средство, препятствующее развитию нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии

Классы МПК:A61K31/4468  с атомом азота, непосредственно присоединенным в положении 4, например клебоприд, фентанил
A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам  31/00
A61K31/7064  содержащие конденсированные или неконденсированные пиримидины
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-05
публикация патента:

Предложено применение нейролептика галоперидола в качестве средства, способного препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков. Показано уменьшение развития воспалительной реакции за счет уменьшения развития соединительной ткани (пневмофиброза) в легких на фоне введения блеомицина. Изобретение может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в легочной ткани, развивающихся при назначении противоопухолевых препаратов. 1 ил., 1 табл., 1 пр.

Рисунки к патенту РФ 2455991

средство, препятствующее развитию нарушений в легочной ткани   при цитостатическом воздействии, патент № 2455991

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, пульмонологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в легочной ткани, развивающихся при назначении противоопухолевых препаратов.

Идиопатический фиброз легких представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание неясной природы, характеризующееся развитием воспаления, интерстициального фиброза и нарастающей дыхательной недостаточностью [1]. Терапия фиброза легких направлена главным образом на профилактику быстрого прогрессирования заболевания, а не на его предупреждение. Для этого в настоящее время используют глюкокортикостероиды, часто в комбинации с цитостатическими агентами, антиоксиданты (N-ацетилцистеин), антифиброзные средства (D-пеницилламин, колхицин) [2].

Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, препятствующих развитию нарушений в легочной ткани при цитостатических воздействиях.

Поставленная задача достигается применением нейролептика галоперидола в качестве средства, способного препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков.

Новым в предлагаемом изобретении является использование препарата галоперидола на следующий день после введения цитостатика.

Нами впервые выявлена способность галоперидола, препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, развивающихся при использовании цитостатических препаратов.

Применение галоперидола по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препятствовать развитию нарушений в легочной ткани при введении цитостатиков.

Галоперидол (АТС код: № 05AD01) - нейролептический препарат энергетического действия, по химической структуре относится к группе производных бутирофенона. Обладает антипсихотическим, психомоторным успокаивающим и выраженным противорвотным эффектом. Блокирует центральные альфа-адренергические и дофаминовые рецепторы [3]. Применяют препарат при патологических процессах, сопровождаемых психомоторным возбуждением различного генеза (маниях, деменциях, олигофрениях, алкоголизме, психопатиях), при острых и хронических шизофрениях, острой конфузии, хорее Харингтона [3].

Воспаление и фиброз легочного интерстиция, воздухоносных пространств, дезорганизация структурно-функциональных единиц паренхимы легких приводит к нарушению газообмена и развитию дыхательной недостаточности. В легких обнаружены Д1 и Д2 дофаминовые рецепторы, которые участвуют в изменении тонуса легочных сосудов [4]. Установлено, что развитие воспалительного процесса в легких при экспериментальной пневмонии сопровождается увеличением содержания в легочной ткани дофамина, серотонина и триптамина. Отмечено, что повышенный уровень биогенных аминов сохраняется на протяжении всего воспалительного процесса [5].

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Изобретение может быть использовано для повышения эффективности лекарственной химиотерапии в эксперименте и клинике.

Исходя из вышеизложенного заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Предлагаемое действие галоперидола изучено в экспериментах на мышах линии C57B L/6J в количестве 60 штук, массой 20-22 г. Животные первой категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат имеется). Использование животных в экспериментах обосновано и согласовано с Комиссией по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему рис.1.

На рис.1 изображено легкое мыши, при окрашивании ткани легкого гематоксилином и эозином: а - интактной, б- получавшей блеомицин, в -получавшей галоперидол на фоне моделирования фиброза легких; легкое мыши, при окрашивании ткани легкого по Ван-Гизону на соединительную ткань: г - интактной; д - получавшей блеомицин; е - получавшей галоперидол на фоне моделирования фиброза легких.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Фиброз легкого моделировали однократным интратрахеальным введением 80 мкг блеомицина («Блеомицетин», ОАО «Лэнсфарм», Россия) в 30 мкл физиологического раствора. Контрольным животным в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора (контроль). Блеомицин относится к группе противоопухолевых антибиотиков. Его механизм действия до конца не выяснен, хотя известно, что он способен подавлять синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Препарат активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G2. Основное токсическое действие цитостатик оказывает на легкие (пневмонии, фиброз легких) [3].

Галоперидол ("Gedeon Richter А.О.", Венгрия) вводили внутрибрюшинно на следующий день после введения блеомицина в течение 25 дней в дозе 2 мг/кг/день. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. В качестве фона использовали интактных животных (интактный контроль).

На 7, 14, 21, 25 и 60 сут после введения блеомицина мышей умерщвляли передозировкой СО2, изучали морфологическую картину легких. Для гистологического исследования кусочки легких фиксировали в 10% формалине. По стандартной гистологической методике выполняли проводку материала, заливали объекты исследования в парафиновые блоки, с которых делали гистологические срезы толщиной 5 мкм. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону на соединительную ткань [6]. С помощью компьютерного графического анализа на стандартной площади гистологического среза измеряли площадь коллагеновых волокон в ткани легкого. Затем вычисляли долю этих показателей от стандартной площади среза.

Математическую обработку результатов производили с применением стандартных методов вариационной статистики. Достоверность различий оценивали с использованием непараметрического U критерия Уилкоксона-Манна-Уитни, при анализе данных, выраженных в долях, использовали точный метод Фишера.

Пример.

При окрашивании ткани легкого гематоксилином и эозином выявляется развитие отека межальвеолярных перегородок, инфильтрация интерстиция альвеол нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками, что приводит к значительному нарушению гистоархитектоники легочной ткани мышей, получавших блеомицин (рис.1б). В стенках альвеол наблюдаются венозное полнокровие и кровоизлияния. В центральных отделах органа встречаются участки, где легочный рисунок отсутствовал, часть альвеол эмфизематозно расширена.

При окрашивании легкого по Ван-Гизону на соединительную ткань в интерстиции альвеол мышей, получавших блеомицин, отмечается усиление образования коллагеновых волокон и прогрессирующее разрастание соединительной ткани (рис.1д). На 7 сут эксперимента соединительная ткань располагается в основном периваскулярно и перибронхиально, содержание соединительной ткани составляет 1,98±0,28% от площади ткани легкого (таблица). На 14, 21 сут опыта наблюдается диффузное распространение фибротических масс.

Содержание соединительной ткани (% от площади ткани) в легких мышей линии C57BL/6J в условиях интратрахеального введения блеомицина и применения галоперидола на фоне моделирования фиброза легких (М±m)
Сроки исследования, сутки БлеомицинБлеомицин+Галоперидол
Интактный контроль 1,03±0,2 1,03±0,2
71,98±0,28 *1,35±0,25
14 3,09±0,23 * 2,15±0,17* &
212,94±0,64 *2,17±0,46 *
25 5,33±0,94 * 2,88±0,33 *&
60 2,78±0,25 * 1,48±0,12 &
Примечание. Р<0,05 - отмечена достоверность различия показателя: от интактного контроля - *; от блеомицинового контроля - &.

Картина пневмофиброза наиболее выражена на 25 сут наблюдения (рис.1д), когда содержание коллагеновых волокон составляет 5,33±0,94% от площади ткани легкого (табл.1).

Противофибротическое действие галоперидола отмечается на протяжении всего периода наблюдения с максимальным снижением количества коллагеновых волокон в легких на 14, 25 и 60 сут исследования (табл.1). Так, содержание коллагеновых волокон достоверно ниже блеомицинового контроля на 14, 25 и 60 сут опыта и сопоставимо с таковым в интактной группе на 7 и 60 сут (табл.1).

Кроме того, на фоне инсталляции блеомицина галоперидол препятствует инфильтрации альвеол, отеку межальвеолярных перегородок воспалительными клетками (рис.1в), развитию соединительной ткани в легких на протяжении всего периода исследования (рис.1е).

Таким образом, применение нейролептика галоперидола на фоне введения блеомицина препятствует развитию воспалительной реакции за счет уменьшения развития соединительной ткани в легких.

Литература

1. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Сперанская А.А. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. // Участковый терапевт. - 2009. - № 6. - С.1-3.

2. Андреева И.И. Фиброзирующие альвеолиты. В кн.: Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г. (ред.) Практическая пульмонология. Чебоксары: Изд-во Чуваш, гос. ун-та; 2007. С.511-514.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. - 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: «Новая волна», Издатель Умеренков, 2008. -С.64, 1003-1004.

4. Kobayashi Yu., Amenta Fr., Ricci A., Hattori K. Localisation of dopamine D1-like and D2-like receptors in the pulmonary vasculature. // Hypertens. Res. -1995.- Vol.18, suppl. 1.- P.153-156.

5. Мостовая И.Д., Каредина B.C., Лучанинова B.H. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки бронхиального дерева и альвеолярной ткани в динамике экспериментальной пневмонии. //Тихоокеанский медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С.18-20.

6. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. - СПб: Медицина, 1969. - С.14, 36-38, 58, 98-100, 163, 170.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение нейролептика галоперидола в качестве средства, способного препятствовать развитию нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455991

patent-2455991.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4468  с атомом азота, непосредственно присоединенным в положении 4, например клебоприд, фентанил

Патенты РФ в классе A61K31/4468:
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ трансмукозальной доставки лекарства, средство трансмукозальной доставки лекарства (варианты) и способ лечения боли -  патент 2504377 (20.01.2014)
применение ингибиторов пкс при трансплантации -  патент 2494738 (10.10.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
способ предоперационной подготовки больных с хроническим панкреатитом и выраженным болевым синдромом -  патент 2479323 (20.04.2013)
способ сбалансированной регионарной анальгезии в периоперационном периоде при высокотравматичных операциях на грудном и поясничном отделах позвоночника -  патент 2465926 (10.11.2012)
селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях -  патент 2465267 (27.10.2012)
способ анестезиологического обеспечения интраоперационного мониторинга функции спинного мозга -  патент 2457002 (27.07.2012)
способ комбинированной анестезии при резецирующих операциях на легких -  патент 2448743 (27.04.2012)

Класс A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам  31/00

Патенты РФ в классе A61K45/00:
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза -  патент 2510270 (27.03.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения посттравматического стрессового расстройства -  патент 2500401 (10.12.2013)

Класс A61K31/7064  содержащие конденсированные или неконденсированные пиримидины

Патенты РФ в классе A61K31/7064:
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
способ получения наноразмерной системы доставки антибиотиков ряда блеомицина в клетки млекопитающих -  патент 2458705 (20.08.2012)
способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых -  патент 2421217 (20.06.2011)
способы лечения митохондриальных нарушений -  патент 2394580 (20.07.2010)
пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2366661 (10.09.2009)
способ лечения меланомы хориоидеи -  патент 2359648 (27.06.2009)
комбинированная терапия для лечения острого лейкоза и миелодиспластического синдрома -  патент 2338535 (20.11.2008)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх