растворители, например, ДМСО, ДМФ, НМП или другие распространенные полярные апротонные растворители, а также ТГФ и другие умеренно полярные простые эфиры, или подходящие смеси этих растворителей. Предпочтительным растворителем является ДМСО.

Предпочтительная температура находится в пределах между 0°С и 50°С (в зависимости от температуры замерзания растворителя), наиболее предпочтительно, между 10°С и 25°С.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления данной стадии можно использовать следующую совокупность условий реакции: в колбу помещают макроцикл (3) и хинолин QUIN, продувают азотом (3 раза), затем добавляют ДМСО через шприц. Смесь снова промывают азотом (3 раза) и доводят температуру до 20°С. К суспензии добавляют с помощью шприцевого насоса в течение часа 50% ДМОК в гептане. Получаемую таким образом смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре ~20°С в течение 2 часов. Затем разлагают остатки реагентов, добавляя по каплям ледяную уксусную кислоту, и перемешивают смесь. После этого реакционную смесь медленно выливают в воду, что приводит к осаждению продукта. После этого суспензию перемешивают, фильтруют, промывают осадок на фильтре водой, а затем гексаном и высушивают твердое вещество.

В тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (I), например карбоксильной сложноэфирной группой, соединение формулы (I) может необязательно быть подвергнуто снятию защитной группы (гидролизу) в соответствующих условиях с целью получения соответствующей карбоновой кислоты в свободной форме. Гидролиз может быть осуществлен с использованием обычных условий гидролиза, известных в соответствующей области. Подходящими условиями являются те же, что и обсужденные ранее для стадии (ii). Кроме того, в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), может быть осуществлено сочетание этого соединения с сульфамидом формулы R11ASO 2NH2 в присутствии соответствующего агента для сочетания, такого как карбодиимидные агенты, ТБТУ или ГАТУ, с целью получения соединения формулы (I), в котором А является -C(O)-NH-SO2R11A.

III. Получение пептидного диенового исходного соединения.

Пептидное диеновое исходное соединение (1), используемое в приведенных выше схемах, может быть синтезировано из известных веществ с помощью способов, описанных ниже в схемах I, II и III.

Схема I - получение Р1-Р2

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Пептидная конденсация с образованием P2-P1-PG, где PG является защитной группой для аминогруппы, на схеме I может быть осуществлена с использованием любых общепринятых реагентов пептидной конденсации и методик, известных в соответствующей области, защитная же группа PG для аминогруппы может быть любой подходящей защитной группой для аминогруппы, хорошо известной в соответствующей области. Например, смотрите промежуточные соединения и методики сочетания, раскрываемые в международных заявках на изобретение WO 00/09543, WO 00/09558 и патенте США 6608027 В1. Пептидная конденсация соединений P2-PG и Р1 может быть осуществлена, например, в разнообразных условиях, известных в соответствующей области, с использованием обычных реагентов пептидной конденсации, таких как ДЦК, ЭДК, ТБТУ, ГБТУ, ГАТУ, ДМТММ, хлорангидрид циануровой кислоты (ЦХ), тозилхлорид (TsCl), мезилхлорид (MsCl), изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (ИБХ), ГОБТ или ГОАТ, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, ТГФ, ДМФ, НМП, ДМСО.

Следующая стадия расщепления защитной группы для аминогруппы в соединении формулы P2-P1-PG может также быть осуществлена хорошо известными способами, например, как это описано в международных заявках на изобретение WO 00/095543, WO 00/09558 и патенте США 6608027 В1. В конкретных вариантах осуществления данный способ включает кислотный гидролиз соединения формулы P2-P1-PG с участием органической или неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, MeSO3H, в разнообразных протонных или полярных апротонных растворителях, таких как спирты, простые эфиры, MeCN или MeCl2.

Соединения формулы P2-PG, используемые как исходное вещество, или являются коммерчески доступными, как, например, Boc-4(R)гидроксипролин, или могут быть получены из известных веществ с помощью общепринятых способов. В одном из примеров соединения формулы P2-PG, где R является водородом, a PG является защитной группой для аминогруппы, могут быть получены путем защиты аминогруппы в 4-гидроксипролине:

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 .

На первой стадии подходящую защитную группу для аминогруппы вводят по кольцевому атому азота 4-гидроксипролина, используя общепринятые способы. Например, соединение может быть растворено в подходящем растворителе и введено во взаимодействие с соответствующим реагентом, внедряющим защитную группу для аминогруппы. В качестве примера, но не подразумевая ограничение рамками такового, в тех случаях, когда Boc (трет-бутоксикарбонил) является искомой защитной группой, соединение вводят во взаимодействие с ангидридом Boc2O (или Boc-ОН) в смеси растворителей, такой как ацетон/вода, МП/вода или ТГФ/вода, к которой добавляют основание, такое как NaOH, КОН, LiOH, триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилпирролидин, причем взаимодействие осуществляют при температуре между 20-60°С.

Соединения формулы Р1 известны из международных заявок на изобретение WO 00/09543, WO 00/09558 и патента США 6608027 В1 и могут быть получены согласно описанным в них методикам.

Схема II - получение Р3-Р2

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Пептидная конденсация, приводящая к Р3-Р2-Ме в схеме II, может быть осуществлена с использованием любых стандартных реагентов пептидной конденсации и методик, известных в соответствующей области. Примеры подходящих реагентов и условий приведены выше в части, касающейся пептидной конденсации в схеме I.

Последующий гидролиз, приводящий к Р3-Р2 в схеме II, может быть осуществлен в водном основном растворе, необязательно содержащем сорастворитель, который смешивается с водой, такой как ТГФ, диоксан, спирты или 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), или комбинации этих сорастворителей. Предпочтительной смесью растворителей может быть водный раствор основания, содержащий ТГФ в качестве сорастворителя. Может быть применено любое водорастворимое основание, такое как LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3 , K2CO3 и т.п. Предпочтительным основанием является LiOH. Количество основания может варьироваться в пределах от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, 1- 10 эквивалентов. Концентрация основания может меняться в пределах от 0,25 М до 12 М, предпочтительно, 1-4 М. Температура реакции может варьироваться от -40°С до 100°С, предпочтительно, от -20°С до 50°С.

Все стадии пептидной конденсации Р3 с Р2-Ме могут быть осуществлены в одном реакторе с использованием ЦХ или хлорангидрида алкан- или аренсульфокислоты (например, TsCl, MsCl) в подходящих для конденсации условиях, приводящих к Р3-Р2-Ме, с последующим гидролизом продукта путем добавления водного основного раствора с целью получения соединения Р3-Р2 схемы II, которое затем может быть кристаллизовано. В этой однореакторной последовательности соединение Р3 также может быть применено в виде его соли со стерически затрудненным вторичным амином, такой как его соль с ДЦГА.

Замещенное кислотное соединение формулы Р3, используемое в качестве исходного вещества, известно из патента США 6608027 В1 и может быть получено из коммерчески доступных веществ с использованием методик, описанных в данной заявке.

Схема III - получение (1)

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Реакции пептидной конденсации, приводящие к соединению (1) на схеме III, могут быть осуществлены с использованием любых стандартных реагентов пептидной конденсации и методик, известных в соответствующей области. Примеры подходящих реагентов и условий приведены выше в части, касающейся пептидной конденсации в схеме I. ИБХ является предпочтительным реагентом пептидной конденсации для схемы III.

IV. Получение исходного вещества - сульфированного хинолина.

Исходное вещество - сульфированный хинолин - QUIN может быть получено из известных веществ согласно способу, приведенному на нижеследующей схеме IV:

Схема IV

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Такие гидроксизамещенные хинолины II могут быть преобразованы в сульфонхинолины QUIN посредством первоначального преобразования их в галоидхинолиновое соединение III (где Х является галогеном), следуя хорошо известным способам галогенирования с использованием различных галогенирующих агентов, таких как широко применяемые РОХ3 и РХ5 , где X=F, Cl, Br или I, причем эти реагенты могут быть использованы в некоторых случаях в качестве растворителей или в сочетании с полярными апротонными растворителями, такими как ДМФ или ацетонитрил, и последующего преобразования галогенированного соединения III в искомый сульфонхинолин QUIN посредством взаимодействия с сульфинатом RSO2M, таким как PhSO2Na, где М является щелочным металлом.

В качестве альтернативы II может быть преобразовано в сульфонхинолин однореакторным способом в результате первоначального образования промежуточного сульфоната по реакции с хлорангидридом аренсульфокислоты RASO 2Cl, где RA является нейтральной или богатой электронами ареновой группой, таким как бензолсульфохлорид или тозилхлорид, в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие для данной стадии основания включают третичные амины, такие как N-метилпирролидин и диизопропилэтиламин, а подходящие растворители включают апротонные растворители, такие как ацетонитрил, ТГФ, толуол и ДМФ, предпочтительно, ацетонитрил. Получаемые таким образом соединения затем вводят во взаимодействие in situ в кислотных условиях (например, в присутствии уксусной, трифторуксусной, соляной кислот или им подобных, предпочтительно, уксусной кислоты) с сульфинатом RSO2M (где М является щелочным металлом), таким как PhSO2Na, PhSO2 K или PhSO2Cs, в подходящих температурных условиях, например, в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно, от 25 до 50°С. Сульфонхинолиновый продукт может быть выделен из реакционной смеси с помощью общепринятых способов, хорошо известных специалисту в соответствующей области. В одном из вариантов осуществления сульфонхинолин может быть кристаллизован посредством охлаждения раствора до комнатной температуры и добавления воды. Кристаллизованный продукт может быть затем отфильтрован, промыт и отмыт с помощью общепринятых методик.

Гидроксизамещенные хинолиновые соединения формулы (II) могут быть синтезированы из коммерчески доступных веществ с помощью методик, описанных, например, в международных заявках на изобретение WO 00/59929, WO 00/09543 и WO 00/09558, патентах США 6323180 B1, 6608027 B1 и в заявке на патент США № 2005/0020503 А1.

Альтернативный способ получения некоторых гидроксизамещенных хинолиновых соединений формулы (II) и их галогенирования до соединения формулы (III) изложен ниже в схеме V (в которой соединение 7 является примером соединения (II), а соединение 8 является примером соединения (III)).

Схема V

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

На данной схеме каждый алкил независимо является (С16)алкильной группой, Х является атомом галогена, Z является трет-бутилом или трет-бутоксигруппой, R6 и Het отвечают определениям, приведенным для формулы I.

На первой стадии соединение формулы 1 обрабатывают основанием и бромирующим агентом с целью получения соединения 2. Общими требованиями для данной стадии является использование основания достаточной силы для образования искомого дианиона. Это может быть любое алкиллитиевое соединение, амид металла, такой как диизопропиламид лития (ЛДА), тетраметилпиперидид лития, гексаметилдисилазид металла, такой как гексаметилдисилазид калия (КГМДС), органоцинкат, алкоголят металла в катион-сольватирующем растворителе, таком как ДМСО, и им подобные. Предпочтительными основаниями являются н-бутиллитий и ЛДА. Могут быть применены любые органические растворители, которые не влияют на образование дианиона, такие как ТГФ, алкилпроизводные ТГФ, диоксан, алканы, циклоалканы, диалкиловые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, дибутиловый эфир и им подобные. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, алкил-ТГФ и алканы. Температура для реакции образования дианиона может находиться в пределах между -100°С и 25°С, предпочтительным является интервал между -30°С и 25°С. Бромирующим агентом может быть любое соединение, содержащее подвижный атом брома, такое как Br2, N-бромсукцинимид (НБС), бромгидантоины, N-бромфталимиды, бромгалоидалканы, такие как 1,2-дибромтетрахлорэтан и перфторалкилбромиды, и им подобные. Предпочтительными бромирующими агентами являются бромгалоидалканы. Как только дианион образуется в подходящем растворителе, может быть добавлен бромирующий агент как в чистом виде, так и в растворе или, в качестве альтернативы, дианион может быть добавлен к бромирующему агенту как в чистом виде, так и в растворе. Предпочтительным способом является медленное добавление дианиона к бромирующему агенту в растворе. Температура бромирования может находиться в интервале между -100°С и 25°С, причем предпочтительный интервал лежит между -30°С и 25°С.

На следующей стадии соединение 2 гидролизуют путем обработки смесью кислот в воде с целью получения соединения 3. Может быть применена любая смесь кислот в воде, такая как вода с [трифторуксусной кислотой, хлоруксусной кислотой, такой как трихлоруксусная кислота, сульфокислотой, такой как метансульфокислота, соляной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, сильнокислой ионообменной смолой, такой как DOWEX 50], и иные подобные. Предпочтительными кислотами являются соляная и серная кислоты в концентрации 2-12 М, предпочтительно, по крайней мере, 6 М. Также могут быть использованы сорастворители, смешивающиеся с водой, такие как спирты, подобные этанолу, изопропанолу, или простые эфиры, такие как ДМЭ, диглим и им подобные. Гидролиз может быть осуществлен при температуре между 0°С и 200°С, причем предпочтительная температура находится между 0°С и 100°С.

На следующей стадии соединение 3 обрабатывают алкилнитрилом (алкил-CN) и кислотой Льюиса с целью получения соединения 4. Для преобразования 3 в 4 могут быть применены кислоты Льюиса как сами по себе, так и в сочетании, такие как AlCl3, BCl3, GaCl3, PeCl 3 и их смеси, и им подобные. Предпочтительным способом является применение BCl3 с AlCl3. Могут быть применены любые растворители, которые ацилируются с трудом, такие как галоидированные углеводороды, галоидбензолы, алкилбензолы, такие как толуол, и алкилнитрилы, такие как ацетонитрил, причем предпочтительными растворителями являются 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и толуол. Температура реакции может находиться между 0°С и 150°С, предпочтительно, между 25°С и 75°С.

На следующей стадии соединение 4 ацилируют с помощью соединения 5 с целью получения соединения 6. Для преобразования 4 в 6 ацилирование может быть осуществлено или путем первоначального преобразования карбоновой кислоты 5 в активированную форму, такую как хлорангидрид кислоты, или с помощью стандартных методик пептидной конденсации. Предпочтительным способом является образование хлорангидрида кислоты соединения 5 с использованием хлорангидрида щавелевой кислоты или тионилхлорида. Данные активированные соединения могут быть затем введены в реакцию сочетания с анилином 4 в любом органическом растворителе или в воде, с добавлением или без добавления основания. Предпочтительными растворителями являются НМП и ТГФ, а предпочтительным основанием (если таковое используется) является триэтиламин. Температура реакции может находится между -30°С и 150°С, предпочтительно, между -20°С и 50°С.

На следующей стадии соединение 6 циклизуют в присутствии основания с целью получения соединения 7. Соединение 6 может быть выделено и очищено или, в качестве альтернативы, неочищенный продукт 6 в органическом растворителе, таком как НМП, просто может быть подвергнут циклизации с целью непосредственного получения хинолина 7, что преобразует две стадии в однореакторный процесс. Для преобразования 6 в 7 в схеме V может быть использовано любое основание, способное к образованию енолята, такое как t-BuOK, ДМОК, ЛДА и им подобные, причем предпочтительными являются t-BuOK и ДМОК. Могут быть применены любые органические растворители, не вступающие в реакцию с енолятом, такие как производные ТГФ, диоксан, ДМСО, НМП, ДМЭ и им подобные, причем предпочтительными являются НМП, ДМЭ и ДМСО. Циклизация может быть осуществлена при любой температуре между 25°С и 150°С, предпочтительно, между 50°С и 100°С.

На последней стадии гидроксихинолиновое соединение 7 обрабатывают галогенирующим агентом с целью получения соединения 8. Для преобразования 7 в 8 в схеме V могут быть использованы многие галогенирующие агенты, такие как хлорангидрид метансульфокислоты, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl 5, POBr3, HF и им подобные, причем предпочтительными являются POCl3 и SOCl2. Галогенирование может быть осуществлено в чистом галогенирующем агенте или в любом органическом растворителе, который не вступает в реакцию с галогенирующим агентом, это ДМЭ, диглим, производные ТГФ, галоидированные углеводороды и им подобные, причем предпочтительными являются ДМЭ и тетрагидрофураны. Температура реакции может находиться между -20°С и 150°С, предпочтительно, между 25°С и 100°С.

V. Предпочтительные варианты реализации соединения формулы (I).

Предпочтительные варианты реализации соединений формулы (I), которые могут быть с помощью способа по настоящему изобретению, включают варианты реализации, изложенные ниже.

Предпочтительные варианты реализации включают соединения формулы (I), как они описаны выше, в которых циклопропильный остаток с правой стороны выбран из двух разных стереоизомеров, причем углеродный центр циклопропила в положении 1 имеет R-конфигурацию, как это представлено на примере структур (i) и (ii):

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 .

В одном из конкретных вариантов реализации соединений формулы (I) линкер D находится в син-конфигурации относительно группы А, как представлено вышеприведенной структурой (ii),

W является азотом,

L 0 выбран из водорода, -ОН, -ОСН3, -OC2 H5, -ОСН(СН3)2, -NHCH3 , -NHC2H5, -NHC3H7 , -NHCH(СН3)2, -N(СН3)2 , -N(СН32Н5, -N(СН33Н7 и -N(СН3)СН(СН3 )2.

L1 и L2 независимо друг от друга выбраны из водорода, фтора, хлора, брома, -СН3, -С2Н5, -С3Н 7, -СН(СН3)2, -ОСН3, -ОС 2Н5, -ОС3Н7 и -ОСН(СН 3)2,

R2 является водородом, (С16)тиоалкилом, (С16)алкоксигруппой, фенилом или Het, выбранным из следующего списка:

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 или способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где R6 является водородом, (С16)алкилом, NH-R7, NH-C(O)-R 7, NH-C(O)NH-R7, где каждый R7 независимо от остальных является водородом, (С16 )алкилом или (С36)циклоалкилом, или R 6 является NH-C(O)-OR8, где R8 является (С16)алкилом,

R3 является NH-C(O)-R10, NH-C(O)-OR10 или NH-C(O)-NR10, где в каждом случае R10 является (С16)алкилом или (С3 6)циклоалкилом,

D является ненасыщенной алкиленовой цепью, включающей от 6 до 8 атомов,

R4 является водородом или (С16 )алкилом, и

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

В другом конкретном варианте реализации соединений формулы (I) линкер D находится в син-конфигурации относительно группы А, как это представлено вышеприведенной структурой (ii),

W является азотом,

L0 выбран из водорода, -ОН, -ОСН3 и -М(СН3)2,

один из заместителей L1 и L2 является -СН 3, фтором, хлором или бромом, тогда как другой из заместителей L1 и L2 является водородом, или же L 1 и L2 оба являются водородом,

R2 является способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 или способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где R6 является NH-R7 или NH-C(O)-R7, где R7 независимо является (С16)алкилом или (С3 6)циклоалкилом,

R3 является NH-C(O)-OR10, где R10 является (С16)алкилом или (С36)циклоалкилом,

R4 является водородом или (С16)алкилом,

D является семиатомной ненасыщенной алкиленовой цепью, содержащей одну двойную связь, и

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

В другом конкретном варианте реализации соединения формулы (I) отвечают нижеприведенной формуле (I'),

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

L0 является -ОСН3 ,

L1 является -СН3, фтором, хлором или бромом, а L2 является водородом, или же L1 и L2 оба являются водородом,

R6 является NH-R7 или NH-C(O)-R7 , где R7 независимо является (С1 6)алкилом или (С36)циклоалкилом,

R10 является бутилом, циклобутилом или циклопентилом,

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

В нижеследующей таблице перечислены характерные примеры соединений формулы (I). Соединение нижеприведенной формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в котором L0, L1 , L2 и R2 принимают указанные ниже значения:

Номер соединения L2L 0L1 R2
101 Н-OMe Meспособ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
102Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
103Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
104Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
105Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
106Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
107Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
108Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
109Me -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
110Me -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
111Н -OMeF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
112Н -OMeF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
113Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
114Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
115H -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
116H -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Следующая таблица представляет дополнительные соединения, являющиеся характерными примерами соединений формулы (I). Соединение нижеприведенной формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в котором связь между положением 14 и циклопропильной группой находится в син-конфигурации относительно СООН, причем заместители при упомянутой двойной связи 13, 14 находятся в цис-конфигурации, а R13, R4 и R2 принимают указанные ниже значения:

Номер соединения Rl3: R4: R2:
201способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
202способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
203способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
204способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н OEt
205 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н OEt
206 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
207способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
208способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
209способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
210способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
211способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
212способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
213способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
214способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
215способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 Н способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
216способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
217способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
218способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
219способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
220способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 10-(R) Me OEt,
221способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
222способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
223способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
224способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 H способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

Дополнительные конкретные соединения, являющиеся характерными примерами соединений формулы (I), можно найти в патенте США 6608027 В1.

VI. Предпочтительные варианты реализации соединения формулы QUIN.

Предпочтительные варианты реализации соединений формулы QUIN, которые могут быть применены в способе по настоящему изобретению, включают варианты реализации, представленные ниже, например, такие, которые соответствуют предпочтительным вариантам реализации соединений формулы (I), описанным выше.

В одном из вариантов реализации соединений формулы QUIN

W является азотом,

L0 выбран из водорода, -ОН, -ОСН3. -ОС2Н5, -ОС 3Н7, -ОСН(СН3)2. -NHCH 3, -NHC2H5, -МНС3Н 7, -ННСН(СН3)2, -N(CH3 )2, -N(СН32Н5, -N(СН33Н7 и -N(CH3 )CH(CH3)2.

L1 и L2 независимо друг от друга выбраны из водорода, фтора, хлора, брома, -СН3. -С2Н5 , -С3Н7, -СН(СН3)2 , -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3 Н7 и -ОСН(СН3)2,

R2 является (С16)тиоалкилом, (С16)алкоксигруппой или Het, выбранным из нижеследующих:

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 или способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где R6 является водородом, (С16)алкилом, NH-R7, NH-C(O)-R 7, NH-C(O)-NH-R7, где каждый R7 независимо от остальных является водородом, (С16 )алкилом или (С36)циклоалкилом, или R 6 является NH-C(O)-OR8, где R8 является (С16)алкилом, и

R является (С6)- или (С10)арилом.

В другом конкретном варианте реализации соединений формулы QUIN

W является азотом,

L0 выбран из водорода, -ОН, -ОСН3 и -N(CH3 )2, один из заместителей L1 и L2 является -СН3, фтором, хлором или бромом, а другой из заместителей L1 и L2 является водородом, или же L1 и L2 оба являются водородом,

R2 является способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 , способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 или способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

где R6 является NH-R7 или NH-C(O)-R7, где R7 независимо является (С16)алкилом или (С3 6)циклоалкилом, и

R является (С6 )- или (С10)арилом.

В другом конкретном варианте реализации соединения формулы QUIN отвечают нижеследующей формуле:

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

L0 является -ОСН3 ,

L1 является -СН3, фтором, хлором или бромом, а L2 является водородом, или же L1 и L2 оба являются водородом,

R6 является NH-R7 или NH-C(O)-R7 , где R7 независимо является (С1 6)алкилом или (С36)циклоалкилом, и

R является (С6)-или (С10 )арилом.

В нижеследующей таблице перечислены соединения, являющиеся характерными примерами соединений формулы QUIN. Соединение нижеприведенной формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в котором Ph является фенилом, a L 0, L1, L2 и R2 принимают указанные ниже значения:

Номер соединения L2L 0L1 R2
301 Н-ОМе Meспособ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
302Н -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
303Н -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
304Н -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
305Н -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
306Н -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
307Н -ОМеCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
308Н -ОМеCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
309Me -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
310Me -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
311Н -ОМеF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
312Н -ОМеF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
313Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
314Н -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
315Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
316Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

В нижеследующей таблице перечислены дополнительные соединения, являющиеся характерными примерами соединений формулы QUIN. Соединение нижеприведенной формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296 ,

в котором Ph является фенилом, а R 2 принимает указанные ниже значения:

Номер соединения R2
401 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
402способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
403способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
404OEt,
405 OEt,
406 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
407способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
408способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
409способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
410способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
411способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
412способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
413способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
414способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
415способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
416способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
417способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
418способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
419способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
420OEt,
421 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
422способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
423способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
424способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение следующей формулы QUIN

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в которой W является азотом, L0 является -ОСН3,

L1 является -СН3 , фтором, хлором или бромом, a L2 является водородом, или же L1 и L2 оба являются водородом,

R6 является NH-R7 или NH-C(O)-R 7, где R7 независимо является (C16)алкилом или (С36)циклоалкилом, и

R является (С6)- или (С10)арилом.

2. Способ получения соединения формулы QUIN по п.1, каковой способ включает

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

взаимодействие соединения II с галогенирующим агентом с целью получения соединения формулы III, в которой Х является атомом галогена, и последующее взаимодействие соединения формулы III с сульфинатом RSO2M, в котором М является щелочным металлом, с целью получения соединения QUIN, причем L0, L1, L2, W, R6 и R отвечают определениям по п.1,

и R2 является способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

3. Способ по п.2, в котором галогенирующий агент выбран из POX3 и РХ5, где X=F, Cl, Br или I, и в котором сульфинат RSO2M является PhSO2 Na.

4. Способ для получения соединения формулы QUIN по п.1, каковой способ включает

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

взаимодействие соединения II с хлорангидридом аренсульфокислоты RASO2Cl, где RA является нейтральной или богатой электронами ареновой группой, в присутствии соответствующего основания в подходящем растворителе, и последующее взаимодействие полученного соединения в присутствии кислоты с сульфинатом RSO2M, в котором М является щелочным металлом, с целью получения соединения QUIN, причем L0, L1, L2, W, R6 и R отвечают определениям по п.1, и R2 является способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

5. Способ по п.4, в котором на первой стадии хлорангидрид аренсульфокислоты RASO2Cl является бензолсульфохлоридом или тозилхлоридом, основание является N-метилпирролидином или диизопропилэтиламином, а растворитель выбран из ацетонитрила, ТГФ, толуола и ДМФ, и на второй стадии кислота является уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой или соляной кислотой, а сульфинат RSO2M является PhSO2Na, PhSO2 K или PhSO2Cs.

6. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений следующей формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в котором Ph является фенилом, a L, L1 , L2 и R2 принимают указанные ниже значения:

Номер соединения L2 L0L 1 R2
301Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
302Н -ОМеMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
303Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
304Н -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
305Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
306Н -OMeBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
307Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
308Н -OMeCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
309Me -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
310Me -OMeMe способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
311Н -ОМеF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
312Н -ОМеF способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
Номер соединения L2L 0L1 R2
313Н -ОМеCl способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
314Н -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
315Н -ОМеBr способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

7. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений следующей формулы

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

в котором Ph является фенилом, a R2 принимает указанные ниже значения:

Номер соединения R2
401 способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
402способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
406способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
407способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
408способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
412способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
Номер соединения R2
416способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
418способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
421способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
422способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
423способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296
424способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296

8. Соединение по п.1, которое представляет собой

способ получения макроциклических соединений, патент № 2456296


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2456296

patent-2456296.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07K5/08 трипептиды

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D487/04:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)

Класс C07D401/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D401/04:
сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)

Класс C07D417/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D417/04:
способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)

Класс A61K38/06 трипептиды

Патенты РФ в классе A61K38/06:
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение -  патент 2523790 (27.07.2014)
средство против гипоксии миокарда -  патент 2522953 (20.07.2014)
средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения -  патент 2521973 (10.07.2014)
способ лечения животных с хирургическим сепсисом -  патент 2517053 (27.05.2014)
ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение -  патент 2515318 (10.05.2014)
равномерномеченный тритием пиро-glu-his-pro-nh2 -  патент 2513852 (20.04.2014)
иммуномодулирующие олигопептиды -  патент 2503684 (10.01.2014)
способ лечения локализованных форм псориаза -  патент 2501563 (20.12.2013)

Класс A61K31/407  конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

Патенты РФ в классе A61K31/407:
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях -  патент 2519778 (20.06.2014)
макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2518471 (10.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные индола, подходящие для визуализации нейровоспаления -  патент 2512288 (10.04.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)

Класс A61P31/14 против вирусов РНК

Патенты РФ в классе A61P31/14:
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
флавивирус с двухкомпонентным геномом и его использование -  патент 2527891 (10.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение -  патент 2523790 (27.07.2014)
способ иммунотерапии вирусного гепатита с -  патент 2523386 (20.07.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2518471 (10.06.2014)
способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами -  патент 2518314 (10.06.2014)
комплексное лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида -  патент 2517085 (27.05.2014)
способ и средство для ингибирования продукции или усиления элиминации белка р24 -  патент 2517084 (27.05.2014)

Наверх