способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n -изоникотиноилгидразида

Формула изобретения

Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты с использованием в качестве основной среды взаимодействия этилацетата, отличающийся тем, что синтез N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида проводят в один прием без выделения промежуточных продуктов последовательно взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида и гидразида изоникотиновой кислоты в эквимолекулярных количествах в среде смеси этилацетата и спирта - этилового или изопропилового, или метилового, взятых в соотношении 95-90 об.%:5-10 об.%, в интервале температур 40-73°C в течение не менее двух часов, с последующей отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением и очисткой продукта реакции в водном растворе аммиака и нейтрализацией очищенного раствора до pH не более 5.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области химии органических соединений, в частности к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (I), обладающего антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью. Благодаря широкому спектру действий, указанное соединение находит применение в медицине в качестве субстанции медицинских препаратов для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии ("Изофон"), лечения микобактериальных и вирусных инфекций ("Тубосан").

В настоящее время известен способ получения соединения (I) по патенту RU № 2235723 от 10.09.2004, взятый нами в качестве наиболее близкого аналога, заключающийся во взаимодействии 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II) с гидразидом изоникотиновой кислоты (изониазид, III) в присутствии диоксана в качестве активатора реакции в среде этилацетата при температуре 50 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 75°С в течение не менее 6 часов. Исходные компоненты вводились во взаимодействие в соотношении на 1 моль 6-метил-урацил-5-сульфохлорида (II) 1,5 моль изониазида (III) и 2,5 моль диоксана. Выход соединения I по предлагаемой методике составлял 85% от теории на 6-метил-урацил-5-сульфохлорид (II). Для получения фармацевтически чистого препарата с содержанием основного вещества в образцах - 99,5 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 100% соединение (I) по предлагаемому способу подвергалось перекристаллизации из апротонных растворителей: диметилформамида или диметилацетамида, или диметилсульфоксида. Выход перекристаллизованного препарата I составлял 60 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 70% от взятого на кристаллизацию. Суммарный выход хроматографически чистого препарата I с содержанием основного вещества >99,0% составил 59,5% от теории на 6-метилурацил-5-сульфохлорид (II).

Ряд существенных недостатков предложенного в патенте RU № 2235723 способа получения соединения I служат препятствием для широкого использования его в медицинских препаратах:

- низкий выход соединения I - 59,5%;

- большой расход дорогостоящего изониазида (III): на 1 моль I - 2.5 моля III;

- использование в процессе дорогостоящих и нерегенерируемых органических растворителей - диоксана, диметилфорамида;

- образование в процессе нерегенерируемых органических отходов - маточных растворителей после операций синтеза, очистки, кристаллизации;

- длительность операции взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II) с изониазидом и необходимость выделения в процессе промежуточного продукта - гидрохлорида N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида.

Имеющиеся недостатки запатентованного способа получения ведут к удорожанию соединения I и препаратов на его основе.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида, сокращающего до минимума недостатки прототипа.

Технический результат достигается за счет того, что процесс получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида осуществляют в одну операцию от смешения исходных компонентов до выделения хроматографически чистого препарата последовательно по стадиям:

- взаимодействием эквимолекулярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида в среде смеси безводного этилацетата и спирта, взятых в соотношении 95 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 90 об.% этилацетата и 5 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 10 об.% спирта, в интервале температуры 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 73°С в течение не менее 2 часов;

- отгонкой растворителя из реакционной массы;

- растворением продукта конденсации и очисткой в водно-аммиачном растворе;

- выделением соединения I из водно-аммиачного раствора подкислением его до pH не более 5.

В качестве спиртового компонента среды взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида могут быть использованы наиболее доступные: этиловый, изопропиловый, метиловый спирты. Максимальный выход соединения I был достигнут при проведении реакции в смеси безводного этилацетата и 96% этилового спирта (83% от теории).

Очистку водно-аммиачного раствора соединения I осуществляют активированным углем (марка Б), отделяют отработанный уголь горячим фильтрованием. Для нейтрализации очищенного водно-аммиачного раствора соединения I используют предпочтительно уксусную кислоту, связывающую аммиак и не образующую соли с соединением I. Возможные примеси, сопутствующие соединению I - метилурацил и изониазид, растворимы в разбавленной уксусной кислоте и уходят с маточным раствором.

По данным жидкостной хроматографии в образцах соединения I, полученных по предлагаемому способу, содержание основного вещества составляет более 99,0%, т.е. соответствует предъявляемым требованиям по чистоте к субстанциям медпрепаратов, примеси практически отсутствуют (<0,2%).

Предлагаемый способ получения соединения I позволяет:

- повысить выход хроматографически чистого соединения I, с содержанием основного вещества более 99,0%, от 59,5% по прототипу до 83%;

- сократить длительность процесса получения за счет сокращения времени стадии конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида от 6 часов по прототипу до 2 часов, исключения операции выделения гидрохлорида соединения I, неочищенного соединения I и его сушки перед операцией кристаллизации, длительных операций фильтрования промежуточных продуктов;

- уменьшить количество используемого в реакции изониазида (III): вместо 1,5 молей по прототипу - 1 моль на моль 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II);

- исключить использование в процессе получения соединения I дорогостоящих апротонных растворителей: диоксана и диметилформамида, заменив их на доступные и широко используемые спирты, водный раствор аммиака, уксусную кислоту;

- сократить количество образующихся в процессе нерегенерируемых органических отходов за счет исключения операции перекристаллизации соединения I из диметилформамида.

Все вышеперечисленные усовершенствования позволяют существенно улучшить технологичность способа получения соединения I и снизить расходы на изготовление субстанции за счет стоимости по сырью и сокращения трудозатрат (сокращение времени проведения стадий, исключения промежуточных операций).

Ниже приводятся данные, иллюстрирующие конкретное осуществление предлагаемого изобретения.

Пример 1 получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (I).

В реактор, снабженный обратным холодильником и интенсивной мешалкой, заливают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл этилового спирта (96% основное вещество). Смесь растворителей нагревают до 40°С и к ней дозируют порциями попеременно в течение часа при температуре 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С 13,7 г (0,1 моль) гидразида изоникотиновой кислоты (III) и 22,4 г (0,1 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II).

Реакционную смесь при интенсивном перемешивании и температуре 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С выдерживают в течение часа. Температуру в реакционной массе поднимают до 70°С и дают двухчасовую выдержку при 70 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 73°С. По окончании выдержки из реакционной массы при атмосферном давлении и температуре 70 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 73°С отгоняют смесь растворителей ( -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 80%). К суспензии продуктов реакции в реактор заливают 350 мл дистиллированной воды и продолжают отгонку азеотропа растворителя с водой до достижения в реакционной смеси температуры 75 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 80°С.

К суспензии продуктов реакции при температуре 75 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 80°С в реактор дозируют 75 мл ( -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,0 моль) водного раствора аммиака (25%), дают 10 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 15 мин выдержку до перехода продуктов реакции в раствор. К раствору присыпают 2 г активированного угля (марка Б) и дают 15 мин выдержку при 75 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 80°С.

Горячий водно-аммиачный раствор фильтруют от отработанного угля. К очищенному раствору продуктов реакции в водном аммиаке при температуре 60 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 70°С и перемешивании дозируют уксусную кислоту до pH в реакционной массе не более 5. Дают часовую выдержку при температуре 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С и выделяющийся кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора. Влажный кристаллический продукт на вакуум-фильтре трижды промывают горячим дистиллятом (40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С) по 25 мл и дважды этиловым спиртом по 30 мл.

Сушку влажного продукта реакции осуществляют при 110°С под атмосферным давлением или при 80 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 90°С под вакуумом до постоянной массы.

Получают 27 г (83% от теории на 6-метилурацил-5-сульфохлорид, II) N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида (I). Тпл. разл. 255°С (256°С []).

Найдено, %: С - 40,71; Н - 3,31; N - 21,4; S - 9,75; C₁₁H ₁₁O₅N₅S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 2.

В реактор помещают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл абсолютизированного изопропилового спирта. Все последующие этапы и режимы осуществляют по аналогии с примером 1.

Получают 26,3 г (81% от теории на II) препарата I, Тпл. разл. 254 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 255°С.

Найдено, %: С - 40,55; Н - 3,32; N - 21,6; S - 9,78.

Пример 3.

В реактор помещают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл абсолютизированного метилового спирта. Смесь растворителей нагревают до 40°С и к ней дозируют порциями попеременно в течение часа при температуре 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С 13,7 г (0,1 моль) гидразида изоникотиновой кислоты и 22,4 г (0,1 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида. Реакционную массу при перемешивании и температуре 40 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 50°С выдерживают в течение часа. Температуру в реакционной массе поднимают до 62°С и дают двухчасовую выдержку при 62 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 63°С. Все последующие этапы и режимы осуществляют по аналогии с примером 1.

Получают 23,8 г (73,2% от теории на II) препарата I, Тпл. разл. 254 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 255°С.

Найдено, %: С - 40,8; Н - 3,35; N - 21,45; S - 9,71.

Пример 4.

Опыт проводят по аналогии с примером 1, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл этилового спирта (96%).

Получают 26,2 г препарата I (80,6% от теории на II), Тпл. разл. 254 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 255°С.

Найдено, %: С - 40,65; Н - 3,51; N - 21,64; S - 9,71.

Пример 5.

Опыт проводят по аналогии с примером 2, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл изопропилового спирта абсолютизированного.

Получают 25,7 г препарата I (79% от теории на II), Тпл. 254 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 255°С (разл.).

Найдено, %: С - 40,5; Н - 3,31; N - 21,5; S - 9,9.

Пример 6.

Опыт проводят по аналогии с примером 3, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл абсолютизированного метилового спирта.

Получают 23,5 г препарата I (72,3% от теории на II), Тпл. разл. 254 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 255°С.

Найдено, %: С - 40,8; Н - 3,4; N - 21,3; S - 9,88.

По результатам анализа методом ЖХ на приборе Shimadzu CLASS-VP Custon Report, элюент - 60% метанол, 40% вода, 1 мл/мин, содержание препарата I в образцах, полученных по предлагаемому способу, составляет 99,8 -изоникотиноилгидразида, патент № 2455301" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 100%.

Биаметрический метод определения воды с использованием реактива Фишера показал присутствие ее в образцах препарата I в количестве не более 0,2%.