замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение

Классы МПК:C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-11-06
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола формулы I, где R1 представляет собой атом водорода или С1-7алкил; R2 представляет собой С1-7алкил; R3 представляет собой С1-7алкил, С1-7алкокси, фенилокси, бензилокси, атом галогена или С1-7алкил, замещенный атомом галогена; R4 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил; Х представляет собой -СН2-, -CHR2 - или -O-; Y представляет собой -СН2-, -СН2 СН2- или связь; когда Х представляет собой -O-, Y представляет собой -СН2-; Z представляет собой -СН 2- или -CHR2-; если R2 встречается дважды, одновременно для Х и Z, которые являются CHR2 , тогда R2 могут быть одинаковыми алкилами или разными; n имеет значение 0, 1 или 2; когда n имеет значение 2, R 3 могут быть одинаковыми или разными; и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, за исключением следующих соединений: 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы I, к лекарству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I в приготовлении лекарства. Технический результат: получены новые производные имидазола, полезные при лечении таких патологических состояний, как биполярное расстройство, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, шизофрения, неврологические заболевания, болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, болезнь Альцгеймера. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 61 пр.

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 ,

Формула изобретения

1. Соединение формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

где R1 представляет собой атом водорода или С1-7алкил;

R2 представляет собой С1-7алкил;

R3 представляет собой С1-7алкил, С1-7алкокси, фенилокси, бензилокси, атом галогена или С1-7алкил, замещенный атомом галогена;

R4 представляет собой атом водорода или С1-7алкил;

Х представляет собой -CH2-, -CHR2- или-O-;

Y представляет собой-СН2-, -СН2СН2- или связь; когда Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CH 2-;

Z представляет собой -СН2- или -CHR 2-;

если R2 встречается дважды, одновременно для Х и Z, которые являются CHR2, тогда R2 могут быть одинаковыми алкилами или разными;

n имеет значение 0, 1 или 2; когда n имеет значение 2, R3 могут быть одинаковыми или разными;

и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, за исключением следующих соединений:

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-индол.

2. Соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой CH 2, и Y представляет собой связь, за исключением 1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индола.

3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-5-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

7-этил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

4-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

7-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

6-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

5,6-дифтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-5-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол или

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол.

4. Соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой СН 2, и Y представляет собой СН2, за исключением 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

(RS)-6-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

6-бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

(-)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

5-бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

7-бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

или

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин.

6. Соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой О, и Y представляет собой СН2.

7. Соединение формулы I по п.6, которое представляет собой

4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин,

(RS)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин или

(-)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.

8. Соединение формулы I по п.1, где Х представляет собой CH 2, и Y представляет собой СН2СН2.

9. Соединение формулы I по п.6, которое представляет собой

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин или

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин.

10. Способ получения соединений формулы I, включающий

восстановительное аминирование, где соединение формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

взаимодействует с соединением формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

с получением соединения формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

где R1, R2, R3 , R4, X, Z и n являются такими, как определено по п.1.

11. Лекарство, содержащее одно или более чем одно соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера.

12. Лекарство по п.11, содержащее одно или более чем одно соединение по пп.1-9, для лечения психоза и болезни Паркинсона.

13. Применение соединения формулы I по п.1 в приготовлении лекарства для лечения биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств или болезни Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

R3 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, фенилокси, бензилокси, атом галогена или

низший алкил, замещенный атомом галогена;

R4 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Х представляет собой -CH2-, -CH- или -O-;

Y представляет собой -СН2-, -CH2CH 2-, -CH- или связь; когда Х представляет собой -O-, Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -СН 2- или -CH-;

m имеет значение 1 или 2; когда m имеет значение 2, R2 могут быть одинаковыми или разными;

n имеет значение 1 или 2; когда n имеет значение 2, R3 могут быть одинаковыми или разными;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.

Изобретение включает все их рацемические смеси, все соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

Кроме того, все таутомерные формы соединений формулы I также включены в объем настоящего изобретения.

Установлено, что соединения формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (trace amine associated receptors, TAAR), особенно к TAAR1.

Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрина, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов является ответственным за изменение функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (trace amines, ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают пара-тирамин, замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 -фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].

Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].

В течение долгого времени существование ТА-специфических рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано тем же известным механизмом, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо сигналом, вызывающим их высвобождение, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторной системой [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белоксопряженных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors, TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gзамещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 . Показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому использование TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.

Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors), весьма актуально.

Литература

1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press;

2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;

4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;

5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;

6. Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker;

7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;

8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475;

10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;

13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;

14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

Целью настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их получение, лекарства на основе соединения по изобретению и их изготовление, а также применение соединений формулы I для контроля над заболеваниями, такими как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, гипертензия, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания, или для предупреждения перечисленных заболеваний.

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревожность и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

В контексте данного описания термин "низший алкил" означает группу с насыщенной нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

В контексте данного описания термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток, такой как определено выше, присоединен через атом кислорода.

В контексте данного описания термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает алкильную группу, такую как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF3, CHF2, CH2F, CH2 CF3, CH2CH2CF3, CH 2CF2CF3 и тому подобное.

Термин "атом галогена" означает атом хлора, иода, фтор и брома.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, где Х представляет собой CH2 и Y представляет собой связь.

К таким соединениям относятся

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-5-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

7-этил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

4-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол,

7-хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

5-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

6-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

5,6-дифтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол,

(RS)-5-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол,

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол или

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, где Х представляет собой СН2 и Y представляет собой СН2.

К таким соединениям относятся

(RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

(RS)-6-фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

6-бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

(-)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

5-бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин,

7-бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин или

1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, где Х представляет собой О и Y представляет собой СН2.

К таким соединениям относятся

4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин,

(RS)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин или

(-)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, где Х представляет собой СН2 и Y представляет собой СН2СН2.

К таким соединениям относятся

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин или

1-(3Н-имидазол-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин.

Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники, например с использованием нижеописанных методик, которые включают

а) восстановительное аминирование, где соединение формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

взаимодействует с соединением формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

с получением соединения формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

где R1, R2, R 3, R4, X, n и m являются такими, как определено выше, или

б) восстановительное аминирование, где соединение формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

взаимодействует с соединением формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

с получением соединения формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 .

где R1, R2, R 3, R4, m и n являются такими, как определено выше, или

в) восстановительное аминирование, где соединение формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

взаимодействует с соединением формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

с получением соединения формулы

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 ,

где R1, R2, R 3, R4, X, Y, m и n являются такими, как определено выше; и,

при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Соединения формулы I могут быть получены с использованием вышеописанных вариантов методики и в соответствии с приведенными далее схемами 1-4. Исходные вещества или имеются в продаже, или же описаны в химической литературе, или могут быть получены с помощью методик, хорошо известных в данной области техники.

Методика 1

Схема 1

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Схема 1 описывает восстановительное аминирование с использованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (Х=СН 2) или 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (Х=O) формулы II, в качестве аминного компонента, и имидазол-4-карбоксальдегида или (имидазол-4-ил)-алкил-кетона формулы III, в качестве карбонильного компонента.

Методика 2

Схема 2

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Схема 2 описывает восстановительное аминирование с использованием индолинового соединения формулы IV, в качестве аминного компонента, и имидазол-4-карбоксальдегида или (имидазол-4-ил)-алкил-кетона формулы III, в качестве карбонильного компонента. Данные индолиновые соединения могут быть получены путем восстановления соответствующих индоловых аналогов формулы V.

Методика 3

Схема 3

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Схема 3 описывает восстановительное аминирование с использованием индолинового соединения (-X-Y-=-CH 2-), или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинового соединения (-X-Y-=-CH 2-CH2-), или 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинового соединения (-X-Y-=-O-CH2-) формулы VI, в качестве аминного компонента, и имидазол-4-карбоксальдегида или (имидазол-4-ил)-алкил-кетона формулы III, в качестве карбонильного компонента. Указанные амино-соединения могут быть получены из соответствующего 1,3-дигидро-индол-2-онового соединения (-X-Y-=-СН2-), или 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинонового соединения (-X-Y-=-СН2-СН2-), или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онового соединения (-X-Y-=-O-СН2-) формулы VII путем добавления реактива Гриньяра и последующего восстановления.

Методика 4

Схема 4

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

PG = защитная группа для атома азота, устойчивая к условиям, используемым для превращения FG1 в R3, например трет-бутоксикарбонил (ВОС)

В тех случаях, когда исходное вещество содержит реакционноспособную функциональную группу (например, свободную гидроксильную группу) на арильном кольце, перед выполнением стадии восстановительного аминирования может быть выполнено превращение функциональной группы. Чтобы выполнить превращение желаемой функциональной группы, часто оказывается полезным сначала защитить атом азота, который участвует в восстановительном аминировании на следующей стадии. Например, данный атом азота может быть защищен путем превращения в трет-бутилкарбаматную группировку. Примеры превращений функциональных групп включают общеизвестные превращения функциональных групп, уже описанные в химической литературе, такие как превращение FG1 = гидрокси в R3 = алкиловый эфир путем обработки основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид. Другое возможное превращение функциональной группы представляет собой превращение FG1 = гидрокси в R3 = ариловый эфир путем обработки арилбороновой кислотой и ацетатом меди (II) в соответствии с методикой, описанной Evans с соавт. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940).

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных в данном изобретении, могут быть выполнены, при желании, с использованием любой подходящей методики разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или с использованием комбинации данных методик. Для конкретной иллюстрации подходящих методик разделения или выделения можно сослаться на препараты и примеры, приведенные в данном описании ниже. Однако могли бы быть использованы и другие эквивалентные методики разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления).

Соли соединений Формулы I

Соединения формулы I являются основаниями и могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты. Такое превращение осуществляют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное и такие органические кислоты, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в похожем растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0°С до 50°С. Получающаяся соль или спонтанно выпадает в осадок, или может быть осаждена из раствора с использованием менее полярного растворителя.

Соли присоединения кислот основных соединений формулы 1 могут быть превращены в соответствующие свободные основания путем их обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединения обладают полезными фармакологическими свойствами. Конкретно, найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (trace amine associated receptors, TAAR), особенно к TAAR1.

Данные соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном описании ниже.

Материалы и методики

Конструирование TAAR-экспрессирующих плазмид и стабильно трансфицированных клеточных линий

Для конструирования экспрессирующих плазмид амплифицировали кодирующие последовательности TAAR1 из геномной ДНК человека, крысы и мыши по существу таким способом, как описано Lindemann et al. [14]. Использовали Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) с 1,5 мМ Mg2+, и очищенные ПЦР-продукты клонировали в клонирующий вектор pCR2.1-TOPO (Invitrogen) в соответствии с инструкцией производителя. ПЦР-продукты субклонировали в вектор plRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California), и до введения в клеточные линии последовательности полученных экспрессирующих плазмид подтверждали путем секвенирования.

Клетки HEK293 (АТСС (Американская коллекция типовых культур) # CRL-1573) культивировали по существу так, как описано Lindemann et al. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки HEK293 трансфицировали экспрессирующими плазмидами plRESneo2, содержащими кодирующие последовательности TAAR (описанные выше) с использованием реагента для трансфекции Lipofectamine 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкцией производителя, и через 24 часа после трансфекции в культуральную среду добавляли G418 (Sigma, Buchs, Switzerland) в концентрации 1 мг/мл. После культивирования в течение приблизительно 10 суток клоны выделяли, рассевали, и исследовали их отвечаемость на следовые амины (все соединения приобретены в Sigma) с использованием cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham) в соответствии с протоколом EIA (иммуноферментного анализа) без ацетилирования, предоставленным производителем. Для всех последующих исследований использовали моноклональные клеточные линии, которые показывали стабильную ЕС50 (концентрацию, требуемую для достижения 50% эффекта) в течение периода культивации, составляющего 15 пассажей.

Приготовление мембран и связывание радиолиганда

Клетки из монослоя клеточной культуры смывали охлажденным до 0°С фосфатно-солевым буфером без Са2+ и Mg 2+, содержащим 10 мМ ЭДТА (этилендиаминтетраацетат), и осаждали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. Затем осадок дважды промывали охлажденным до 0°С фосфатно-солевым буфером, и клеточный осадок сразу замораживали путем погружения в жидкий азот и хранили до использования при -80°С. Затем клеточный осадок суспендировали в 20 мл буфера HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,4, содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали на Polytron (РТ 3000, Kinematica) при 10000 об/мин в течение 10 с. Данный гомогенат центрифугировали при 48000 × g в течение 30 мин при 4°С, и полученный осадок ресуспендировали в 20 мл буфера HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,4, содержащего 0,1 мМ ЭДТА, (буфер А) и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с.Затем гомогенат центрифугировали при 48000 х g в течение 30 мин при 4°С, и полученный осадок ресуспендировали в 20 мл буфера А и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с. Концентрацию белка определяли согласно методике Pierce (Rockford, IL). Затем гомогенат центрифугировали при 48000 × g в течение 10 мин при 4°С, осадок ресуспендировали в буфере HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,0, содержащем MgCl2 (10 мМ) и CaCl2 (2 мМ), (буфер В) до концентрации белка 200 на мл и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с.

Анализ связывания выполняли при 4°С в конечном объеме 1 мл, время инкубации составляло 30 мин. Радиолиганд [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолин использовали в концентрации, равной рассчитанному значению K d 60 нМ, при которой связывается приблизительно 0,1% всего добавленного радиолиганда, и специфическое связывание составляет приблизительно 70-80% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолина, связанного в присутствии соответствующего немеченого лиганда (10 мкМ). Конкурирующие лиганды исследовали в широком диапазоне концентраций (10 пМ - 30 мкМ). Конечная концентрация диметилсульфоксида в пробах составляла 2%, и это не оказывало влияния на связывание радиолиганда. Каждый эксперимент выполняли с двойной повторностью. Инкубацию останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты UniFilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянный фильтр GF/C, который предварительно вымачивали в течение по меньшей мере 2 ч в 0,3% полиэтиленимине, с использованием харвестера Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Затем пробирки и фильтры 3 раза промывали аликвотами холодного буфера В объемом 1 мл. Фильтры без предварительной сушки вымачивали в Ultima gold (45 мкл/лунку, Packard Instrument Company), и связанную радиоактивность подсчитывали на счетчике TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).

Ниже в таблице приведены предпочтительные соединения, которые в анализе с использованием мышиных TAAR1 показывали значение Ki в диапазоне 0,001-0,100 мкМ.

Пример Ki (µM) мышиные рецепторы ПримерKi ПримерKi
1 0,068827 0,038940 0,0405
20,0104 280,0409 410,0104
3 0,025829 0,011543 0,0538
40,0091 310,0243 440,0151
6 0,059832 0,040345 0,017
7 0,0264 330,003 470,0872
14 0,010234 0,013349 0,0573
160,0345 350,0323 550,0046
18 0,057836 0,027757 0,0702
230,0042 370,0106 610,0027
25 0,001638 0,0144замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281
260,0834 390,0493 замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Данные фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они могут быть ведены также ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме инъекционных растворов.

Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I могут быть приготовлены вместе фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиол, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, natural или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Кроме того, данные фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.

Лекарства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает использование одного или более чем одного соединения формулы I, и/или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форме галенова препарата вместе с одним или более чем с одним терапевтически инертным носителем.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Конечно, дозировку можно варьировать в широких пределах, и обычно в каждом конкретном случае она должна быть подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями. В случае перорального введения доза для взрослых может изменяться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки для соединения общей формулы I или в соответствующем диапазоне для его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде дробных доз, и, кроме того, также может быть превышен верхний предел, когда для этого имеются показания.

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Методика приготовления

1. Смешивают вещества 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.

2. Сушат гранулы при 50°С.

3. Пропускают гранулы через подходящее помольное оборудование.

4. Добавляют вещество 5 и перемешивают в течение трех минут; прессуют на подходящем прессе.

Препарат для капсул
ПунктИнгредиенты мг/таблетку
замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 5 мг 25 мг 100 мг500 мг
1. Соединение формулы I 525 100500
2. Лактоза водная159 123 148-
3. Кукурузный крахмал 2535 4070
4. Тальк10 1510 25
5. Стеарат магния 1 22 5
6. Всего 200200 300600

Методика приготовления

1. Смешивают вещества 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавляют вещества 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.

3. Заполняют подходящую капсулу.

Эксперименты

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но предполагается, что они не ограничивают его объем.

Пример 1

(RS)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 2-метилиндолина (0,50 г, 5,20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл) последовательно добавляли имидазол-4-карбоксальдегид (0,75 г, 7,81 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (3,31 г, 15,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,06 мл, 1,04 ммоль). Данную реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 16 часов, затем добавляли триэтиламин (0,5 мл) и смесь дополнительно встряхивали в течение 5 мин. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюант: градиент метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,28 г, 25%); МС (ISP) (масс-спектрометрия с ионизацией ионораспылением): 214,1 ([М+Н+]).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 1.

Пример 2

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из индолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 200,1 ([М+Н]+).

Пример 3

(RS)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,4 ([М+Н]+ ).

Пример 4

5-Бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 5-броминдолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 280,1 ([{81Br}M+Н]+), 278,1 ([{ 79Br}М+Н]+).

Пример 5

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-(трифторметил)индолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 268,3 ([M+H]+ ).

Пример 6

(RS)-6-Фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 246,3 ([M+H]+ ).

Пример 7

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,4 ([М+Н]+ ).

Пример 8

(RS)-2-Метил-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 2-метилиндолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,4 ([M+H]+).

Пример 9

2-Метил-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 242,3 ([М+Н] +).

Пример 10

5-Бром-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 5-броминдолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтан. МС (ISP): 294,0 ([{81Br}М+Н]+), 292,0 ([{ 79В}М+Н]+).

Пример 11

1-(2-Метил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-(трифторметил)индолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 282,3 ([M+H] +).

Пример 12

(RS)-6-Фтор-2-метил-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 260,3 ([М+Н] +).

Пример 13

1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,6 ([M+H] +).

Пример 14

5-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 5-хлориндолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 236,2 ([{37Cl}М+Н]+), 234,2 ([{ 35Cl}М+Н]+).

Пример 15

5-Хлор-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 5-хлориндолина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 250,1 ([{37Cl}М+Н]+), 248,2 ([{ 35Cl}М+Н]+).

Пример 16

(RS)-5-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

а) (RS)-5-Хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 5-хлор-2-метилиндола (1,00 г, 6,04 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл) добавляли порциями цианоборгидрид натрия (0,76 г, 12,1 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и 5 н. водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюант: градиент гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,00 г, 100%); МС (ISP): 170,2 ([{37Cl}М+Н] +), 168,3 ([{35Cl}М+Н]+).

б) (RS)-5-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2.3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали аналогично соединению Примера 1 из (RS)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индола, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 250,2 ([{37Cl}М+Н]+), 248,3 ([{ 35Cl}М+Н]+).

Следующее соединение получали аналогично соединению Примера 16.

Пример 17

(RS)-5-Хлор-2-метил-1-(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из (RS)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индола, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 264,2 ([{ 37Cl}М+Н]+), 262,2 ([{35Cl}М+Н] +).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 1.

Пример 18

4-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 3,4-дигидро-2Н-бензо[]1,4]оксазина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 216,4 ([M+H]+ ).

Пример 19

4-(2-Метил-1Н-имидазол-4-илметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 3,4-дигидро-2Н-бензо[]1,4]оксазина, 2-метил-имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([M+H] +).

Пример 20

1-(2-Бутил-3Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, 2-н-бутил-имидазол-4-карбоксальдегида, цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты в ТГФ (тетрагидрофуране). МС (ISP): 270,4 ([M+H]+).

Пример 21

1-(2-Бутил-3Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из индолина, 2-н-бутил-имидазол-4-карбоксальдегида, цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты в ТГФ. МС (ISP): 256,4 ([М+Н]+).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 16.

Пример 22

(2RS,3RS)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 2,3-диметилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,6 ([М+H] +).

Пример 23

7-Этил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 7-этилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кслоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,6 ([M+H] +).

Пример 24

6-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 6-хлориндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 236,2 ([{ 37Cl}М+Н]+), 234,1 ([{35Cl}М+Н] +).

Пример 25

4-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 4-хлориндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 236,2 ([{ 37Cl}М+Н]+), 234,1 ([{35Cl}М+Н] +).

Пример 26

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5-метоксииндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([М+Н] +).

Пример 27

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 6-метоксииндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([М+Н] +).

Пример 28

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 7-метоксииндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([М+Н] +).

Пример 29

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5-метилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,3 ([M+H] +).

Пример 30

(RS)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5-метокси-2-метилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 244,4 ([M+H] +).

Пример 31

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 4-метоксииндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([М+Н] +).

Пример 32

7-Хлор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 7-хлориндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 236,2 ([{ 37Cl}М+Н]+), 234,1 ([{35Cl}М+Н] +).

Следующее соединение получали аналогично соединению Примера 1.

Пример 33

6-Бром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 294,1 ([{81Br}М+Н] +), 292,1 ([{79Br}М+Н]+).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 16.

Пример 34

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 6-метилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,1 ([М+Н] +).

Пример 35

(RS)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 3-метилиндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,1 ([M+H] +).

Пример 36

5-Фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5-фториндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 218,3([М+Н] +).

Пример 37

6-Фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 6-фториндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 218,3([M+H] +).

Пример 38

5,6-Дифтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5,6-дифториндола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 236,4 ([M+H] +).

Пример 39

(RS)-5-Фтор-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 5-фтор-2-метил-индола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 232,1 ([M+H] +).

Пример 40

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-7-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 7-метил-индола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,1 ([M+H] +).

Пример 41

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 4-метил-индола и цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 214,1 ([M+H] +).

Пример 42

1-(5-Фтор-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

а) 5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К перемешиваемой суспензии NaH (276 мг; 55% дисперсия в вазелиновом масле) в ДМФА (15 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли порциями в течение 10 мин 5-фтор-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (1,0 г) (сильное бурление!). Ледяную баню удаляли, и данную смесь (почти прозрачный светло-коричневый раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и в течение 5 мин добавляли 2-(триметилсилил)-этоксиметилхлорид (1,24 мл). Затем смесь (медленно нагревающуюся до комнатной температуры) перемешивали в течение 16 ч. Полученную желтоватую суспензию разбавляли EtOAc (этилацетатом) и промывали H2O. Выполняли обратную экстракцию водной фазы EtOAc (этилацетатом) (25 мл). Объединенные органические фазы промывали H2O и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (силикагель; градиент: циклогексан замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 циклогексан/EtOAc 3:2) с получением 5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (1,57 г) в виде светло-желтого масла. МС (ISP): 288,9 ([М+Н]+).

б) [5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]-метанол

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К перемешиваемому раствору 5-фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (400 мг) в толуоле (10 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям ДИБАГ (диизобутилалюминийгидрид) (1,72 мл; 20% (по массе) раствор в толуоле) в течение 10 мин (во время добавления температура ниже -75°С). После перемешивания в течение 2 ч при -78°С регистрировали неполное превращение сложного эфира. В течение 5 мин добавляли еще одну порцию раствора ДИБАГ (1,17 мл), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь гасили путем добавления 10 мл концентрированного водного раствора виннокислого калия-натрия. Выполняли обратную экстракцию водной фазы EtOAc (этилацетатом). Объединенные органические фазы промывали H2O и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением [5-фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]-метанола в виде желтоватого твердого вещества (346 мг). Данный неочищенный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии реакции. МС (ISP): 247,3 ([М+Н]+).

в) 5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбальдегид

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К перемешиваемому раствору [5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]-метанола (339 мг) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли MnO2 (1,20 г). Полученную темную суспензию нагревали до температуры дефлегмации и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали с получением 5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбальдегида (262 мг) в виде светло-желтого густого масла. Данный неочищенный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии реакции. МС (ЭИ) (масс-спектрометрия с ионизацией электронами): 171,1 ([М-Si(Ме)3]).

г) 1-[5-Фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К перемешиваемому раствору 5-фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбальдегида (202 мг) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли хлорид цинка (409 мг) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (100 мг). Полученный прозрачный светло-желтый раствор перемешивали в течение 4 ч 30 мин. Затем добавляли за один прием NaBH 3CN (141 мг). Данную смесь нагревали до 60°С и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь сразу адсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт выделяли путем колоночной хроматографии (силикагель; градиент: циклогексан замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 циклогексан/EtOAc 65:35) с получением 1-[5-фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (238 мг) в виде бесцветного густого масла. МС (ISP): 362,3 ([М+Н] +).

д) 1-(5-фтор-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К перемешиваемому раствору 1-[5-фтор-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (103 мг) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли TBAF (тетрабутиламмония фторид) (1,1 мл; 1 М раствор в ТГФ). Данную смесь нагревали до 60°С и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 20 мин, затем смесь сразу адсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт выделяли путем колоночной хроматографии (силикагель; градиент: циклогексан замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 EtOAc) с получением 1-(5-фтор-1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (32 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. (МС (ISP): 232,1 ([М+Н]+).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 1.

Пример 43

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина гидрохлорида (CAS: 23561-82-2), имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 258,3 ([М+Н]+).

Пример 44

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 228,1 ([M+H]+ ).

Пример 45

(RS)-4-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

а) (RS)-3-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (2,00 г, 13,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям при 5°С раствор хлорида метилмагния (17,9 мл, 3 М, 53,7 ммоль) в ТГФ, и затем данную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и гасили путем добавления по каплям 20 мл уксусной кислоты. Затем добавляли порциями боргидрид натрия (1,27 г, 33,5 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 3 н. водный раствор гидроксида натрия, пока рН смеси не доводили до 10. Затем добавляли этилацетат, фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюант: градиент гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,92 г, 46%); МС (ISP): 150,3 ([М+Н]+).

б) (RS)-4-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали аналогично соединению Примера 1 из (RS)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 230,4 ([М+Н]+).

Пример 46

(+)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Энантиомеры (RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (Пример 3) разделяли с использованием хиральной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления) (колонка: Chiracel OD; элюант: изопропанол/гептан (10:90); скорость потока: 35 мл/мин; давление: 15 бар (1,5·106 Па); время удержания: 65 мин). МС (ISP): 228,4 ([М+Н]+). замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 (с=0,52, МеОН).

Пример 47

(-)-1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Энантиомеры (RS)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (Пример 3) разделяли с использованием хиральной ЖХВД (колонка: Chiracel OD; элюант изопропанол/гептан (10:90); скорость потока: 35 мл/мин; давление: 15 бар (1,5·106 Па); время удержания: 87 мин). МС (ISP): 228,4 ([M+H]+). замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 (с=0,52, МеОН). 96% ее.

Пример 48

(+)-4-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Энантиомеры (RS)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (Пример 45) разделяли с использованием хиральной ЖХВД (колонка: Chiracel OD; элюант: изопропанол/гептан (10:90); скорость потока: 35 мл/мин; давление: 15 бар (1,5·106 Па); время удержания: 59 мин). МС (ISP): 228,4 ([M+H]+). замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 (с=0,60, МеОН).

Пример 49

(-)-4-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Энантиомеры (RS)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (Пример 45) разделяли с использованием хиральной ЖХВД (колонка: Chiracel OD; элюант: изопропанол/гептан (10:90); скорость потока: 35 мл/мин; давление: 15 бар (1,5·106 Па); время удержания: 67 мин). МС (ISP): 228,4 ([М+Н]+). замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281 (с=0,58, МеОН). 76% ее.

Следующее соединение получали аналогично соединению Примера 45.

Пример 50

(RS)-2-Этил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона и хлорида этилмагния в тетрагидрофуране, последующей обработки боргидридом натрия в уксусной кислоте и тетрагидрофуране, за которой следовала обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 242,3 ([М+Н]+).

Следующее соединение получали аналогично соединению Примера 1.

Пример 51

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали из 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 244,4 ([M+H]+ ).

Пример 52

1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

а) 7-Гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К суспензии 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ола (0,50 г, 3,35 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,54 г, 7,04 ммоль) и триэтиламин (1,86 мл, 13,4 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 48 ч. Затем смесь подкисляли до рН 6 путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле (40 мл), и добавляли водный раствор гидроксида натрия (6,70 мл, 13,4 ммоль, 2 М). После перемешивания в течение 16 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до рН 6 путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,33 г, 40%); МС (ISP): 250,3 ([М+Н]+), 194,4 ([М+Н-Ме2С=СН2]+).

б) 7-Метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 7-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (120 мг, 0,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (23 мг, 0,57 ммоль, 60% дисперсия в масле), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям йодистый метил (0,04 мл, 0,64 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюант: градиент гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (52 мг, 41%); МС (ISP): 264,0 ([М+Н]+), 208,1 ([М+Н-Ме2 С=СН2]+).

в) 7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 7-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (52 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при 0°С добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,23 мл, 3,01 ммоль), и затем данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь подщелачивали до рН 9 путем добавления по каплям насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь три раза экстрагировали смесью (1:1) этилацетата и тетрагидрофурана, фазы разделяли, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (37 мг, 92%); МС (ISP): 164,4([М+Н]+).

г) 1-(3Н-Имидазол-4-илметил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали аналогично соединению Пример 1 из 7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 244,4 ([М+Н]+).

Следующие соединения получали аналогично соединению Примера 52.

Пример 53

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-5-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка йодистым метилом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 244,4 ([М+Н]+).

Пример 54

6-Бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка бензилбромидом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 320,3 ([M+H]+).

Пример 55

5-Бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-5-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка бензилбромидом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 320,3 ([M+H]+).

Пример 56

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-5-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка изопропилбромидом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 272,3 ([M+H]+).

Пример 57

7-Бензилокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка бензилбромидом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 320,3 ([М+Н]+).

Пример 58

7-Этокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка иодэтаном и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 258,0 ([M+H]+).

Пример 59

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ола, ди-трет-бутилдикарбоната и триэтиламина в дихлорметане, последующей обработки гидроксидом натрия в метаноле, за которой следовала обработка 2-бромпропаном и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде, затем обработка трифторуксусной кислотой и затем обработка имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 272,5 ([M+H]+).

Пример 60

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-7-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

а) 7-Фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

К раствору 0,15 г (1,01 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ола в 10 мл дихлорметана добавляли 0,19 г (1,56 ммоль) фенилбороновой кислоты, 0,27 г (1,49 ммоль) ацетата меди (II), 4Å молекулярных сит (на кончике шпателя) и 0,64 мл (5,03 ммоль) триэтиламина. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем фильтровали через целит, промывая дихлорметаном. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетат/гептан) с получением 15 мг (7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. МС (ISP): 226,3 ([М+Н]+).

б) 1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-7-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали аналогично соединению Примера 1 из 7-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имидазол-4-карбоксальдегида, триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 306,4 ([M+H]+).

Следующее соединение получали аналогично соединению Примера 60.

Пример 61

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин

замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение, патент № 2456281

Получали путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-5-ола, фенилбороновой кислоты, ацетата меди (II) и триэтиламина в дихлорметане и последующей обработки имидазол-4-карбоксальдегидом, триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане. МС (ISP): 306,1 ([М+Н]+).

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2456281

patent-2456281.pdf

Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
кристаллические противогрибковые соединения -  патент 2500679 (10.12.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)
пергидрохиноксалиновые производные -  патент 2482113 (20.05.2013)
средство для инактивации днк-вирусов -  патент 2480478 (27.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)

Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)
ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2518071 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 -  патент 2503672 (10.01.2014)
производные (гетеро)арилциклогексана -  патент 2502733 (27.12.2013)
7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона) -  патент 2498981 (20.11.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)

Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
новое антитромботическое и антиатеросклеротическое средство и способ его получения (варианты) -  патент 2483066 (27.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция -  патент 2481343 (10.05.2013)
производные изоксазола в качестве модуляторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа -  патент 2480467 (27.04.2013)
ингибиторы mcl-1 на основе 7-замещенных индолов -  патент 2473542 (27.01.2013)
новое производное фенилпиррола -  патент 2470917 (27.12.2012)
синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения -  патент 2462463 (27.09.2012)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)

Класс A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2507201 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)

Класс A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
антипсихотическое средство и способ его получения -  патент 2519761 (20.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
композиции, синтез и способы применения производных арилпиперазина -  патент 2506262 (10.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)
Наверх