ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность

Классы МПК:C07D221/20 спиро-конденсированные циклические системы
A61K31/438  кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-03-15
публикация патента:

Изобретение относится способу получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов обшей формулы:

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 где: Ar=Ph (а), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС 6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-М-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Также изобретение относится к средству, проявляющему анальгетическую активность, представляющему собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, полученный вышеописанным способом. Технический результат: получение новых 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средства, проявляющего анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284

Ar=Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6H 4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].

В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.

Процесс протекает по схеме

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284

Ar=Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6H 4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д).

Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 где:

Ar=Ph (а), 4-BrC6H 4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6 H4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д).

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.

Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl2 , 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.

Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при pспособ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД50>1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Таблица 1
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-

ние
Выход % Т.пл. °C Найдено, % Формула Вычислено, %
CH NC HN
68144-145 73.096.91 9.27C18 H20N2O2 72.956.80 9.45
65 214-21557.78 4.99 7.33C18 H19BrN2O2 57.615.10 7.47
71 216-21865.22 5.89 8.61C18 H19ClN2O2 65.355.79 8.47
47 169-17070.14 6.61 8.42C19 H22N2O3 69.926.79 8.58
51 136-13767.21 6.92 8.04C20 H24N2O4 67.406.79 7.86

Таблица 2
ИК и ЯМР 1Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-

ние
ИК спектр, способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 , см-1 Спектр ЯМР 1Н, способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 , м.д.
C=O(CH2 )5, м CH3N, с CHAr, дCH3 O, сCHCN, д Ar
1680, 1725 1.24-1.95 3.303.60 -4.45 7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph)
1675, 1715 1.21-1.88 3.293.58 -4.42 6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC4H4)
1665, 17201.19-1.93 3.32 3.64- 4.527.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC4H4)
1680, 1710 1.23-1.97 3.293.56 3.784.16 6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC6H4)
1660, 17151.28-1.97 3.29 3.543.81

3.84
4.44 6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO)2C6 H3]

Таблица 3
Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов
№ п/пСоединение Доза мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
150 19.80±0.34 р<0,05
2 5019.30±1.36 р<0,05
3 5018.70±1.09 р<0,05
4 5025.70±1.56 р<0,01
5 5019.70±2.56 р<0,05
6Метамизол натрия 93 16.33±3.02 р<0,05
7Контроль, 2% крахм. слизьспособ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284 10.20±0.37
p - по отношению к контролю.

Источники информации

1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.

2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. № 4. S.409-419.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.

5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов общей формулы:

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284

где Ar=Ph (а), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-МеОС6Н 4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д), заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.

2. Средство, проявляющее анальгетическую активность, представляющее собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов   и средство, проявляющее анальгетическую активность, патент № 2455284

где Ar=Ph (a), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-МеОС6Н 4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455284

patent-2455284.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D221/20 спиро-конденсированные циклические системы

Класс A61K31/438  кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой

Патенты РФ в классе A61K31/438:
замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях -  патент 2519778 (20.06.2014)
спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены -  патент 2514429 (27.04.2014)
бициклические гетероциклические спиросоединения -  патент 2506266 (10.02.2014)
производные замещенного спироциклического циклогексана -  патент 2497824 (10.11.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы -  патент 2478620 (10.04.2013)
спирогетероциклические соединения и их применение в качестве терапевтических средств -  патент 2428424 (10.09.2011)
производные спирохроманона в качестве ингибиторов ацетил коэнзим а карбоксилазы (асс) -  патент 2422446 (27.06.2011)
производные индол-3-ил-карбонил-спиро-пиперидина -  патент 2420529 (10.06.2011)
новые производные пиперидина -  патент 2417985 (10.05.2011)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх