способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты)

Классы МПК:C07C231/14 образование карбоксамидных групп совместно с реакциями, протекающими без участия карбоксамидных групп
C07C233/57 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-02-08
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов. Способ заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила в присутствии катализатора, где в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, а катализатора - VO(acac)2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 часов при мольном соотношении [VO(асас)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H 2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где (R=COOH, COCl). Технический результат заключается в достижении высокого выхода (95%) 1-хлорадамантил-3-формамида при конверсии адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида ~100%. 15 пр., 1 табл.

Формула изобретения

Способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) формулы

способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282

каталитическим хлорированием и амидированием адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила, отличающийся тем, что реакция проходит одновременно, и в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, и процесс ведут под действием катализатора VO(acac) 2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 ч при мольном соотношении [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH 3CN]:[H2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где R - COOH, COCl.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты).

1-хлорадамантил-3-формамид(1) находит применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных адамантана, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И.Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с./1/ K.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and M.Root J. Med. Chem., v. 6, 760(1963) 121 B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. № 9 (49), 92 (2006) /3/).

Известно, что введение в одно из узловых положений адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность полученной молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функциональной группы в адамантановое ядро.

Попытка получить 1-хлорадамантил-3-формамид(1) хлорированием амида 1-адамантанкарбоновой кислоты(2) с помощью пентахлорида фосфора не увенчалась успехом - реакция идет по функциональной группе с образованием имидоилхлорида(3)(Б.И.Но, Е.В.Шишкин, Т.В.Пенская, В.Е.Шишкин. ЖОрХ. Т.32, № 7, 1110 (1996) /4/).

способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282

В литературе мало сведений о синтезе 1-хлорадамантил-формамида(1). 1-Хлорадамантил-3-формамид(1) получают многостадийным синтезом с использованием в качестве исходного соединения 1-гидроксиадамантил-3-карбоновую кислоту(4). На первой стадии оксикислота(4) подвергается хлорированию по спиртовой группе с помощью хлористого тионила (Н.Stetter, J.Mayer. Chem. Ber, Bd. 96, s. 667(1962) /5/)

способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282

Затем к полученной 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоте(5) прибавляют следующую порцию SOCl2 (5 мл). Реакционную массу кипятят 30 минут, избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, остаток, представляющий собой хлорангидрид-1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты(6), растворяют в 10 мл ТГФ. После охлаждения к полученной смеси добавляют NH4OH (25% раствор, 40 мл), промывают водой и получают целевой продукт(Ф.Н.Степанов, Ю.И.Сребродольский. Сборник способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282 Синтезы природных соединений, их аналогов и фрагментовспособ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282 . М.: Наука, 1967, 97, с.161). Общий выход (1) в расчете на 2 стадии составляет ~61%.

способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282

Указанный способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида(1) взят нами за прототип. Прототип имеет следующие недостатки:

1. Многостадийность процесса.

2. Труднодоступность и дороговизна исходного соединения 1-гидроксил-3-карбоновой кислоты(4), которая синтезируется гидролизом 1-бромадамантил-3-карбоновой кислоты /5/.

3. Агрессивность и высокая коррозионная активность тионилхлорида, что требует применения реакторов из нержавеющей стали или стекла.

4. Длительность процесса(1-я стадия - 5 часов, 2-я стадия - 12 часов).

5. Использование большого количества хлорирующего агента усложняет процедуру выделения целевого продукта. Необходимость нейтрализации и отмывки реакционной массы большим количеством воды приводит к образованию значительного количества сточных вод.

6. Утилизация отходов требует значительных энерго- и трудозатрат. Авторами предлагается способ синтеза 1-хлорадамантил-3-формамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью четыреххлористого углерода и ацетонитрила под действием VO(acac)2 в присутствии воды при температуре 125-150°C в течение 1-3 часов, при этом целевой продукт получают с выходом 65-95%.

Оптимальные концентрации катализатора и мольные соотношения реагентов составляют: [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H 2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), 125-150°C, 1-3 час.

способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282

Четыреххлористый углерод используется в 2-3-кратном избытке, т.к. он играет роль хлорирующего агента и растворителя одновременно. Хлорирование (1-2) с помощью четыреххлористого углерода осуществляется под действием VO(acac)2, выполняющего роль катализатора.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

1. Высокий выход целевого продукта.

2. Процесс протекает в одну стадию и завершается за 1 час, что экономит энерго- и трудозатраты.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием (после отгона CCl4).

5. Непрореагировавшие четыреххлористый углерод и ацетонитрил без дополнительной очистки могут быть возвращены в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac)2, 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-AdCOOH, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl4), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой Al2 O3. Непрореагировавший CCl4 отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником. Выделенный кристаллический продукт имел следующие характеристики: Тпл. 137-138°С (литературные данные /7/: 137.5-138.5°С). Выход 92%.

Пример 2. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac) 2, 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль хлорангидрида адамантил-1-карбоновой кислоты, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl4), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием. После соответствующей обработки был выделен 1-хлорадамантил-3-формамид (амид 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) с выходом 93%. Тпл. 137-138°С, ИК-спектр (способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282 , см-1): 765, 1415, 1440, 1675, 2365, 2900, 3300-3580. Спектр ЯМР 13С (CDCl3, способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой   кислоты), патент № 2455282 , м.д. ТМС): 67.63 (С-1), 55.16 (С-2), 51.02 (С-3), 49.07 (С-8, С-9), 38.34 (С-4, С-10), 37.45 (С-6), 28.74 (С-5, С-7), 162.02 (С=O). Масс-спектр, m/z (Jотн(%)): 213 [M] + (39), 178 (17), 177 (12), 169 (100), 171 (33), 133 (24), 93 (15), 91 (42), 79 (18), 77 (5), 67 (10), 65 (15), 55 (12), 53 (8), 41 (20), 39 (23). Найдено (%): С, 61.93; Н, 7.48; С1, 16.45; N, 6.54. C11H16ClNO. Вычислено (%): С, 61.97; Н, 7.51; Cl, 16.43; N, 6.57.

Другие примеры, подтверждающие способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние условий реакции на выход 1-хлорадамантил-3-формамида (3)
Исходное соединение [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH 3CN]:[H2O]:[CCl4] Т, °Сt, 4 Выход (3), %
1 Ad-COOH1:1000:1000:1000:2000 150 192
2 Ad-COCl1:1000:1000:1000:2000 150 193
3 Ad-COOH1:100:100:100:100 125 140
4 -« »-1:100:100:100:200 -«»- 148
5 -« »--« »--«»- 2 65
6 -« »- -« »- -«»-3 76
7-« »- 1:100:200:100:200 -«»- -«»-80
8 -« »-1:100:200:200:500 -«»- -«»-90
9 -« »-1:100:200:200:1000 -«»- -«»-94
10 -« »-1:500:500:500:1000 -«»- -«»-92
11 -« »--« »-135 1 73
12 -« »- -« »- -«»-2 91
13-« »- -« »- 1501 95
14 Ad-COCl 1:1000:1000:1000:2000 1251 60
15 -« »- -« »- 1401 78

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455282

patent-2455282.pdf

Класс C07C231/14 образование карбоксамидных групп совместно с реакциями, протекающими без участия карбоксамидных групп

способ получения (2е,4е)-n-изобутилдека-2,4-диенамида -  патент 2500664 (10.12.2013)
производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты -  патент 2463292 (10.10.2012)
способ получения n-ацетилфенилаланина -  патент 2087464 (20.08.1997)
способ получения формотерола или его производных -  патент 2079486 (20.05.1997)
соли n-[1,1-r,r-3-диметиламинопропил(поли-1,1-r,r,-7-оксо-4, 4-диметил-4,8-диазаоктаметилен)]пропенамидов и способ их получения -  патент 2061679 (10.06.1996)

Класс C07C233/57 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ -  патент 2517179 (27.05.2014)
способ получения мемантина и промежуточного продукта -  патент 2478611 (10.04.2013)
способ получения 1,3-дикарбонильных производных адамантанов -  патент 2476421 (27.02.2013)
1,3-дикарбонильные производные адамантанов и способ их получения -  патент 2458911 (20.08.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких -  патент 2272025 (20.03.2006)
производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания -  патент 2200732 (20.03.2003)
4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность -  патент 2030394 (10.03.1995)
Наверх