ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11 -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1

Классы МПК:C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D231/16 атомы галогена или нитрогруппы
C07D231/18 один атом кислорода или серы
C07D231/20 один атом кислорода в положении 3 или 5
C07D231/38 атомы азота
C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/415  1,2-диазолы
A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
A61K31/422  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-05-07
публикация патента:

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3. Это соединение пригодно в качестве ингибитора 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455005/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1. Изобретение также относится к отдельным соединениям, фармацевтическим композициям на основе заявленных соединений, способу предупреждения и лечения диабета и применению соединения формулы (II). 12 н. и 9 з.п. ф-лы, 283 пр., 3 тестовых пр., 3 пр. рецептур.

Формула 1

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-281-s.gif" BORDER="0">

Формула 2

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-282-s.gif" BORDER="0">

Настоящее изобретение относится к фармацевтически пригодному соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (далее в данном описании обозначаемой как 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1).

11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1 представляет собой фермент, преобразующий 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -дегидростероид, который является инактивным стероидом, в активный стероид, и который считают весьма важным в основном биологическом метаболизме (непатентный документ 1). Кроме того, нокаутированная 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1 мышь обладает резистентностью к гипергликемии, индуцированной ожирением и стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, у людей подобное явление наблюдали, когда вводили карбеноксолон, который является ингибитором 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1 (непатентный документ 3).

Эти факты предполагают возможность селективного ингибитора данного фермента в качестве терапевтического средства при инсулиннезависимом диабете и ожирении (непатентный документ 4).

В патентном документе 1 раскрыто соединение, которое обладает ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1, но оно ограничено производным изоксазола, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентных документах 2, 3 и 4 раскрыты производные адамантана, обладающие ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1, но гетероарильное производное, которое замещено алкилоксигруппой, такое как настоящее соединение, не было раскрыто.

В патентном документе 5 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1, но настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 6 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1, но заместитель в положении 3 пиразола ограничен карбамоилом, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 7 раскрыто производное пиразола, полезное в качестве гербицида, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен водородом, алкилом или аралкилом, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 8 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью агониста рецептора СВ2, но заместитель в положении 2 пиразола ограничен 2-(4-морфолино)этоксигруппой, 2-(диаллиламино)этоксигруппой, 2-, 3- или 4-пиридилметоксигруппой, 2-(диэтиламино)этоксигруппой, 1-метилпиперидинил-2-метоксигруппой, бензилоксигруппой и 4-замещенной бензилоксигруппой, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 9 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью модулятора рецептора NK-3, но заместитель карбамоильной группы в положении 4 пиразола ограничен арилалкилом, гетероарилалкилом или феноксиалкилом и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 10 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD-1, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен алкилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом или т.п., и «необязательно замещенный алкенил», такой как настоящее соединение, не был раскрыт.

[Патентный документ 1] WO2006/132197

[Патентный документ 2] WO2006/074330

[Патентный документ 3] WO2006/024627

[Патентный документ 4] WO2005/016877

[Патентный документ 5] WO2007/058346

[Патентный документ 6] WO2005/016877

[Патентный документ 7] WO2001/023358

[Патентный документ 8] WO98/41519

[Патентный документ 9] WO2005/061462

[Патентный документ 10] WO2007/107470

[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, vol. 44, p. 493

[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, vol. 94, p. 14924

[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, vol. 80, p. 3155

[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, vol. 349, p. 1210.

Задачи, решаемые настоящим изобретением.

Настоящее изобретение предоставляет полезный ингибитор 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

Настоящее изобретение предоставляет:

(1) Соединение, представленное формулой (I):

Формула 1

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-s.gif" BORDER="0"> ,

его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,

где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 2

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-2-s.gif" BORDER="0"> или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-3-s.gif" BORDER="0">

Кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазолил или необязательно замещенный гетероцикл,

R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R2 представляет собой -OR5, -SR5, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -NR5AR6A ,

где R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

группу, представленную формулой: -S(=O)x-R7A ,

где x равен целому числу 1 или 2, R 7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)NR 5AR6A,

где R5A и R 6A являются такими, как определено выше, или

группу, представленную формулой: -(CR8AR9A )y-O-(CR10AR11A)z -CR12AR13AR14A,

где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,

R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A и R14A , каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-C(RaRb)-R c-Rd,

где Ra и R b, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb , взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Rc представляет собой -(CH2)n -, где n равен целому числу от 0 до 3,

Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или

группу, представленную формулой: -NRiRj ,

Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и R j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6, -CONR 7R8, -NR9CONR7R8 , -NR9SO2NR7R8, -(CR 10R11)pOH, -(CR10R 11)pOCONR7R8, -NR 9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR 12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9 CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR 7R8,

R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5, -SO2NR 7R8 или -CONR7R8,

R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R5, или R7 и R8 , взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,

при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиразолил, и R2 представляет собой галоген, галогенированный алкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил,

группу, представленную формулой: -NR 5AR6A, где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или

группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR 10AR11A)z-CR12AR13A R14A, где R8A-R14A, y и z являются такими, как определено выше,

R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-R d,

при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиперидил или пирролидинил, и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-R d, и

при условии, что исключены следующие показанные соединения,

Формула 3

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-4-s.gif" BORDER="0">

Формула 4

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-5-s.gif" BORDER="0">

Формула 5

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-6-s.gif" BORDER="0">

Формула 6

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-7-s.gif" BORDER="0">

и азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-8-s.gif" BORDER="0"> .

(2) Соединение согласно приведенному выше пункту (1), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR5 или -SR 5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(3) Соединение согласно приведенному выше пункту (2), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (II):

Формула 7

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-9-s.gif" BORDER="0"> ,

где кольцо A, R1, R 2 и R3 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1),

(4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(3), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(4), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой (III):

Формула 8

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-10-s.gif" BORDER="0"> ,

где R4 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1), R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(6) Соединение согласно указанным выше пунктам (1), (2), (4) или (5), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.

(7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(6), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R1 представляет собой водород.

(8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR 5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(9) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -SR 5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(10) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(9), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.

(11) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(10), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.

(12) Соединение согласно приведенному выше пункту (11), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(Ra Rb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(R aRb)-Rc-Rd, где R a-Rf и m являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(13) Соединение согласно приведенному выше пункту (12), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.

(14) Соединение согласно приведенному выше пункту (12) или (13), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R c представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу 0 или 1.

(15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(16) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R d представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NR gRh, где Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.

(17) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj , где Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

(18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(17), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R 4 представляет собой -OR6, -CONR7 R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10 R11)pOCONR7R8, -NR 9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR 12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9 CONR7R8 или -CN, где R6-R 12 и p являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(19) Соединение согласно приведенному выше пункту (18), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

(20) Соединение согласно приведенному выше пункту (18) или (19), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R9 представляет собой водород.

(21) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R 10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород.

(22) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(21), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R12 представляет собой необязательно замещенный алкил.

(23) Соединение, определенное ниже, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,

Формула 9

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-11-s.gif" BORDER="0">

Формула 10

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-12-s.gif" BORDER="0">

Формула 11

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-13-s.gif" BORDER="0">

Формула 12

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-14-s.gif" BORDER="0">

Формула 13

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-15-s.gif" BORDER="0">

Формула 14

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-16-s.gif" BORDER="0">

Формула 15

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-17-s.gif" BORDER="0">

или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-18-s.gif" BORDER="0">

(24) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.

(25) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (24), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

Кроме того, настоящее изобретение включает:

(26) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.

(27) Применение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

Кроме того, настоящее изобретение включает:

(28) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1), (4)-(22), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -NR5AR6A ,

где R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

группу, представленную формулой: -S(=O)x-R7A ,

где x равен целому числу 1 или 2, R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)NR5AR6A,

где R 5A и R6A являются такими, как определено выше, или представляют собой группу, представленную формулой: -(CR 8AR9A)y-O-(CR10AR 11A)z-CR12AR13AR14A ,

где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,

R8A, R9A , R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(29) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.

(30) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (29), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

(31) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.

(32) Применение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

(A1) Соединение, представленное формулой (I):

Формула 16

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-19-s.gif" BORDER="0"> ,

его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо A представляет собой группу формулы:

Формула 17

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-20-s.gif" BORDER="0"> или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-21-s.gif" BORDER="0"> ,

кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол или необязательно замещенный гетероцикл,

R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R2 представляет собой -OR5 или -SR5,

R 3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-R c-Rd, или

группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(R aRb)-Rc-Rd,

где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3,

Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NRg Rh, или

группу, представленную формулой: -NRiRj,

Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R g и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Ri и Rj , каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арил карбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и R j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6, -CONR 7R8, -NR9CONR7R8 , -NR9SO2NR7R8, -(CR 10R11)pOH, -(CR10R 11)pOCONR7R8, -NR 9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR 12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9 CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR 7R8

R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5, -SO2NR 7R8 или -CONR7R8,

R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R5,

R9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,

при условии, что исключены следующие показанные соединения,

Формула 18

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-22-s.gif" BORDER="0">

Формула 19

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-23-s.gif" BORDER="0">

Формула 20

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-24-s.gif" BORDER="0">

Формула 21

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-25-s.gif" BORDER="0">

и азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-26-s.gif" BORDER="0">

(A2) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR 7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A3) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1) или (A2), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 22

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-27.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="26" WI="25"> ,

где R4 является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1), R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A3), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.

(A5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A4), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R1 представляет собой водород.

(A6) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A5), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR 5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A6), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A7), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.

(A9) Соединение согласно приведенному выше пункту (A8), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(Ra Rb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(R aRb)-Rc-Rd, где R a-Rf являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A10) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A11) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9) или (A10), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R c представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу 0 или 1.

(A12) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(A13) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, где Rg и R h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.

(A14) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj , где Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

(A15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A14), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R4 представляет собой -OR6, -CONR 7R8, -NR9CONR7R8 , -(CR10R11)nOH, -(CR10 R11)nOCONR7R8, -NR 9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)nNR9COR 12, -C(=O)NOR12, -CONR9CONR7 R8 или -CN, где R6-R12 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A16) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

(A17) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15) или (A16), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R9 представляет собой водород.

(A18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A17), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R10 и R11 , каждый независимо, представляет собой водород.

(A19) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A18), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R12 представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A20) Соединение, определенное ниже, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват,

Формула 23

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-28-s.gif" BORDER="0">

Формула 24

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-29-s.gif" BORDER="0">

Формула 25

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-30-s.gif" BORDER="0">

Формула 26

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-31-s.gif" BORDER="0">

Формула 27

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-32-s.gif" BORDER="0">

Формула 28

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-33-s.gif" BORDER="0">

Формула 29

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-34-s.gif" BORDER="0">

или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-35-s.gif" BORDER="0">

(A21) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.

(A22) Фармацевтическая композиция согласно приведенному выше пункту (A21), которая представляет собой ингибитор 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

(A23) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.

(A24) Применение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

Эффект настоящего изобретения

Поскольку настоящее соединение обладает ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, фармацевтические композиции, содержащие настоящее соединение, очень полезны в качестве лекарственных средств, особенно в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. Более того, настоящее соединение селективно ингибирует 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и представляет собой соединение, обладающее и другими полезными свойствами в качестве лекарственного средства. В данном случае такие полезные свойства в качестве лекарственного средства включают высокую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего данное лекарственное средство, слабое ингибирование метаболизирующего фермента, который метаболизирует другое лекарственное средство, высокая пероральная абсорбция, низкий клиренс, длительный период полувыведения, достаточный для проявления эффективности лекарственного средства, и т.д.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

В нижеследующем изложении будет объяснен смысл терминов, используемых в данном описании. Каждый термин имеет один и тот же смысл при его использовании по отдельности или в комбинации с другим термином в настоящем описании.

«Галоген» включает фтор, хлор, бром или йод. Особенно предпочтительны фтор, хлор и бром.

"Алкил" означает прямую или разветвленную C1-C10алкильную группу, и пример включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или т.п. Предпочтительным является C1-C6 или C1-C4алкил, и пример включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил.

"Алкенил" означает прямой или разветвленный C2-C8алкенил, имеющий одну или более двойных связей в вышеуказанном «алкиле», и пример включает винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил или т.п.

"Алкинил" означает прямой или разветвленный C2-C8алкинил, имеющий одну или более тройных связей в вышеуказанном «алкиле», и пример включает этинил, пропинил, бутинил или т.п.

"Циклоалкил" означает циклическую насыщенную C3-C15 углеводородную группу, и пример включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, мостиковую циклическую углеводородную группу, спиро-углеводородную группу или т.п. Предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или мостиковая циклическая углеводородная группа.

"Спироуглеводородная группа" включает группу, которая образована посредством удаления одного водорода из кольца, которое состоит из двух углеводородных колец, у которых имеется один общий атом углерода. Пример включает спиро[3.4]октил или т.п.

«Мостиковая циклическая углеводородная группа» включает группу, которая образована посредством удаления одного водорода из С5-С8 алифатического цикла, который состоит из двух или более колец, имеющих не менее двух общих атомов

Пример включает бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил,

трицикло[2.2.1.0]гептил, следующие группы или т.п.:

Формула 30

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-36-s.gif" BORDER="0">

"Циклоалкенил" означает циклическую ненасыщенную алифатическую C3-C15 углеводородную группу, и пример включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или т.п. Предпочтительным является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Циклоалкенил также включает мостиковую циклическую углеводородную группу, которая имеет ненасыщенную связь в кольце. Пример включает группу, имеющую одну или две двойных связи в кольце мостиковой циклической углеводородной группы, которые указаны выше в качестве примеров «циклоалкила».

"Арил" означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например: фенил) и полициклическую ароматическую углеводородную группу (например: 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил или 9-фенантрил). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил или 2-нафтил).

"Гетероарил" означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа означает группу, образованную из 5-8-членного ароматического кольца, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце и может иметь связь при произвольном замещаемом положении.

Конденсированная ароматическая гетероциклическая группа означает группу, в которой 5-8-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце, является конденсированным с 1-4 5-8-членными ароматическими карбоциклами или другими 5-8-членными ароматическими гетероциклами, и которое может иметь связь при произвольном замещаемом положении.

Пример «гетероарила» включает фурил (например: 2-фурил или 3-фурил), тиенил (например: 2-тиенил или 3-тиенил), пирролил (например: 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил), имидазолил (например: 1-имидазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил), пиразолил (например: 1-пиразолил, 3-пиразолил или 4-пиразолил), триазолил (например: 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например: 1-тетразолил, 2-тетразолил или 5-тетразолил), оксазолил (например: 2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил), изоксазолил (например: 3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил), тиазолил (например: 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например: 3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил), пиридил (например: 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиридазинил (например: 3-пиридазинил или 4-пиридазинил), пиримидинил (например: 2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил), фуразанил (например: 3-фуразанил), пиразинил (например: 2-пиразинил), оксадиазолил (например: 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например: 2-бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил или 7-бензо[b]фурил), бензотиенил (например: 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 4-бензо[b]тиенил, 5-бензо[b]тиенил, 6-бензо[b]тиенил или 7-бензо[b]тиенил), бензимидазолил (например: 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил или 5-бензимидазолил), бензотиазолил, дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалинил (например: 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил или 6-хиноксалинил), циннолинил (например: 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил или 8-циннолинил), хиназолинил (например: 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил или 8-хиназолинил), хинолил (например: 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил или 8-хинолил), фталазинил (например: 1-фталазинил, 5-фталазинил или 6-фталазинил), изохинолил (например: 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил или 8-изохинолил), пурил, птеридинил (например: 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил или 7-птеридинил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например: 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил или 9-акридинил), индолил (например: 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил или 7-индолил), изоиндолил, фенадинил (например: 1-фенадинил или 2-фенадинил), фенотиадинил (например: 1-фенотиадинил, 2-фенотиадинил, 3-фенотиадинил или 4-фенотиадинил) или т.п.

"Гетероцикл" означает неароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце и может иметь связь при произвольном замещаемом положении. Более того, неароматическая гетероциклическая группа может иметь мостик в виде С1-С4алкильной цепи или может быть конденсирована с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или бензольным кольцом. Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, оставаясь неароматическим. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Пример включает 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидиногруппу, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперадинил, 2-пиперадинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолиногруппу, тетрагидропиранил, следующие группы или т.п.:

Формула 31

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-37-s.gif" BORDER="0">

Алкильная часть "алкилоксигруппы", "алкилсульфонила", "алкилоксикарбонила", "алкилкарбонила" и "алкоксигруппы" означает вышеуказанный "алкил".

Циклоалкильная часть "циклоалкилсульфонила", "циклоалкилоксикарбонила" и "циклоалкилкарбонила" означает вышеуказанный "циклоалкил".

Арильная часть "арилсульфонила", "арилоксикарбонила" и "арилкарбонила" означает вышеуказанный "арил".

Гетероарильная часть "гетероарилсульфонила", "гетероарилоксикарбонила" и "гетероарилкарбонила" означает вышеуказанный "гетероарил".

Гетероциклильная часть "гетероциклосульфонила", "гетероциклоксикарбонила" и "гетероциклокарбонила" означает вышеуказанный "гетероцикл."

«Кольцо, образованное Ra и R b, взятыми вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены", означает 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо или 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в указанном углеводородном кольце.

Предпочтительным является неароматическое кольцо, пример включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в вышеуказанном углеводородном кольце.

Например, в качестве группы формулы: -C(RaRb)-, где Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, называют следующие группы.

Формула 32

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-38-s.gif" BORDER="0">

"Кольцо, образованное Rg и Rh, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное Ri и Rj, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", означают 3-15-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота наряду с вышеуказанным атомом азота в кольце. Более того, неароматическое гетероциклическое кольцо может иметь мостик в виде C1-C4алкильной цепи или может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, оставаясь неароматическим. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Например, в качестве группы формулы: -C(=O)-NRg Rh, где Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, и группы формулы: -NRi Rj, где Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, называют 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолидинил, пиперидиногруппу, морфолиногруппу и следующие группы.

Формула 33

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-39-s.gif" BORDER="0">

"Кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное R7 и R8, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", означают 3-15-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота наряду с вышеуказанным атомом азота в кольце. «Кольцо» означает моноциклическое или конденсированное кольцо, например, оно может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или с бензольным кольцом. Более того, неароматическое гетероциклическое кольцо может иметь мостик в виде С1-С4алкильной цепи. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Например, включены следующие примеры:

Формула 34

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-40-s.gif" BORDER="0">

"необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный циклоалкил", азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454751/8220.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> необязательно замещенный циклоалкенил", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероцикл", необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенная алкилоксигруппа, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, "кольцо, образованное R a и Rb, взятыми вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены", "кольцо, образованное Rg и Rh, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", "кольцо, образованное Ri и Rj, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", "кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное R7 и R8, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей, например,

гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген, галогенированный алкил (например: -CF3, -CH2CF3 или -CH2Cl3), нитрогруппу, нитрозогруппу, цианогруппу,

алкил (например: метил, этил, изопропил или трет-бутил),

алкенил (например: винил), алкинил (например: этинил),

циклоалкил (например: циклопропил или адамантил), гидроксиалкил (например: гидроксиметил),

циклоалкилалкил (например: циклогексилметил или адамантилметил),

циклоалкенил (например: циклопропенил), арил (например: фенил или нафтил),

арилалкил (например: бензил или фенэтил), гетероарил (например: пиридил или фурил),

гетероарилалкил (например: пиридилметил), гетероцикл (например: пиперидил), гетероциклалкил (например: морфолилметил), алкилоксигруппу (например: метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу), галогенированную алкилоксигруппу (например: OCF3), алкенилоксигруппу (например: винилоксигруппу или аллилоксигруппу), арилоксигруппу (например: фенилоксигруппу), алкилоксикарбонил (например: метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилалкилоксигруппу (например: бензилоксигруппу), аминогруппу (например: алкиламиногруппу (например: метиламиногруппу, этиламиногруппу или диметиламиногруппу), ациламиногруппу (например: ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу), арилалкиламиногруппу (например: бензиламиногруппу или тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, алкиламиноалкил (например: диэтиламинометил), сульфамоил и т.п.

Алкильная часть "гидроксиалкила" означает вышеуказанный "алкил".

Алкенильная часть "алкенилоксигруппы" означает вышеуказанный "алкенил".

Арилалкильная часть "арилалкилоксигруппы" означает вышеуказанный "арилалкил".

Арильная часть "арилоксигруппы" означает вышеуказанный "арил".

Алкильная часть и галогенная часть "галогенированного алкила", "галогенированной алкилоксигруппы" и "галогенированной алкоксигруппы" являются такими же, как вышеуказанные.

Пример заместителя "необязательно замещенной аминогруппы", "необязательно замещенного карбамоила", "необязательно замещенного тиокарбамоилаазотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454751/8221.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> и "необязательно замещенного сульфамоила" включает алкил, алкенил, арил, гетероарил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероциклокарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклоксикарбонил, сульфамоил, алкилсульфонил, карбамоил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклосульфонил, ацил, гидроксигруппу, сульфонил, сульфинил, аминогруппу или т.п.

Среди соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными являются следующие варианты осуществления.

Кольцо A представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 35

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-41-s.gif" BORDER="0"> или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-42-s.gif" BORDER="0"> .

Кольцо A, предпочтительно, представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 36

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-43.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="20" WI="19"> или азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-44-s.gif" BORDER="0"> .

Особенно предпочтительно, если кольцо A представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 37

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-45.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="21" WI="21">

Кольцо A включает каждый из син- и антиизомеров.

Кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазолил, или необязательно замещенный гетероцикл.

Предпочтительным является фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, морфолиногруппа, морфолинил, пиперидил, пиперидиногруппа, пиперадинил, пирролидинил или тетрагидротиенил.

Особенно предпочтительно, кольцо В представляет собой пиразолил.

Более того, кольцо В может иметь заместители, отличные от R2 и R3.

R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил или изопропил. Особенно предпочтительным является водород.

R2 представляет собой -OR5, -SR5, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -NR5A R6A,

где R5A и R6A , каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

группу, представленную формулой: -S(=O) x-R7A,

где x равен целому числу 1 или 2, R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)NR5AR6A,

где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или

группу, представленную формулой: -(CR 8AR9A)y-O-(CR10AR 11A)z-CR12AR13AR14A ,

где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,

R8A, R9A , R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

R 2, предпочтительно, представляет собой -OR5, -SR5, галогенированный алкил, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил,

группу, представленную формулой: -NR5AR6A, или

группу, представленную формулой: -(CR8AR9A )y-O-(CR10AR11A)z -CR12AR13AR14A.

Более предпочтительными являются -OR5 или -SR 5.

Особенно предпочтительным является -OR 5.

R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный карбамоил, или необязательно замещенное кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены.

x равен целому числу 1 или 2.

R 7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

R8A, R9A, R 10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

Предпочтительным является водород, гидроксигруппа, галоген, необязательно замещенный алкил.

Более предпочтительным является водород.

y равен целому числу от 0 до 5.

Предпочтительным является целое число от 0 до 3. Более предпочтительным является 1.

z равен целому числу от 0 до 5.

Предпочтительным является целое число, равное 0 до 3. Более предпочтительным является 0.

R 3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-R c-Rd, или

группу, представленную формулой: - (CReRf)m-C(R aRb)-Rc-Rd,

где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3,

Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NRg Rh, или

группу, представленную формулой: -NRiRj,

Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R g и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Ri и Rj , каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и R j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

R3, предпочтительно, представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaR b)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(R aRb)-Rc-Rd.

Более предпочтительно, R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-R c-Rd.

Ra и R b, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb , взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкил или галоген.

Особенно предпочтительно, R a и Rb представляют собой необязательно замещенный алкил.

Rc представляет собой -(CH 2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3.

Предпочтительно, n равно 0 или 1.

Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh , или

группу, представленную формулой: -NR iRj,

где Rg и R h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и R j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительно, Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или

группу, представленную формулой: -NRiRj.

Особенно предпочтительной является группа, представленная формулой: -C(=O)-NRgRh, или группа, представленная формулой: -NRiRj.

R g и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительным является водород, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенную алкилоксигруппу.

Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и R j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил.

Предпочтительным является водород или галоген. Особенно предпочтительным является водород.

R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6 , -CONR7R8, -NR9CONR7 R8, -NR9SO2NR7R 8, -(CR10R11)pOH, -(CR 10R11)pOCONR7R8 , -NR9COR12, -NR9C(=O)OR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR7R8.

Предпочтительным является -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -CN, -NR9C(=O)OR12, -(CR 10R11)pNR9COR12 , -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR 7R8.

Особенно предпочтительным является -OR6 или -(CR10R11) pOCONR7R8.

R 5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

Предпочтительным является необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

Особенно предпочтительным является необязательно замещенный алкил.

R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5 , -SO2NR7R8 или -CONR7 R8.

Предпочтительным является водород или -CONR7R8.

R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R 5, или R7 и R8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Предпочтительным является водород или необязательно замещенный алкил.

Особенно предпочтительным является водород.

R 9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является водород.

R 10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил.

Предпочтительным является водород.

R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

Предпочтительным является необязательно замещенный алкил.

m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3. Предпочтительно, m равно 1 или 2. Предпочтительно, p равно 1.

В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены следующие соли.

В качестве основной соли пример включает соль щелочного металла, такую как соль натрия или соль калия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или соль магния; соль аммония; соль алифатического амина, такую как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль прокаина, соль меглумина, соль диэтаноламина или соль этилендиамина; соль аралкиламина, такую как соль N,N-дибензилэтилендиамина или соль бенетамина; соль гетероциклического ароматического амина, такую как соль пиридина, соль пиколина, соль хинолина или соль изохинолина; соль четвертичного аммония, такую как соль тетраметиламмония, соль тетраэтиламмония, соль бензилтриметиламмония, соль бензилтриэтиламмония, соль бензилтрибутиламмония, соль метилтриоктиламмония или соль тетрабутиламмония; соль основной аминокислоты, такую как соль аргинина или соль лизина или т.п.

В качестве кислотной соли пример включает соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат или перхлорат; соль органической кислоты, такую как ацетат, пропионат, лактат, малеат, фумарат, тартрат, малат, цитрат или аскорбат; сульфонат, такой как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соль кислотной аминокислоты, такую как аспартат или глутамат или т.п.

Термин «сольват» означает сольват соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и пример включает спиртовой (например: этанольный) сольват, гидрат или т.п. Пример гидрата включает моногидрат, дигидрат или т.п.

Общий способ получения соединения согласно настоящему изобретению представлен ниже.

Экстракцию, очистку и т.п. можно также проводить по методике, используемой в обычном эксперименте органической химии.

Соединения, где R2 означает -OR5

Формула 38

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-46-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-A) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает алкильную группу или т.п.

Стадия 1

Стадия 1 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-B), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-B), с гидразином.

В качестве растворителя пример включает N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол или т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан или т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил или т.п.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. Предпочтительно, можно использовать спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.). Более предпочтительно, можно использовать Pro-OH. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.

Стадия 2

Стадия 2 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-C), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-B) с соединением, представленным формулой R5X, в присутствии основания. В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.) или N-диметилформамид.

В качестве основания пример включает гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария или т.п.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или т.п.), гидрокарбонат натрия, металлический натрий, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.), пиридин, алкиллитий (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi или т.п.) или т.п. Предпочтительно, можно использовать карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.

Стадия 3

Стадия 3 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-D), который включает гидролиз соединения, представленного формулой (II-C).

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария или т.п.). Реакцию можно проводить при -20-40°C в течение 0,5-24 часов.

Стадия 4

Стадия 4 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-A), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-D), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R1 ).

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.) или N-диметилформамид. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.). В качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSCI) или 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCCD). В качестве добавки можно использовать N-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Соединения, где R2 означает -SR 5

Формула 39

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-47-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-48-s.gif" BORDER="0">

Стадия 5

Стадия 5 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-E), который включает преобразование гидроксигруппы в соединении, представленном формулой (II-B), в хлор.

В качестве растворителя можно использовать фосфорилхлорид (POCl 3). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения фосфорилхлорида с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Стадия 6

Стадия 6 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-F), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-E), с соединением, представленным формулой R5SH, в присутствии основания.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.) или N-диметилформамид. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.) или т.п.

Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.

Стадия 7

Стадия 7 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-F), который включает гидролиз соединения, представленного формулой (II-E).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.

Стадия 8

Стадия 8 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-B), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-F), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R1 ).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Формула 40

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-49-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-G) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом.

Стадия 9

Стадия 9 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-C), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-G), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R 1).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Формула 41

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-50-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-H) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro и Pro' представляют собой защитные группы. В качестве Pro и Pro' пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген.

Стадия 10

Стадия 10 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-I), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-H), с гидразином.

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.

Стадия 11

Стадия 11 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-J), который включает окисление соединения, представленного формулой (II-I).

В качестве окислителя можно использовать IBX (2-йодоксибензойную кислоту), соли или оксиды таких металлов, как хром, марганец, серебро или т.п., или органический окислитель.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать ацетонитрил или сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.).

Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Реакцию окисления можно проводить в условиях окисления по Сверну, окисления с применением TEMPO или т.п.

Стадия 12

Стадия 12 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-L), в котором соединение, представленное формулой (II-J), и соединение, представленное формулой (II-K), подвергают реакции Виттига.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.) или простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).

В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.). Реакцию можно проводить при -20-40°C в течение 0,5-48 часов.

Стадия 13

Стадия 13 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-M), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-L), с соединением, представленным формулой Rb-Hal, в присутствии основания.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).

В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или т.п.) или LDA. Реакцию можно проводить при -78-40°C в течение 0,5-24 часов.

Стадия 14

Стадия 14 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-N), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-M), в сильнокислых условиях.

Например, в качестве сильной кислоты можно использовать трифторуксусную кислоту или серную кислоту.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.). Реакцию можно проводить при -78-40°C в течение 0,5-24 часов.

Стадия 15

Стадия 15 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-O), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-N), с амином.

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Стадия 16

Стадия 16 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-P), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-O).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.

Стадия 17

Стадия 17 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-D), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-P), с соединением, представленным формулой (II-Q).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Стадия 18

Стадия 18 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-E), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-D).

Реакция может быть осуществлена каталитическим гидрированием с использованием катализатора переходного металла.

В качестве катализатора переходного металла можно использовать платину, палладий, родий, рутений, никель или т.п.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. Реакцию можно проводить в присутствии водорода и катализатора переходного металла при 20-50°С в течение 0,5-48 часов.

Формула 42

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-51-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-R) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.

Стадия 19

Стадия 19 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-S), в котором соединение, представленное формулой (II-R), подвергают кислотному гидролизу.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать воду. В качестве кислоты можно использовать сильную кислоту, такую как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота или т.п. Реакцию можно проводить при -20-100°C в течение 0,5-48 часов.

Стадия 20

Стадия 20 представляет собой способ преобразования соединения, представленного формулой (II-S), в соединение, представленное формулой (II-T).

Данный способ представляет собой процесс взаимодействия, когда один из Ri и Rj представляет собой водород, и другой из Ri и R j представляет собой необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил. Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-S), с соответствующим хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или сульфонилхлоридом.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), N-диметилформамид или галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.).

В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.) или пиридин.

Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Стадия 21

Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-U), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-T).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.

Стадия 22

Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-F), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-U) с соединением, представленным формулой (II-Q).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Стадия 23

Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-G), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-F).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.

Формула 43

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-52-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-R) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.

Стадия 24

Стадия 24 представляет собой способ преобразования соединения, представленного формулой (II-R), в соединение, представленное формулой (II-T).

Данный способ представляет собой процесс взаимодействия, когда один из Ri и Rj представляет собой водород и другой из Ri и Rj представляет собой необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил. Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-R), с соответствующим спиртом или амином.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол или т.п.) или простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).

Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов,

Формула 44

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-53-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-N) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген.

Стадия 25

Стадия 25 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-V), который включает восстановление соединения, представленного формулой (II-N). Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-N), с этилхлоркарбонатом для получения активного сложного эфира, после чего проводят реакцию с восстановителем.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).

В качестве восстановителя можно использовать триацетоксигидроборат натрия, боргидрид натрия, тетрагидроборат лития, пиридин-борановый комплекс, тетрагидрофуран-борановый комплекс, диметилсульфоксид-борановый комплекс, сульфид-борановый комплекс или 2-пиколин-борановый комплекс. Предпочтительно, можно использовать боргидрид натрия.

Реакцию можно проводить при -20-50°C в течение 0,5-24 часов.

Стадия 26

Стадия 26 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-W), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-V).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.

Стадия 27

Стадия 27 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-H), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-W), с соединением, представленным формулой (II-Q).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Стадия 28

Стадия 28 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-J), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-H).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.

Стадия 29

Стадия 29 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-K), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (I-H).

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.).

В качестве галогенирующего средства можно использовать DAST (трифторид (диэтиламино)серы), NCS (N-хлорсукцинимид), NBS (N-бромсукцинимид), CBr4, PBr3 или PBr5.

Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Стадия 30

Стадия 30 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-L), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (I-J).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 29.

Формула 45

Соединения, где R d означает -CN

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-54-s.gif" BORDER="0">

где Rg и Rh представляют собой водород, каждый из других символов на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-O) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.

Стадия 31

Стадия 31 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-X), который включает дегидратацию соединения, представленного формулой (II-O).

Реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-O), с безводной трифторуксусной кислотой и пиридином в галогенированных углеводородах (например, дихлорметане, хлороформе, 1,2-дихлорэтане или т.п.) при -20-40°C в течение 0,5-10 часов.

Стадия 32

Стадия 32 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-Y), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-X).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.

Стадия 33

Стадия 33 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-M), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-Y), с соединением, представленным формулой (II-Q).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.

Стадия 34

Стадия 34 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-N), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-M).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.

Формула 46

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-55-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-A) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Pro" представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу, p-метоксибензильную группу, силильную группу, метансульфонильную группу, ацильную группу или т.п.

Стадия 35

Стадия 35 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AA), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-A), с соединением, представленным формулой (II-Z).

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.

Стадия 36

Стадия 36 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AB), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (II-AA).

Например, галогенирование можно проводить согласно примеру 3 в W02007/058346.

Хлорирование можно проводить с фосфорилхлоридом при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения фосфорилхлорида с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов. Данную реакцию можно проводить в растворителе, описанном на стадии 1, или без растворителя.

Бромирование можно проводить с PBr3 в условиях, аналогично приведенным выше. Фторпроизводное можно получать взаимодействием соответствующего хлорпроизводного с фторидом калия.

Стадия 37

Стадия 37 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-O), из соединения, представленного формулой (II-AB).

Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.

Формула 47

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-56-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-57-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-AB) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Pro" представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу, p-метоксибензильную группу, силильную группу, метансульфонильную группу, ацильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген. В качестве X', пример включает =N- или =CRY-, где RY представляет собой водород, C1-C6алкил или галоген.

Стадия 38

Стадия 38 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AD), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AB), с соединением, представленным формулой (II-AC) в присутствии основания.

В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.) или LDA.

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).

Реакцию можно проводить при -78-50°C в течение 0,5-24 часов.

Стадия 39

Стадия 39 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-P), из соединения, представленного формулой (II-AD).

Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.

Стадия 40

Стадия 40 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AF), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AB), с соединением, представленным формулой (II-AE).

В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Реакцию можно также проводить без растворителя.

Реакцию можно проводить при 80-150°C в течение 0,5-48 часов. Для данной реакции можно также использовать микроволновую печь.

Стадия 41

Стадия 41 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-Q), из соединения, представленного формулой (II-AF).

Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.

Формула 48

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-58-s.gif" BORDER="0">

где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-AG) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом.

Стадия 42

Стадия 42 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AH), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AG), с гидразином.

Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.

Стадия 43

Стадия 43 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AI), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (II-AH).

Например, галогенирование можно проводить по реакции Зандмейера. Бромирование можно проводить с CuBr при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.

Хлорирование можно проводить с CuCl в условиях, аналогично указанным выше. Кроме того, в условиях, аналогично указанным выше, можно проводить йодирование с йодидом натрия и можно проводить фторирование с тетрафторборатом серебра.

Стадия 44

Стадия 44 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AJ) или (II-AK), из соединения, представленного формулой (II-AI).

Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.

Соединение, в котором галогеновая группа соединения, представленного указанной выше формулой (II-AJ) или (II-AK), замещена различными заместителями, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой (II-AJ) или (II-AK), в условиях, аналогично указанным выше на стадии 6, стадии 38 или стадии 40.

В настоящее соединение можно вводить различные заместители согласно ссылкам на публикации: (1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS или т.п.

Настоящее соединение обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1. Поэтому его можно использовать для лечения или предупреждения заболеваний, имеющих отношение к 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназе типа 1, особенно таких заболеваний, как гиперлипидемия, диабет, ожирение, артериосклероз, атеросклероз, гипергликемия и/или синдром Х. Оно особенно полезно для лечения или предупреждения диабета.

Соединение, используемое в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально. В случае перорального введения, соединение, используемое в настоящем изобретении, можно применять в любой дозированной форме, включая нормальные препараты, например, твердые препараты, такие как таблетка, порошок, гранула, капсула и т.п.; водные препараты; масляные суспензии; или такие жидкие препараты, как сироп или эликсир. В случае парентерального введения, соединение, используемое в настоящем изобретении, можно применять в виде водной или масляной суспензии для инъекции или интраназального раствора.

При изготовлении таких препаратов можно, необязательно, использовать традиционный эксципиент, связующее средство, лубрикант, водный растворитель, масляный растворитель, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант, стабилизатор и т.п. Особенно предпочтительно применение в форме перорального препарата.

Лекарственная форма соединения, используемого в настоящем изобретении, может быть образована посредством объединения (например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединения, используемого в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Лекарственную форму соединения, используемого в настоящем изобретении, можно получать посредством известного способа, применяя хорошо известный легкодоступный ингредиент.

Доза соединения, используемого в настоящем изобретении, является различной в зависимости от пути введения, возраста, массы тела, состояния и вида заболевания пациента; обычно она составляет примерно от 0,05 мг до 3000 мг и, предпочтительно, примерно от 0,1 мг до 1000 мг в день для взрослого человека в случае перорального введения, и при необходимости ее можно вводить в разделенных дозах. В случае парентерального введения можно вводить примерно от 0,01 мг до 1000 мг и, предпочтительно, примерно от 0,05 мг до 500 мг в день для взрослого человека. При введении его можно использовать совместно с другими терапевтическими средствами.

В следующем ниже изложении настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров, которые не имеют целью ограничение объема настоящего изобретения.

Кроме того, группа, представленная формулой (III'):

Формула 49

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-59-s.gif" BORDER="0">

эквивалентна следующим группам:

Формула 50

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-60-s.gif" BORDER="0"> азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-61-s.gif" BORDER="0">

Пример 1

Формула 51

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-62-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения (II-1) (диэтилэтоксиметиленмалонат, 10 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (4,4 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли карбонат калия (6,4 г) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. К смеси добавляли изобутилбромид (7,6 мл) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 часов. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 0,5M водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата и к полученному раствору добавляли гексан при охлаждении льдом, с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая соединение II-2 (4,6 г).

К раствору соединения II-2 (5,7 г) в этилацетате (160 мл) добавляли IBX (7,5 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После окончания реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая соединение II-3 (5,6 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К раствору соединения II-3 (5,6 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли соль фосфония (13,5 г). К раствору по каплям в течение 20 мин добавляли триэтиламин (3,4 г), затем полученную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции к смеси добавляли воду (40 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-4 (5,2 г).

Раствор диизопропиламина (1,3 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C, затем к раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (3,25 мл, 2,8М в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин, к раствору добавляли соединение II-4 (2,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли йодметан (1,4 мл), затем полученной смеси давали возможность постепенно нагреваться до 0°C. Спустя 3 часа смесь разбавляли насыщенным водным NH 4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-5 (2,42 г).

К раствору соединения II-5 (19,4 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель удаляли, остаток разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение II-6 (16,6 г).

К раствору соединения II-6 (237 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (152 мкл) и этилхлоркарбонат (84 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. При 0°C к смеси добавляли боргидрид натрия (69 мг) и воду (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. После окончания реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая II-7 (185 мг).

К раствору соединения II-7 (185 мг) в дихлорметане (5 мл) при -78°C добавляли DAST (102 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После окончания реакции к смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-8 (62 мг).

К раствору соединения II-8 (61,6 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) с метанолом (1 мл) добавляли 2н. водный раствор NaOH (1 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая соединение II-9 (60,1 мг). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К раствору соединения II-9 (60,1 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (38,8 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (48,5 мг), 1-гидроксибензотриазол (8,5 мг) и триэтиламин (50 мкл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-10 (62 мг).

К раствору соединения II-10 (54 мг) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при -45°C добавляли хлорсульфонилизоцианат (22 мкл) и затем реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 2 часов. К раствору добавляли твердый NaHCO3 (74 мг) и воду (24 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции к смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-1 (51 мг).

(Соединение I-1) ЯМР (ДМСО-d6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,30 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,41 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,94-2,10 (м, 12H), 2,46-2,53 (м, 2H), 3,94 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,08-6,16 (м, 1H), 6,20 (шир, 2H), 6,92 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Для каждого соединения приведены результаты измерений ЯМР или log k'.

log k' представляет собой значение, которое означает степень липофильного характера и которое рассчитывают по следующей формуле.

log k'=log (tR-t0)/t 0

tR: время удерживания соединения в условиях градиента,

t0: время удерживания стандартного материала, не удерживаемого в колонке.

Для измерения использовали колонку XTerra MS C18 5 мкм, 2,1×100 мм (производства Waters). Элюирование осуществляли при прямолинейном градиенте смеси ацетонитрил/буфер рН 6,8 (от 5:95 до 95:5 за 20 мин) при скорости потока 0,25 мл/мин.

Пример 2

Формула 52

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-63-s.gif" BORDER="0">

(соединение I-2) log k'=1,014

Пример 3

Формула 53

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-64-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-3) log k'=1,066

Пример 4

Формула 54

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-65-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-4) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,10 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,36-1,84 (м, 8H), 1,54 (с, 6H), 1,95 (с, 3H), 2,10-2,35 (м, 5H), 2,64-2,76 (м, 1H), 3,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,23-4,28 (м, 1H), 5,32 (шир, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,50 (шир, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 1Н).

Пример 5

Формула 55

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-66-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-5) log k'=0,795.

Пример 6

Формула 56

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-67-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-6) ЯМР (ДМСО-d6 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-1,36 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,58-1,75 (м, 6H), 1,89-2,11 (м, 8H), 3,86-3,91 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,42 (с, 1H), 6,35 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,76 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,95 (с, 1Н).

Пример 7

Формула 57

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-68-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-7) ЯМР (ДМСО-d6 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,95-2,11 (м, 12H), 3,96 (с, 1H), 4,15 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,20 (шир, 2H), 6,24 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,04 (с, 1Н).

Пример 8

Формула 58

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-69-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-8) log k'=0,883.

Пример 9

Формула 59

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-70-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-9) ЯМР (ДМСО-d6 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,40-1,44 (м, 8H), 1,94-2,10 (м, 12H), 2,90 (с, 3H), 3,94-3,96 (м, 1H), 4,11 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,20 (шир, 2H), 6,33 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,50 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).

Пример 10

Формула 60

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-71-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-10) log k'=0,798.

Пример 11

Формула 61

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-72-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-11) log k'=0,831.

Пример 12

Формула 62

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-73-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-12) log k'=0,763.

Пример 13

Формула 63

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-74-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-13) log k'=0,822.

Пример 14

Формула 64

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-75-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-14) log k'=0,981.

Пример 15

Формула 65

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-76-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-15) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,58-1,85 (м, 6H), 2,02-2,11 (м, 6H), 2,12 (м, 1H), 2,92-3,04 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,97 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,07-4,10 (м, 1H), 4,83 (с, 1H), 5,35 (шир, 1H), 5,51 (шир, 1H), 6,37 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,1 Гц, 1H)) 7,83 (с, 1Н).

Пример 16

Формула 66

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-77-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-16) log k'=0,842.

Пример 17

Формула 67

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-78-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-17) log k'=0,916.

Пример 18

Формула 68

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-79-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-18) log k'=0,866.

Пример 19

Формула 69

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-80-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-19) log k'=0,907.

Пример 20

Формула 70

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-81-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-20) log k'=0,845.

Пример 21

Формула 71

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-82-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-21) log k'=0,909.

Пример 22

Формула 72

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-83-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-22) log k'=0,879.

Пример 23

Формула 73

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-84-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-23) log k'=0,864.

Пример 24

Формула 74

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-85-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-24) log k'=0,876.

Пример 25

Формула 75

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-86-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-25) log k'=0,87.

Пример 26

Формула 76

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-87-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-26) log k'=0,895.

Пример 27

Формула 77

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-88-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-27) log k'=0,903.

Пример 28

Формула 78

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-89-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-28) log k'=0,927.

Пример 29

Формула 79

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-90-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-29) ЯМР (CDCl3 ); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,55-2,11 (м, 13H), 3,62 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 4,14-4,16 (м, 1H), 4,61 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1Н).

Пример 30

Формула 80

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-91-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-30) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,59-1,78 (м, 4H), 1,96 (с, 3H), 2,13-2,29 (м, 9H), 4,20-4,23 (м, 1H), 4,43 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1Н).

Пример 31

Формула 81

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-92-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-31) log k'=0,819.

Пример 32

Формула 82

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-93-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-32) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,56-2,10 (м, 13H), 1,96 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 4,14-4,16 (м, 1H), 4,63 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 5,48 (с, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1Н).

Пример 33

Формула 83

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-94-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-33) log k'=0,955.

Пример 34

Формула 84

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-95-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-34) log k'=0,877.

Пример 35

Формула 85

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-96-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-35) log k'=0,921.

Пример 36

Формула 86

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-97-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-36) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,47-1,74 (м, 19H), 1,54 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,89-1,98 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 6H), 3,98 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 5,42 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,86 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 37

Формула 87

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-98-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-37)

Пример 38

Формула 88

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-99-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-38)

Пример 39

Формула 89

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-100-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-39)

Пример 40

Формула 90

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-101-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-40)

Пример 41

Формула 91

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-102-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-41)

Пример 42

Формула 92

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-103-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-42) log k'=0,805

Пример 43

Формула 93

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-104-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-43) log k'=0,851.

Пример 44

Формула 94

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-105-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-44) ЯМР (CDCl3 ); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,08 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,58-2,06 (м, 13H), 2,07-2,20 (м, 1H), 2,24-2,36 (м, 1H), 3,41 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,98 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,99-4,02 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 6,37 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1Н).

Пример 45

Формула 95

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-106-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-45) log k'=0,865.

Пример 46

Формула 96

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-107-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-46) log k'=0,913.

Пример 47

Формула 97

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-108-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-47) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,51-1,84 (м, 8H), 1,58 (с, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,06-2,24 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,41 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,87 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H).

Пример 48

Формула 98

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-109-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-48) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,35-1,56 (м, 4H), 1,40 (с, 6H), 1,90-2,16 (м, 14H), 3,91-3,98 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,21 (шир, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).

Пример 49

Формула 99

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-110-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-49) log k'=0,945.

Пример 50

Формула 100

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-111-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-50) log k'=0,989.

Пример 51

Формула 101

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-112-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-51) log k'=0,882.

Пример 52

Формула 102

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-113-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-52) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,51-1,84 (м, 8H), 1,60 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,05-2,24 (м, 4H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 6,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,86-6,96 (м, 3H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,81 (с, 1H).

Пример 53

Формула 103

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-114-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-53) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,09 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,38-1,84 (м, 8H), 1,47 (с, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,88-2,00 (м, 2H), 2,08-2,26 (м, 4H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,12-4,20 (м, 1H), 5,29 (с, 1H), 6,33 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,84 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,14-7,32 (м, 5H), 7,82 (с, 1H).

Пример 54

Формула 104

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-115-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-54) log k'=0,886.

Пример 55

Формула 105

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-116-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-55) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,35 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,61-1,72 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 6H), 2,57 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,87-3,91 (м, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,44 (с, 1H), 6,33 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J=14,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,98 (с, 1Н).

Пример 56

Формула 106

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-117-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-56) log k'=0,838.

Пример 57

Формула 107

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-118-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-57) log k'=0,852.

Пример 58

Формула 108

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-119-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-58) log k'=0,899.

Пример 59

Формула 109

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-120-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-59) log k'=0,833.

Пример 60

Формула 110

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-121-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-60) log k'=0,813.

Пример 61

Формула 111

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-122-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-61) log k'=0,841.

Пример 62

Формула 112

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-123-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-62) log k'=0,794.

Пример 63

Формула 113

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-124-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-63) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,39-1,51 (м, 8H), 1,87-2,03 (м, 6H), 3,00 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H),4,37 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).

Пример 64

Формула 114

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-125-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-64) log k'=0,814.

Пример 65

Формула 115

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-126-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-65) log k'=0,838.

Пример 66

Формула 116

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-127-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-66) log k'=0,886.

Пример 67

Формула 117

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-128-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-67) log k'=0,82.

Пример 68

Формула 118

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-129-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-68) log k'=0,85.

Пример 69

Формула 119

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-130-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-69) log k'=0,866.

Пример 70

Формула 120

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-131-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-70) log k'=0,882.

Пример 71

Формула 121

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-132-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-71) log k'=0,868.

Пример 72

Формула 122

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-133-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-72) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,96-1,01. (м, 9H), 1,27 (с, 6H), 1,34 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,61-1,72 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 6H), 3,03-3,08 (м, 2H), 3,89 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,44 (с, 1H), 6,34 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).

Пример 73

Формула 123

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-134-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-73) log k'=0,876.

Пример 74

Формула 124

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-135-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-74) log k'=0,896.

Пример 75

Формула 125

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-136-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-75) log k'=0,95.

Пример 76

Формула 126

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-137-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-76) log k'=0,946.

Пример 77

Формула 127

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-138-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-77) log k'=0,926.

Пример 78

Формула 128

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-139-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-78) log k'=0,955

Пример 79

Формула 129

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-140-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-79) log k'=0,818.

Пример 80

Формула 130

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-141-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-80) log k'=0,852.

Пример 81

Формула 131

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-142-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-81) log k'=0,813.

Пример 82

Формула 132

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-143-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-82) log k'=0,682.

Пример 83

Формула 133

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-144-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-83) log k'=0,87.

Пример 84

Формула 134

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-145-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-146-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения II-11 (этил-3-(диметиламино)акрилат, 6,9 г) в толуоле (100 мл) при -11°C в течение 20 мин добавляли по каплям безводную трифторуксусную кислоту (6,7 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции к смеси добавляли дихлорметан и H 2O и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-12 (10,1 г).

К раствору соединения II-12 (10,1 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (3,72 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа. После окончания реакции удаляли растворитель, к остатку добавляли H2O и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-13 (8,36 г).

К раствору соединения II-13 (7,82 г) в этилацетате (156 мл) добавляли TEMPO (242 мг), бромид калия (738 мг), твердый NaHCO3 (6,51 г) и H2O (15,6 мл). К полученной смеси при -7°C в течение 8 мин по каплям добавляли 5% водный раствор NaClO (48,5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа. После подтверждения образования альдегида к смеси добавляли соль фосфония (14,62 г) и триэтиламин (5,2 мл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли H2O, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-14 (9,2 г),

К раствору соединения II-14 (9,2 г) в тетрагидрофуране (92 мл) добавляли йодметан (1,9 мл) и полученный раствор охлаждали до -30°C. К раствору добавляли этоксид натрия (1,9 г), затем реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 2 часов. После окончания реакции реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 10% водным раствором Na2 S2O3 и раствором соли и сушили над сульфатом магния. Удаляли растворитель, получая соединение II-15 (9,4 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К раствору соединения II-15 (9,4 г) в муравьиной кислоте (14,1 мл) при 0°C добавляли H2 SO4 (1,41 мл). После перемешивания в течение одного часа при 0°C реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и удаляли растворитель. К остатку добавляли водный раствор NaHCO3 и смесь промывали диизопропиловым эфиром. Органический слой экстрагировали водным раствором NaHCO3 и объединяли с водным слоем. Полученную смесь подкисляли водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-16 (7,04 г).

К раствору соединения II-16 (1,5 г) в толуоле (7,5 мл) добавляли триэтиламин (718 мкл) и дифенилфосфорилазид (1,06 мл), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при 80°C. После подтверждения исчезновения исходного вещества к смеси добавляли метанол (285 мкл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. После окончания реакции к смеси добавляли 2н. водный раствор NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-17 (1,13 г).

К раствору соединения II-17 (1,13 г) в метаноле (4,5 мл) с H2O (2,3 мл) добавляли 4н. водный раствор LiOH (1,62 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Кристаллизацию осуществляли из смеси этилацетат-гексан, получая соединение II-18 (677 мг).

К раствору соединения II-18 (100 мг) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиадамантанамина (76 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (12,6 мг) и триэтиламин (108 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции, смесь подкисляли 2н. водным раствором HCI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-84 (139 мг).

(Соединение I-84) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28-1,35 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,58-2,03 (м, 11H), 3,50 (с, 3H), 3,87-3,92 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,57 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,28 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

К раствору соединения I-84 (117 мг) в тетрагидрофуране (4,7 мл) при -30°C добавляли хлорсульфонилизоцианат (33 мкл), затем полученный раствор в течение 2 часов перемешивали при -30°C. К раствору добавляли твердый NaHCO3 (104 мг) и H2O (157 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-85 (116 мг).

(Соединение I-85) ЯМР (d6-ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,40 (с, 8H), 1,88-2,13 (м, 11H), 3,50 (с, 3H), 3,94-3,99 (м, 1H), 6,05-6,35 (с, 2H), 6,58 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Пример 85

Формула 135

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-147-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-86) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,40 (с, 8H), 1,72-2,03 (м, 14H), 3,50 (с, 3H), 3,91-3,97 (м, 1H), 6,58 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н).

Пример 86

Формула 136

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-148-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения II-16 (1,5 г) в толуоле (7,5 мл) добавляли триэтиламин (718 мкл), дифенилфосфорилазид (1,06 мл), затем реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при 80°C. После подтверждения исчезновения исходного вещества к смеси при 0°C добавляли серную кислоту (374 мкл), затем полученную смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. После окончания реакции смесь подщелачивали 2н. водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Согласно приведенной выше методике полученный остаток растворяли в дихлорметане (14 мл) и к полученному раствору добавляли триэтиламин (1,74 мл) и уксусный ангидрид (0,59 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции к смеси добавляли 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в метаноле (5,5 мл) с H2O (2,8 мл) и к полученному раствору добавляли 4н. водный раствор LiOH (2,08 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После окончания реакции полученную смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Кристаллизацию осуществляли из хлороформа, получая соединение II-21 (1,09 г).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-21 согласно примеру, указанному выше.

Пример 87

Формула 137

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-149-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-87) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28-1,35 (м, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,58-2,03 (м, 14H), 3,87-3,91 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н).

Пример 88

Формула 138

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-150-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-88) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,37-1,43 (м, 8H), 1,78-2,11 (м, 14H), 3,93-3,98 (м, 1H), 6,05-6,35 (с, 2H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,0 Гц, 1Н).

Пример 89

Формула 139

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-151-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-89) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,34-1,45 (м, 8H), 1,72-2,02 (м, 17H), 3,90-3,97 (м, 1H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н).

Пример 90

Формула 140

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-152-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения II-16 (1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом добавляли диметилформамид (24 мкл) и оксалилхлорид (396 мкл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Полученный хлорангидрид при охлаждении льдом добавляли по каплям к 40% водному раствору метиламина (2,42 г), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в метаноле (4,1 мл) с H2O (2 мл) и к полученному раствору добавляли 4н. водный раствор LiOH (1,54 мл). Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли водным раствором HCl, экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Удаляли растворитель, получая соединение II-23 (929 мг).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-23 согласно примеру, указанному выше.

Пример 91

Формула 141

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-153-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-90) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,25-1,37 (м, 8H), 1,57-2,06 (м, 11H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,85-3,91 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,27 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

Пример 92

Формула 142

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-154-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-91) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,35-1,46 (м, 2H), 1,87-2,13 (м, 11H), 2,55-2,61 (м, 3H), 3,92-3,98 (м, 1H), 6,00-6,35 (с, 2H), 6,62 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,4 Гц, 1Н).

Пример 93

Формула 143

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-155-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-92) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,34-1,43 (м, 2H), 1,80-2,21 (м, 11H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,91-3,98 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,4 Гц, 1Н).

Пример 94

Формула 144

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-156-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-93) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,35-1,43 (м, 2H), 1,72-2,03 (м, 14H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,91-3,97 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,61 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н).

Пример 95

Формула 145

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-157-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-94) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,35 (м, 8H), 1,55-2,05 (м, 11H), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,87-4,02 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,2 Гц, 1Н).

Пример 96

Формула 146

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-158-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-95) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,87-2,13 (м, 11H), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,93-3,99 (м, 1H), 6,00-6,40 (с, 2H), 6,63 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

Пример 97

Формула 147

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-159-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-96) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,35-1,43 (м, 2H), 1,72-2,03 (м, 14H), 3,03-3,13 (м, 2H), 3,90-3,96 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,8 Гц, 1Н).

Пример 98

Формула 148

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-160-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения II-24 (метиловый эфир 4-метокси-3-оксобутановой кислоты, 9,87 г) в толуоле (99 мл) в течение 10 мин добавляли по каплям 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (26,9 мл), затем реакционную смесь в течение 2 часов кипятили с обратным холодильником. После окончания реакции смесь концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции.

Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в растворе ацетонитрила (136 мл) и к полученному раствору добавляли 80% гидразинэтанол (6,58 г). Реакционную смесь в течение одного часа перемешивали при 50°C. После окончания реакции смесь концентрировали. К остатку добавляли 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-26 (9,74 г).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-26 согласно примеру, указанному выше.

Пример 99

Формула 149

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-161-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-97) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28-1,43 (м, 8H), 1,58-2,09 (м, 11H), 3,26 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,86-3,92 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,48 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,59 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 100

Формула 150

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-162-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-98) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,35-1,48 (м, 8H), 1,90-2,18 (м, 11H), 3,26 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,95-4,01 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,00-6,35 (с, 2H), 6,49 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,65 (д, J=6,8 Гц. 1H), 8,15 (с, 1Н).

Пример 101

Формула 151

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-163-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-99) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,30-1,47 (м, 8H), 1,56-2,09 (м, 14H), 3,26 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,13 (с, 1Н).

Пример 102

Формула 152

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-164-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-100) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,35-1,56 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 14H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,36 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 103

Формула 153

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-165-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-101) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,35-1,56 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 14H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,36 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Пример 104

Формула 154

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-166-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-102) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,27-2,03 (м, 28H), 3,05-3,11 (м, 2H), 3,70-3,77 (м, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 6,42 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 105

Формула 155

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-167-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-103) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J-7,3 Гц, 6H), 1,32-2,05 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,56 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 106

Формула 156

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-168-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-104.) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,13 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,95 (шир.с, 1H), 6,18 (шир.с, 2H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,62 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).

Пример 107

Формула 157

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-169-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-105) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28 (д, J=71 Гц, 6H), 1,36-2,05 (м, 19H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,35 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,94 (с, 1Н).

Пример 108

Формула 158

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-170-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-106) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,06 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,90 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,40 (шир.с, 2H), 6,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,61 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).

Пример 109

Формула 159

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-171-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-107) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,03 (м, 22H), 3,49 (с, 3H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,60 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).

Пример 110

Формула 160

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-172-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-108) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,26-2,08 (м, 28H), 3,74-3,81 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,44 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 111

Формула 161

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-173-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-109) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,12 (м, 22H), 3,74-3,81 (м, 1H), 3,94 (шир.с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 112

Формула 162

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-174-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-110) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,35-2,05 (м, 22H), 3,00 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,75-3,82 (м, 1H), 3,87 (шир.с, 1H), 4,36 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 113

Формула 163

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-175-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-111) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,37-2,08 (м, 22H), 3,56 (с, 2H), 3,75-3,83 (м, 1H), 3,89 (шир.с, 1H), 6,42 (шир.с, 2H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,94 (с, 1Н).

Пример 114

Формула 164

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-176-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-112) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,02 (м, 25H), 3,75-3,82 (м, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 6,44 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,60 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).

Пример 115

Формула 165

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-177-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-113) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д..) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,29-2,04 (м, 20H), 2,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,05-3,11 (м, 2H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,40 (с, 1H), 6,46 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 8,15 (с, 1Н).

Пример 116

Формула 166

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-178-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-114) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,38-2,10 (м, 14H), 2,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,04-3,11 (м, 2H), 3,97 (шир.с, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 6,47 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 8,15 (с, 1Н).

Пример 117

Формула 167

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-179-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-115) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-2,04 (м, 20H), 2,92 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,42 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 118

Формула 168

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-180-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-116) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,41-2,10 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 119

Формула 169

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-181-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-117) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,37-2,20 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,48 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14. (с, 1Н).

Пример 120

Формула 170

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-182-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-118) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,41-2,01 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,94 (шир.с, 1H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,45 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 121

Формула 171

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-183-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-119) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,55-2,21 (м, 23H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,15 (шир.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,67 (с, 1Н).

Пример 122

Формула 172

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-184-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-120) ЯМР (ДМСО-d6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 23H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,50 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 123

Формула 173

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-185-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-121) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,36-2,05 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 124

Формула 174

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-186-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-122) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,37-2,07 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,91 (шир.с, 1H), 6,42 (шир.с, 2H), 6,49 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 125

Формула 175

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-187-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-123) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,55-2,29 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,18 (шир.с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,68 (с, 1Н).

Пример 126

Формула 176

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-188-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-124) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-2,04 (м, 20H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,40 (с, 1H), 6,51 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,41 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 127

Формула 177

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-189-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-125) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,51 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,46 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).

Пример 128

Формула 178

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-190-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-126) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,14-1,89 (м, 19H), 3,43 (с, 3H), 3,76-3,81 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 5H), 8,08 (с, 1Н).

Пример 129

Формула 179

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-191-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-127) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,20-1,49 (м, 10H), 1,85-2,08 (с, 9H), 3,44 (с, 3H), 3,82-3,89 (м, 1H), 6,00-6,30 (с, 2H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,39-7,59 (м, 5H), 8,10 (с, 1Н).

Пример 130

Формула 180

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-192-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-128) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,20-1,50 (м, 10H), 1,70-2,04 (м, 9H), 3,43 (с, 3H), 3,81-3,88 (м, 1H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,39-7,59 (м, 5H), 8,09 (с, 1Н).

Пример 131

Формула 181

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-193-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-129) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,15-1,89 (м, 22H), 3,76-3,81 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,40-7,69 (м, 6H), 8,08 (с, 1Н).

Пример 132

Формула 182

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-194-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-130) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,20-1,50 (м, 10H), 1,70 (с, 3H), 1,85-2,07 (м, 9H), 3,81-3,89 (м, 1H), 6,00-6,30 (с, 2H), 6,45 (с, 2H), 6,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,40-7,70 (м, 6H), 8,10 (с, 1Н).

Пример 133

Формула 183

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-195-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-131) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,19-1,80 (м, 22H), 2,95 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,75-3,80 (м, 1H), 4,34 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,70 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,42-7,71 (м, 6H), 8,09 (с, 1Н).

Пример 134

Формула 184

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-196-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-132) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,21-1,82 (м, 22H), 3,51 (с, 2H), 3,77-3,82 (м, 1H), 6,20-6,50 (м, 4H), 6,76 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,42-7,69 (м, 6H), 8,09 (с, 1Н).

Пример 135

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-197-s.gif" BORDER="0">

К раствору соединения II-27 (этиловый эфир этоксиметиленцианоуксусной кислоты, 50,75 г) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (28,54 г), затем реакционную смесь в течение 3,5 часов перемешивали при 125°C. После окончания реакции смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-28 (54,73 г).

К соединению II-28 (32,42 г) добавляли 48% водный раствор бромистоводородной кислоты (130 мл), затем к полученной смеси при -11°C в течение 5 мин добавляли по каплям нитрит натрия (16,91 г) в H2O (33,8 мл). Смесь в течение 2 часов перемешивали при -3°C, получая соль диазония. Согласно приведенной выше методике полученную соль диазония при комнатной температуре добавляли по каплям к раствору CuBr-HBr, затем смесь в течение 1 часа и 40 минут перемешивали при 50°C. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая соединение II-29 (33,54 г).

* Получение раствора CuBr-HBr: К H2O (270 мл) добавляли пентагидрат сульфата меди (52,67 г) и бромид натрия (51,45 г). К полученной смеси при 60°C в течение 5 мин добавляли сульфит натрия (21,43 г) в H2 O (33 мл), затем смесь в течение 10 мин перемешивали при той же температуре. Смесь охлаждали до комнатной температуры, спустя один час удаляли супернатант, получая белый осадок CuBr.

Полученный белый осадок дважды промывали H2O (100 мл). К белому осадку добавляли 48%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (130 мл), затем полученную смесь использовали для реакции.

Соединение II-30 синтезировали из соединения II-29, аналогично указанному выше примеру. Следующие соединения синтезировали с использованием соединения II-30 в качестве общего промежуточного соединения.

Пример 136

Формула 186

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-198-s.gif" BORDER="0">

К раствору пиразола (378 мг) в диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (211 мг), затем полученную смесь в течение одного часа перемешивали при 40°C. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения II-30 (1 г) в диметилформамиде (6 мл), затем полученную смесь в течение 35 мин перемешивали при 80°C. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 2н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-31 (416 мг).

Соединение I-133 синтезировали из соединения II-31 аналогично указанному выше примеру.

(Соединение I-133) ЯМР (d6-ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,29 (с, 6H), 1,30-2,00 (м, 13H), 3,45 (с, 3H), 3,80-3,87 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 6,66 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Пример 137

Формула 187

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-199-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-134) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,40-2,09 (м, 13H), 3,19-3,28 (м, 2H), 4,05-4,10 (м, 1H), 5,58 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 138

Формула 188

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-200-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-135) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,45-2,23 (м, 13H), 3,20-3,29 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 5,58 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 139

Формула 189

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-201-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-136) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,10 (т, 0=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,46-2,17 (м, 16H), 3,19-3,29 (м, 2H), 4,08-4,15 (м, 1H), 5,13 (шир, 1H), 5,59 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,45 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 140

Формула 190

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-202-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-137) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,48-2,23 (м, 13H), 3,61 (с, 3H), 4,11-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 4,77 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (шир, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 141

Формула 191

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-203-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-138) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,46-1,96 (м, 13H), 3,22 (д, J=3,6 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 4,05-4,08 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (шир, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (с, 1Н).

Пример 142

Формула 192

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-204-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-139) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,45-1,96 (м, 13H), 3,61 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 4,03-4,10 (м, 1H), 4,58 (шир, 2H), 4,76 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (шир, 1H), 7,8,5 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 143

Формула 193

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-205-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-140) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,31 (с, 6H), 1,54-1,98 (м, 16H), 3,80-3,87 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,35 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н).

Пример 144

Формула 194

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-206-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-141) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,48-2,23 (м, 16H), 4,10-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 5,42 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц), 6,42 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,64 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 145

Формула 195

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-207-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-142) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,51-2,20 (м, 16H), 4,08-4,14 (м, 1H), 5,41 (шир, 1H), 6,32 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,65 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (с, 1Н).

Пример 146

Формула 196

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-208-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-143) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,51-2,16 (м, 19H), 4,10-4,16 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,64 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,12 (с, 1Н).

Пример 147

Формула 197

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-209-s.gif" BORDER="0">

К соединению II-30 (300 мг) добавляли метоксиэтилметиламин (2 мл), затем реакционную смесь в течение 16 часов перемешивали при 80°C. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 2н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-32 (257 мг).

Соединение I-144 синтезировали из соединения II-32 аналогично указанному выше примеру.

(Соединение I-144) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,52 (с, 6H), 1,54-2,25 (м, 13H), 2,94 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,32 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,41 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 4,12-4,19 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1Н).

Соединения, указанные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Пример 148

Формула 198

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-210-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-145) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,40 (с, 6H), 1,45-2,3 (м, 13H), 3,26 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 4,14 (шир.д, J=7,5 Гц, 1H), 5,74 (шир.с, 1H), 5,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,95 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1Н).

Пример 149

Формула 199

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-211-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-146) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 6H), 1,57 (с, 6H), 1,6-2,14 (м, 13H), 3,27 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 4,19 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=14,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,02 (с, 1Н).

Пример 150

Формула 200

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-212-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-147) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40 (с, 6H), 1,81 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,93 (с, 6H), 1,61-2,3 (м, 13H), 3,26 (м, 2H), 3,49 (м, 1H), 4,17 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,94 (д, J=10,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=13,8 Гц, 1H), 7,57 (с, 1Н).

Пример 151

Формула 201

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-213-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-148) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,08 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,32-2,03 (м, 19H), 3,42-3,49 (м, 4H), 3,91 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 6,04 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,25 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,40 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,09 (с, 1Н).

Пример 152

Формула 202

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-214-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-149) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,09 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 19H), 3,46-3,49 (м, 4H), 3,97 (шир.с, 1H), 6,04 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,25 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,44 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,10 (с, 1Н).

Пример 153

Формула 203

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-215-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-150) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,21-1,89 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,19 (м, 13H), 1,55 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 3,56 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,82 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 6,32 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,55 (с, 1Н).

Пример 154

Формула 204

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-216-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-151) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (с, 6H), 1,48-2,29 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,24-3,33 (м, 2H), 3,84 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,15-4,21 (м, 1H), 5,70 (шир, 1H), 6,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,49 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).

Пример 155

Формула 205

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-217-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-152) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (с, 6H), 1,62-2,31 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,24-3,33 (м, 2H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,20-4,27 (м, 1H), 4,46 (шир, 2H), 5,70 (шир, 1H), 6,49 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).

Пример 156

Формула 206

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-218-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-153) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,53 (с, 6H), 1,56-2,27 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,14-4,21 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).

Пример 157

Формула 207

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-219-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-154) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,53 (с, 6H), 1,60-2,31 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,19-4,25 (м, 1H), 4,44 (шир.с, 2H), 4,85 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).

Пример 158

Формула 208

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-220-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-155) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,56 (с, 6H), 1,55-2,4 (м, 13H), 1,98 (с, 3H), 3,21 (м, 4H), 3,84 (м, 4H), 4,17 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).

Пример 159

Формула 209

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-221-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-156) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,55-2,15 (м, 13H), 1,97 (с, 3H), 3,21 (шир.с, 4H), 3,25 (с, 2H), 3,83 (шир.с, 4H), 4,13 (м, 1H), 5,66 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,77 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).

Пример 160

Формула 210

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-222-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-157) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,6-1,85 (м, 8H), 1,92 (с, 3H), 1,9-2,25 (м, 6H), 1,97 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,83 (м, 4H), 4,20 (шир.д, J=6,6 Гц, 1H), 5,21 (шир.с, 1H), 5,52 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).

Пример 161

Формула 211

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-223-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-158) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,51 (с, 6H), 1,58-2,23 (м, 13H), 3,34-3,44 (м, 2H), 3,39 (с, SH), 3,52 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 4,12-4,18 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 5,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,19 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,57 (с, 1Н).

Пример 162

Формула 212

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-224-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-159) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,90-0,96 (м, 6H), 1,36-2,10 (м, 19H), 3,48 (с, 3H), 3,97 (шир.с, 1H), 4,33-4,40 (м, 1H), 6,21 (шир.с, 2H), 6,40-6,42 (м, 3H), 6,66 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,96 (с, 1Н).

Пример 163

Формула 213

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-225-s.gif" BORDER="0">

К раствору пропан-2-тиола (413 мкл) в диметилформамиде (8 мл) при охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (169 мг), затем полученную смесь в течение одного часа перемешивали при комнатной температуре. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения II-30 (800 мг) в диметилформамиде (8 мл), затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-33 (738 мг).

Соединение I-160 синтезировали из соединения II-33 аналогично указанному выше примеру.

(Соединение I-160) ЯМР (CDCl3 ): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,53-2,20 (м, 19H), 3,30-3,37 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 4,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 6,56 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.

Пример 164

Формула 214

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-226-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-161) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,58-2,22 (м, 13H), 3,24-3,34 (м, 3H), 4,26 (шир.с, 1H), 5,76 (шир.с, 1H), 6,64 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1Н).

Пример 165

Формула 215

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-227-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-162) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,64-2,28 (м, 13H), 3,24-3,34 (м, 3H), 4,30 (шир.с, 1H), 4,55 (с, 2H), 5,74 (с, 1H), 6,64 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1Н).

Пример 166

Формула 216

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-228-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-163) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,66-2,22 (м, 16H), 3,24-3,32 (м, 3H), 4,29 (шир.с, 1H), 5,26 (с, 1H), 5,70 (шир.с, 1H), 6,64 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,21 (с, 1Н).

Пример 167

Формула 217

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-229-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-164) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,28 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,64-2,28 (м, 13H), 3,30-3,37 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 4,30 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 6,56 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,20 (с, 1Н).

Пример 168

Формула 218

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-230-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-165) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,38-1,56 (м, 8H), 1,77-2,18 (м, 14H), 3,32-3,40 (м, 1H), 4,00-4,07 (м, 1H), 6,00-6,40 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,79-7,90 (м, 2H), 8,07 (с, 1Н).

Пример 169

Формула 219

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-231-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-166) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38-1,58 (м, 8H), 1,77-2,18 (м, 14H), 3,02 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,32-3,40 (м, 1H),,3,93-4,00 (м, 1H), 4,39 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1Н).

Пример 170

Формула 220

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-232-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-167) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,18 (д, J=5,6 Гц, 6H), 1,44 (с, 6H), 1,50-2,07 (м, 16H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 3H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,33 (с, 1Н).

Пример 171

Формула 221

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-233-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-168) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,57-2,20 (м, 22H), 3,31-3,38 (м, 1H), 4,25 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 6,55 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1Н).

Соединения, приведенные ниже, синтезировали согласно примеру, указанному выше.

Пример 172

Формула 222

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-234-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-169) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,25-2,03 (м, 25H), 2,58 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,88-4,94 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 8,03 (с, 1Н).

Пример 173

Формула 223

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-235-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-170) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25-2,03 (м, 25H), 3,04-3,10 (м, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1Н).

Пример 174

Формула 224

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-236-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-171) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,26-2,10 (м, 25H), 2,58 (д, J=4,6 Гц, 3H), 3,97 (шир.с, 1H), 4,89-4,96 (м, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 8,04 (с, 1Н).

Пример 175

Формула 225

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-237-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-172) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25-2,10 (м, 25H), 3,04-3,11 (м, 2H), 3,96 (шир.с, 1H), 4,90-4,97 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1Н).

Пример 176

Формула 226

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-238-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-173) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,33-2,07 (м, 23H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,87-4,93 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н).

Пример 177

Формула 227

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-239-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-174) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,40-2,10 (м, 23H), 3,96 (шир.с, 1H), 4,89-4,95 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 2H), 6,36 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,01 (с, 1Н).

Пример 178

Формула 228

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-240-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-175) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,43 (с, 6H), 1,81 (с, 6H), 1,86-2,21 (м, 13H), 2,17 (м, 1H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,59 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,64 (шир.д, J=4,5 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,31 (шир.с, 1Н).

Пример 179

Формула 229

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-241-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-176) ЯМР (d6 -ДМСО); азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,34-2,10 (м, 13H), 1,43 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 3,92 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 6,72 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,47 (с, 1Н).

Пример 180

Формула 230

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-242-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-177) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,61-2,20 (м, 13H), 1,96 (с, 3H), 3,1 (м, 1H), 3,29 (шир.с, 1H), 4,19 (м, 1H), 6,59 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,72 (шир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=13,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1Н).

Пример 181

Формула 231

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-243-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-178) ЯМР (CDCl 3): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,6-2,3 (м, 13H), 1,97 (с, 3H), 4,27 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 4,41 (шир.с, 2H), 5,46 (с, 1H), 6,50 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=13,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1Н).

Пример 182

Формула 232

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-244-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-179) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,25 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,35-2,03 (м, 19H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,43 (с, 1H), 4,86-4,93 (м, 1H), 6,39 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=14,4 Гц; 1H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 8,01 (с, 1Н).

Пример 183

Формула 233

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-245-s.gif" BORDER="0">

(Соединение I-180) ЯМР (ДМСО-d 6): азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454752/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (м.д.) 1,25 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,41-2,10 (м, 19H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,95 (шир.с, 1H), 4,87-4,94 (м, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,39 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 8,02 (с, 1Н).

Следующие соединения можно синтезировать в качестве настоящего соединения аналогично указанному выше примеру.

Формула 234

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-246-s.gif" BORDER="0"> азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-247-s.gif" BORDER="0">

Формула 235

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-248-s.gif" BORDER="0">

Формула 236

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-249-s.gif" BORDER="0">

Формула 237

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-250-s.gif" BORDER="0">

Формула 238

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-251-s.gif" BORDER="0">

Формула 239

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-252-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-253-s.gif" BORDER="0">

Формула 240

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-254-s.gif" BORDER="0">

Кроме того, в качестве настоящего соединения могут быть синтезированы следующие соединения.

Конкретно приведены соединения, определенные формулой (IV).

Формула 241

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-255-s.gif" BORDER="0">

Сокращенные обозначения, используемые для кольца А в формуле (IV), представляют собой следующие группы.

Формула 242

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-256-s.gif" BORDER="0">

Сокращенные обозначения, используемые для R3 в формуле (IV), представляют собой следующие группы.

Формула 243

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-257-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-258-s.gif" BORDER="0">

Сокращенные обозначения, используемые для R2 в формуле (IV), представляют собой следующие группы.

Формула 244

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-259-s.gif" BORDER="0">

Тестовый пример 1

Способ оценки ингибитора 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1 (оценка соединения против человеческой 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1)

После предварительной инкубации ингибитора в реакционном растворе, состоящем из 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 7,5), бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфата (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фермента, при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли кортизон (5 мкМ) в качестве субстрата (общее количество 10 мкл). После взаимодействия при 37°С в течение 2 часов добавляли раствор кортизола, меченного XL-665 (5 мкл), и антикортизольного антитела, меченного Криптатом (Cryptate). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов и измеряли интенсивность флуоресценции (способ HTRF). Концентрацию кортизола рассчитывали по стандартной кривой, полученной с использованием известной концентрации кортизола для каждого анализа.

Принимая концентрацию кортизола, образованного в отсутствие ингибитора, в качестве контрольного значения, концентрацию 50%-ного ингибирования (значение IC50) ингибитора против 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1 рассчитывали по кривой ингибирования, на которой приведена степень ингибирования относительно контрольного значения при каждой концентрации ингибитора.

Тестовый пример 2

Способ оценки ингибитора 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1 (оценка соединения против мышиной 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1)

После предварительной инкубации ингибитора в реакционном растворе, состоящем из 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 7,5), бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфата (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фермента, при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 11-дегидрокортикостерон (2 мкМ) в качестве субстрата (общее количество 10 мкл). После взаимодействия при 37°С в течение 2 часов добавляли раствор кортизола, меченного XL-665 (5 мкл), и антикортизольного антитела, меченного Криптатом. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов и измеряли интенсивность флуоресценции (способ HTRF).

Концентрацию кортикостерона рассчитывали по стандартной кривой, полученной с использованием известной концентрации кортикостерона для каждого анализа.

Принимая концентрацию кортикостерона, образованного в отсутствие ингибитора, в качестве контрольного значения, концентрацию 50%-ного ингибирования (значение IC50) ингибитора против 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1 рассчитывали по кривой ингибирования, на которой приведена степень ингибирования относительно контрольного значения при каждой концентрации ингибитора.

Результаты тестовых примеров 1 и 2 показаны ниже.

Соединение I-7:Человеческая IC50=3,4 нМ, Мышиная IC50=0,41 нМ
Соединение I-9:Человеческая IC50=11 нМ, Мышиная IC50=1,7 нМ
Соединение I-36:Человеческая IC50=1,2 нМ, Мышиная IC50=1 нМ
Соединение I-63:Человеческая IC50=1,4 нМ, Мышиная IC50=0,21 нМ
Соединение I-77:Человеческая IC50=0,62 нМ, Мышиная IC50=0,23 нМ
Соединение I-105Человеческая IC50=147,8 нМ, Мышиная IC50=3,6 нМ
Соединение I-121Человеческая IC50=154,3 нМ, Мышиная IC50=4,9 нМ
Соединение I-127Человеческая IC50=88,1 нМ, Мышиная IC50=3,0 нМ
Соединение I-128Человеческая IC50=62,4 нМ, Мышиная IC50=5,5 нМ
Соединение I-131Человеческая IC50=20,8 нМ, Мышиная IC50=1,4 нМ
Соединение I-133Человеческая IC50=75,6 нМ, Мышиная IC50=0,52 нМ
Соединение I-138Человеческая IC50=35,1 нМ, Мышиная IC50=0,28 нМ
Соединение I-139Человеческая IC50=64,4 нМ, Мышиная IC50=0,37 нМ

Тестовый пример 3

Материалы и способы пероральной абсорбции ингибитора 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -HSD1 против диабета

(1) Животные: самцы крыс orl:CD(SD)B возрасте 6 недель приобретали у CHARLES RIVER LABORATORIES Japan, Inc. и использовали для эксперимента в возрасте 7 недель после предварительного содержания в течение 1 недели.

(2) Условия содержания: Крыс содержали в следующих условиях; температура 23±2°С, влажность 55±10%, в цикле: светлое время от 8:00 до 20:00, темное время от 20:00 до 8:00. Во время предварительного содержания и экспериментальных периодов крысам давали возможность свободного доступа к твердому корму (CRF-1, ORIENTAL YEAST со., Ltd) и стерилизованной водопроводной воде.

(3) Идентификация индивидуальных животных и клеток: Индивидуальные номера писали масляной краской на хвосте крысы для обеспечения идентификации. К клетке прикрепляли этикетку с указанием фамилии руководителя исследования, даты поступления, линии, пола и названия поставщика; во время предварительного периода крыс содержали по 5 особей в клетке. После начала эксперимента крыс содержали по 1 особи в клетке.

(4) Установка дозы и разделение на группы: Устанавливали следующие группы согласно дозированным количествам при пероральном или внутривенном введении.

Пероральное введение 2 мг/кг (n=3)
Внутривенное введение 0,5 мг/кг (n=3)

(5) Приготовление жидких доз: Способ приготовления показан ниже. Суспензию готовили с использованием 0,5% метилцеллюлозы (1500 сП) в качестве наполнителя для перорального введения. Солюбилизованный раствор готовили с использованием N,N-диметилацетамида с полиэтиленгликолем (=1/2) в качестве наполнителя для внутривенного введения.

(6) Способ введения: При пероральном введении дозированную суспензию вводили принудительно в желудок, используя пероральный зонд, в дозе 5 мл/кг. При внутривенном введении дозированный раствор вводили в хвостовую вену в дозе 1 мл/кг, используя стеклянный шприц.

(7) Анализируемый образец: Кровь отбирали в определенный время из яремной вены с помощью канюли, вставленной в вену за три дня до введения, и концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли, используя ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС.

(8) Статистический анализ: Для концентрационного профиля в плазме площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рассчитывали используя программу нелинейного минимума WinNonlin (зарегистрированное торговое название), биодоступность рассчитывали по значениям AUC в группе перорального введения и в группе внутривенного введения.

Соединение Крыса ВА (%)
1-2911,5
1-32 51,4
1,47 36,3
1,4820,3
1,55 38,1
1-72 66,8

Способ оценки ингибирующей активности в отношении HSD1 с использованием иссеченной жировой ткани

В эксперименте использовали самцов мышей ob/ob в возрасте 9-10 недель. Животному перорально вводили испытуемое соединение в дозе 30-50 мг/кг. Спустя 8 и 16 часов иссекали брюшную жировую ткань при анестезии хлоралгидратом и измеряли активность HSD1. Ингибирующую активность испытуемого соединения в отношении HSD1 измеряли, используя в качестве контрольного значения (100%) активность HSD1 в жировой ткани животного, которому перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы и которое подвергали такой же обработке.

Трехкратный эквивалентный объем фосфатного буферного раствора (50 мМ фосфата натрия (рН 7,5) с бычьим сывороточным альбумином (1 мг/мл)) добавляли к примерно 200 мг иссеченной жировой ткани и готовили раствор гомогената, который использовали для измерения ферментативной активности HSD1. Для измерения ферментативной активности HSD1 смешивали 60 мкл реакционного раствора (50 мМ натрий-фосфатный буфер (рН 7,5), бычий сывороточный альбумин (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфат (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа) и 20 мкл раствора жирового гомогената и инициировали реакцию, добавляя 20 мкл 10 мкМ раствора 11-DHC в качестве субстрата. Реакцию проводили при 37°С в течение 60 минут и для остановки реакции добавляли 200 мкл этилацетата. После добавления 10 мкл раствора дексаметазона (20 пмоль/мкл), используемого для анализа в качестве внутреннего стандарта, смесь центрифугировали (15000 об/мин × 3 мин, комнатная температура) и собирали 150 мкл супернатанта. После сушки супернатанта при пониженном давлении остаток растворяли в 60 мкл водно-метанольного раствора (H 2O:метанол = 45:55) и посредством ВЭЖХ определяли концентрацию кортикостерона.

Концентрацию кортикостерона рассчитывали по калибровочной кривой с использованием дексаметазона в качестве внутреннего стандарта.

Соединение % ингибирования (через 16 часов)
1-2961%
1-32 74%
1-48 67%

Следующие примеры рецептур 1-8 представляют собой только примеры и не имеют целью ограничить настоящее изобретение. Термин «активный ингредиент» означает настоящее соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.

Пример рецептуры 1

Твердую желатиновую капсулу готовят с использованием следующих ингредиентов:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454755/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> Доза (мг на капсулу)
Активный ингредиент 250
Крахмал (сухой)200
Стеарат магния 10
Общая масса460 мг

Пример рецептуры 2

Таблетку получают с использованием следующих ингредиентов:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454755/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> Доза (мг на таблетку)
Активный ингредиент 250
Целлюлоза (микрокристаллическая) 400
Диоксид кремния (дымящий) 10
Стеариновая кислота5
Общая масса 665 мг

Ингредиенты смешивают и прессуют, получая таблетки массой 665 мг каждая.

Пример рецептуры 3

Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты.

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454755/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> Масса
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 74,00
Общая масса100,00

Смешивают активный ингредиент и этанол, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до -20°С и переносят в упаковочную машину. Затем необходимое количество помещают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллентом. К контейнеру присоединяют сопло-распылитель (bubble unit, пульверизатор).

Пример рецептуры 4

Таблетку, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Активный ингредиент 60 мг
Крахмал45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза36 мг
Поливинилпирролидон (10% раствор в воде) 4 мг
Натрийкарбоксиметилкархмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Общая масса150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком и затем смесь пропускают через сито № 14 меш США. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50°C и пропускают через сито № 18 меш США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш США, добавляют к гранулам, смешивают и затем прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки массой 150 мг каждая.

Пример рецептуры 5

Капсулу, содержащую 80 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Активный ингредиент 80 мг
Крахмал59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза59 мг
Стеарат магния 2 мг
Общая масса200 мг

Активный ингредиент, крахмал, целлюлозу и стеарат магния смешивают и пропускают через сито № 45 меш США и полученной смесью наполняют твердую желатиновую капсулу в количестве 200 мг.

Пример рецептуры 6

Суппозиторий, содержащий 225 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Активный ингредиент 225 мг
Глицерид насыщенной жирной кислоты 2000 мг
Общая масса 2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицериде насыщенной жирной кислоты, который предварительно расплавляют нагреванием, если это необходимо. Затем полученную смесь помещают в формы примерно на 2 г и охлаждают.

Пример рецептуры 7

Суспензию, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Активный ингредиент 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Отдушка q.v.
Пигмент q.v.
Очищенная вода до общего количества 5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая гладкую пасту. Добавляют раствор бензойной кислоты и отдушку, разбавленную частью воды, и перемешивают. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для достижения требуемого объема.

Пример рецептуры 8

Внутривенный препарат получают следующим образом:

Активный ингредиент 100 мг
Глицерид насыщенной жирной кислоты 1000 мл

Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту обычно со скоростью 1 мл в минуту.

Промышленная применимость

Как видно из приведенных выше тестовых примеров, соединения согласно настоящему изобретению показывают ингибирующую активность в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидрокситероиддегидрогеназы типа 1. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению очень полезны в качестве терапевтических средств при диабете.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой (II):

формула 1

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-260-s.gif" BORDER="0">

его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:

формула 2

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-261-s.gif" BORDER="0">

где R1 представляет собой водород или C1-6алкил;

R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил, цианогруппу, C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкоксигруппой, фенил, пиразолил,

группу, представленную формулой: -NR5AR6A,

где R5A и R6A представляют собой водород, C1-6алкил, карбамоил, или R5A и R6A , взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолиновое кольцо,

группу, представленную формулой: -O-(CR10AR11A)z-CR 12AR13AR14A,

где z равен целому числу от 0 до 5,

R10A и R11A представляют водород,

R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляют собой водород или C1-6алкил;

R3 представляет собой группу, представленную формулой:

-CH=CH-C(R aRb)-Rc-Rd, или

группу, представленную формулой: -(CReRf )m-С(RaRb)-Rc-R d,

где Ra и Rb представляют собой С1-6алкил,

Rc представляет собой -(CH2)n, где n равен целому числу от 0 до 3,

Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С3-8циклоалкил, оксадиазолил, необязательно замещенный C1-6алкилом, оксазолидинил, замещенный оксогруппой,

группу, представленную формулой: -С(=O)-NRgRh, или

группу, представленную формулой: -NRiRj;

Re и Rf представляют собой водород;

Rg и Rh, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, C1-6алкилсульфонил, C1-6 алкоксигруппу, карбамоил;

Ri и Rj , каждый независимо, представляют собой водород, (C1-6 алкокси)карбонил, С1-6алкилсульфонил, (С1-6 алкил)карбонил, необязательно замещенный С1-6алкоксигруппой, фенилом, фенилокси, С3-8циклоалкилом и бензилокси, С3-8циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, где гетероциклил представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил;

R4 представляет собой -OR6, -CONR 7R8, -NR9CONR7R8 , -(CR10R11)pOH, -(CR10 R11)pOCONR7R8, -NR 9COR12, -(CR10R11) pNR9COR12, -С(=O)NR9OR 12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(C=O)OR12;

R 5 представляет собой С1-6алкил;

R 6 представляет собой -CONR7R8;

R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, или R7 и R 8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать имидазольное кольцо;

R9 представляет собой водород или C1-6алкил;

R10 и R11 представляют собой водород;

R12 представляет собой С1-6алкил;

m и р, каждый независимо, равны целому числу от 1 до 3, и

при условии, что исключены следующие представленные ниже соединения,

формула 3

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-262-s.gif" BORDER="0">

формула 4

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-263-s.gif" BORDER="0">

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-264-s.gif" BORDER="0">

формула 5

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-265-s.jpg" BORDER="0">

формула 6

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-266-s.gif" BORDER="0">

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 представляет собой -CONR 7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в п.1.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой (III):

формула 8

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-267-s.gif" BORDER="0">

где R4 является таким, как определено в п.1, R6 представляет собой -CONR7R 8, где R7 и R8 являются такими, как определено в п.1.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой водород.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc представляет собой -(CH2)n -, где n равен целому числу 0 или 1.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgR h, где Rg и Rh, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, C1-6 алкилоксигруппу или карбамоил.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj , где Ri и Rj, каждый независимо, представляют собой водород, (С1-6алкокси)карбонил C1-6 алкилсульфонил, C1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-6алкоксигруппой, фенилом, фенилокси, С3-8 циклоалкилом или бензилокси, С3-8циклоалкилкарбонил или гетероциклокарбонил, где гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил или морфолинил.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10 R11)pNR9COR12, -C(=O)NR 9OR12, -CONR9CONR7R 8 или -CN, где R6-R12 и р являются такими, как определено в п.1.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R 8, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-6алкил.

10. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой водород.

11. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль

формула 9

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-268-s.gif" BORDER="0">

формула 10

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-269-s.gif" BORDER="0">

формула 11

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-270-s.gif" BORDER="0">

формула 12

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-271-s.gif" BORDER="0">

формула 13

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-272-s.gif" BORDER="0">

формула 14

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-273-s.gif" BORDER="0">

формула 15

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-274-s.gif" BORDER="0">

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

15. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-275-s.gif" BORDER="0">

16. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-276-s.gif" BORDER="0">

17. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-277-s.gif" BORDER="0">

18. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-278-s.gif" BORDER="0">

19. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-279-s.gif" BORDER="0">

20. Соединение, определенное ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2455285/2455285-280-s.gif" BORDER="0">

21. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей   активностью в отношении 11<img src= -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, патент № 2455285" SRC="/images/patents/4/2454764/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, содержащая соединение по любому из пп.15-20 или его фармацевтически приемлемую соль.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455285

patent-2455285.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс C07D231/16 атомы галогена или нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D231/16:
способ получения 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1н-пиразола -  патент 2528404 (20.09.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ получения производных 2-амино-5-цианобензойной кислоты -  патент 2495869 (20.10.2013)
фунгицидные n-циклоалкилбензилтиокарбоксамиды или n-циклоалкилбензил-n'-замещенные амидиновые производные -  патент 2480457 (27.04.2013)
производное бипиразола -  патент 2470016 (20.12.2012)
фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида -  патент 2440982 (27.01.2012)
превращение 2-пиразолинов в пиразолы с использованием брома -  патент 2410381 (27.01.2011)
пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1 -  патент 2402517 (27.10.2010)
производные бензамидов и гетероаренов -  патент 2397976 (27.08.2010)
способ получения n-фенилпиразол-1-карбоксамидов -  патент 2397165 (20.08.2010)

Класс C07D231/18 один атом кислорода или серы

Патенты РФ в классе C07D231/18:
производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1 -  патент 2462456 (27.09.2012)
гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа -  патент 2443689 (27.02.2012)
соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов -  патент 2430086 (27.09.2011)
амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина -  патент 2401259 (10.10.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)
3-этилиденгидразино-замещенные гетероциклические соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина -  патент 2395505 (27.07.2010)
новые производные циклогексана -  патент 2382029 (20.02.2010)
производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность -  патент 2376309 (20.12.2009)
замещенные 4-сульфонил-пиразолы и 3-сульфонил-пиразоло[1,5-a]пиримидины - антагонисты серотониновых5-ht6 рецепторов, активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способы их получения -  патент 2369600 (10.10.2009)
производные малононитрила и их применение -  патент 2362769 (27.07.2009)

Класс C07D231/20 один атом кислорода в положении 3 или 5

Патенты РФ в классе C07D231/20:
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ получения промежуточных соединений нафталин-2-ил-пиразол-3-она, используемых в синтезе ингибиторов сигма рецептора -  патент 2509763 (20.03.2014)
соединения пиразола, способ их получения и содержащие их гербициды -  патент 2495872 (20.10.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 -  патент 2474576 (10.02.2013)
соединения бензоилпиразола, способ их получения и гербициды, содержащие их -  патент 2462457 (27.09.2012)
способ получения соединения 5-алкокси-4-гидроксиметилпиразола -  патент 2451677 (27.05.2012)
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы -  патент 2451676 (27.05.2012)
гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа -  патент 2443689 (27.02.2012)
фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида -  патент 2440982 (27.01.2012)
производные пиразолона -  патент 2407737 (27.12.2010)

Класс C07D231/38 атомы азота

Патенты РФ в классе C07D231/38:
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
1-(1-адамантил)-4-нитрозопиразолы -  патент 2471785 (10.01.2013)
производное бипиразола -  патент 2470016 (20.12.2012)
новые соединения для лечения заболеваний, связанных с амилоидом или амилоидподобными белками -  патент 2469026 (10.12.2012)
ингибиторы 11 -гидроксистероидной дегидрогеназы -  патент 2440989 (27.01.2012)
3-метил-4-нитрозопиразолы и способ их получения -  патент 2440343 (20.01.2012)
соединения для использования в фармацевтике -  патент 2436575 (20.12.2011)
соединения, предназначенные для использования в фармацевтике -  патент 2425677 (10.08.2011)
3,4-замещенные 1h-пиразольные соединения и их применение в качестве циклин-зависимых киназ (cdk) и модуляторов гликоген синтаз киназы-3 (gsk-3) -  патент 2408585 (10.01.2011)
пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1 -  патент 2402517 (27.10.2010)

Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D413/06:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
новое антитромботическое и антиатеросклеротическое средство и способ его получения (варианты) -  патент 2483066 (27.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция -  патент 2481343 (10.05.2013)
производные изоксазола в качестве модуляторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа -  патент 2480467 (27.04.2013)
ингибиторы mcl-1 на основе 7-замещенных индолов -  патент 2473542 (27.01.2013)
новое производное фенилпиррола -  патент 2470917 (27.12.2012)
синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения -  патент 2462463 (27.09.2012)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/415:
композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Класс A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Патенты РФ в классе A61K31/4155:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных -  патент 2517044 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединение 2н-хромена и его производное -  патент 2490266 (20.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение -  патент 2488582 (27.07.2013)
азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение -  патент 2481330 (10.05.2013)

Класс A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Патенты РФ в классе A61K31/4178:
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2507201 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)

Класс A61K31/422  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Класс A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Патенты РФ в классе A61K31/5377:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения

Патенты РФ в классе A61P3/04:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
производные fgf21 со связующим альбумина а-в-с-d-e- и их применение -  патент 2525393 (10.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

Патенты РФ в классе A61P3/06:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)


Наверх