Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения аморфной формы рокситромицина

Классы МПК:C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины
A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Татхимфармпрепараты" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-07-20
публикация патента:

Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина (эритромицин-9-O-2-метокси-этокси-метил оксим) (формула I). В соответствии с изобретением аморфную форму рокситромицина получают из его растворов в диметилформамиде испарением растворителя при температуре не ниже 30°С в течение временного периода, не превышающего 36 часов. Технический результат - разработка доступного и менее трудоемкого способа получения аморфной формы рокситромицина, имеющей лучшую растворимость в воде по сравнению с кристаллической формой. 1 ил., 4 пр.

способ получения аморфной формы рокситромицина, патент № 2455309

Рисунки к патенту РФ 2455309

способ получения аморфной формы рокситромицина, патент № 2455309

Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина - (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11S, 12R, 13S, 14R)-4-[(2,6-дидеокси-3-С,3-O-диметил-способ получения аморфной формы рокситромицина, патент № 2455309 -рибогексопиранозил)окси]-14-этил-7,12, 13-три-гидрокси-10-[(Е)-[(2-метоксиэтокси)метокси]имино]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6[(3,4,6-тридеокси-3-диметиламино-способ получения аморфной формы рокситромицина, патент № 2455309 -D-ксило-гексопирано-зил)-окси]оксациклотетрадекан-2-она и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства и при его промышленном производстве на фармацевтических предприятиях.

Полиморфизм - часто встречающееся явление у органических веществ. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ обычно различаются в биодоступности при однозначности остальных их химических свойств.

Известно 3 кристаллических модификации рокситромицина: 1 кристаллическая безводная форма, 1 кристаллическая форма в виде сольвата с ацетонитрилом и 1 кристаллогидратная форма, характеризующиеся в методе рентгенофазового анализа (РФА) определенным набором дифракционных максимумов и их интенсивностью. Эти модификации получают одну из другой, при варьировании условий: либо при высушивании растворов при постоянной температуре, либо при охлаждении насыщенных растворов, либо при замене растворителей.

Известные кристаллические модификации рокситромицина могут рассматриваться как аналоги аморфной формы, и представляют собой белые порошки без запаха, очень мало растворимые в воде, легко растворимые в ацетоне, спирте и метиленхлориде, мало растворимые в разведенной хлористоводородной кислоте [1].

В литературе также описана аморфная форма антибиотика рокситромицина и способ его получения путем гомогенизации водной суспензии с последующей следующей ее распылительной сушкой в присутствии солюбилизаторов [5]. Данный способ является трудоемким, энергоемким и требует использование специального оборудования.

В качестве прототипа можно рассматривать его аморфную форму, как наиболее близкую к полученной форме по химическому составу и характеризующуюся в методе РФА определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %). Служащая исходным продуктом для получения аморфной формы рокситромицина его кристаллическая форма "очень мало растворима" [4] в воде, то есть для растворения 1 г вещества требуется 1000-10000 мл растворителя, что, естественно, должно снижать биологическую доступность названного антибиотика из лекарственных форм и его антимикробную активность.

В ходе экспериментов нами была получена аморфная модификация рокситромицина и предложен способ ее получения, являющимся более доступным и менее трудоемким.

На фиг.1 представлены дифрактограммы рокситромицина.

Полученная аморфная модификация рокситромицина представляет собой порошок белого цвета, умеренно растворимый в воде. Существование аморфной модификации рокситромицина подтверждается методом фазового рентгеновского анализа, проведенным на порошковом рентгеновском дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker, с использованием монохроматизированного CuKспособ получения аморфной формы рокситромицина, патент № 2455309 -излучения, в режиме шагового сканирования. Установлено, что вновь полученное вещество является малоизвестной ранее аморфной модификацией рокситромицина, которая характеризуется отличным от других модификаций характером дифрактограмм (фиг.1).

Способ получения аморфной модификации рокситромицина заключается в том, что раствор исходного рокситромицина в диметилформамиде должен сушиться в течение не более 36 часов при температуре не ниже 30°C.

Несоблюдение данных параметров приводит к получению исходной кристаллической модификации рокситромицина.

Сравнение растворимости кристаллической и аморфной модификаций рокситромицина показало, что аморфная форма имеет гораздо более высокую растворимость в воде по сравнению с растворимостью исходной кристаллической формы, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя. Растворимость аморфной формы в остальных растворителях не представляет на данном этапе интереса, так как именно растворимостью в воде и определяется выраженность биодоступности антибиотика из лекарственных форм и его антимикробная активность.

Характеризуя аморфную форму рокситромицина, можно отметить и отличие значения ее истинной плотности, составляющей 1,166 г/см3, от соответствующего показателя кристаллической формы - 1,190 г/см 3, что может быть использовано для идентификации аморфной формы рокситромицина.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 5-10 мл на чашку и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. Процесс сушки завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.

Пример 2.

5 г рокситромицина растворяют в 20 мл диметилформамида при температуре 60°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор охлаждают до 20°С. Выпавшие кристаллы отделяют от раствора и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.

Пример 3.

5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 20-25 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки завершается за 72 часа. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.

Пример 4.

5 г рокситромицина растворяют в 50 мл диметилформамида при температуре 40-50°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве не более 5 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки обычно завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, характерным для аморфной формы.

Полученная изложенным выше способом (Пример 4) аморфная модификация рокситромицина обладает по сравнению с известными его кристаллическими модификациями повышенной растворимостью в воде, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Временная Фармакопейная Статья "Рокситромицин" ВФС 42-10410-99.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей / М.Д.Машковский - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000 г. - Т 1-2. - 14 издание перераб., испр. и доп. Т.1.

3. База данных по порошковой дифрактометрии PDF-2.

4. Государственная фармакопея XI, т.1 с.175-176.

5. Biradar S.V. et al. A comparative study of approaches used to improve solubility of roxitromycin, Powder Technology, 2006, 169, 22-32.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения аморфной формы рокситромицина, отличающийся тем, что растворение рокситромицина проводят в диметилформамиде с последующим полным удалением растворителя за счет его испарения при температуре не ниже 30°С в течение временного периода, не превышающего 36 ч.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455309

patent-2455309.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины

Патенты РФ в классе C07H17/08:
высокочистый пентамицин -  патент 2515936 (20.05.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ получения наноразмерного амфотерицина в -  патент 2491288 (27.08.2013)
производные нистатина и их применение в качестве противогрибковых агентов -  патент 2488590 (27.07.2013)
макроциклические полиморфы, композиции, содержащие такие полиморфы, и способы их применения и получения -  патент 2478643 (10.04.2013)
способ получения сетчатого полимерного сорбента для селективного выделения антибиотика эритромицина -  патент 2478103 (27.03.2013)
твердые формы макролидов -  патент 2476438 (27.02.2013)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
макролидные производные -  патент 2455308 (10.07.2012)
5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе -  патент 2453553 (20.06.2012)

Класс A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

Патенты РФ в классе A61K31/7048:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей -  патент 2519143 (10.06.2014)
противопаразитарное средство для сельскохозяйственных животных -  патент 2519085 (10.06.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
твердая лекарственная форма азитромицина -  патент 2498805 (20.11.2013)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Патенты РФ в классе A61P31/00:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)

Наверх