способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Классы МПК:C07C231/06 из нитрилов преобразованием цианогрупп в карбоксамидные группы
C07C233/06 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода кольца, кроме шестичленного ароматического кольца
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-01-12
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, применяющегося для получения фармацевтических препаратов, который заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl2, MnBr2, Mn(асас)2 , Mn2(СО)10 при температуре 130°С в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH 3CN]:[H2O]:[Mn]=100:300-400:100:3. Технический результат заявленного способа заключается в полной конверсии 1-бромадамантана и отсутствии побочных продуктов, т.е. единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид. 8 пр., 1 табл.

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

Формула изобретения

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида формулы

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

взаимодействием 1-хлорадамантана с ацетонитрилом, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде в присутствии марганецсодержащих катализаторов, выбранных из ряда: MnCl 2, MnBr2, Mn(асас)2, Mn2 (СО)10, при температуре 130°С в течение 2-3 ч, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH3CN]:[H 2O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-адамантил)ацетамид (1) находит применение в синтезе ряда замещенных адамантанов, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, болезни Паркинсона, воспаления легких и т.д. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И. Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с. /1/ К.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and М.Root. J. Med. Chem., v.6, 760 (1963) /2/ B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. № 9 (49), 92 (2006) /3/).

Азотсодержащие производные ряда адамантана получают чаще всего обычными методами, основанными на использовании соединений, уже содержащих в качестве заместителя бром, хлор и гидроксигруппу.

Описано превращение адамантилгалогенидов и адамантилметиловых эфиров в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората в сухом ацетонитриле в токе азота за 1-1.5 часа при 20°C с последующей обработкой водой. В случае экзотермической реакции (R=I, Br, OMe) реакцию проводят 15 минут при 0°C и затем 1-6 часов при 20°C. По реакционной способности галогениды и эфиры адамантана образуют ряд: AdI>AdBr> AdOMe>>AdH>AdCl>AdF (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taffee. J. Org. Chem. T.44, № 10, 1739-1740 (1979) /4/ R.D.Bach, T.H.Taffee. Rajan Org. Chem. T.45, № 1, 165-167 (1980) /5/).

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

По аналогичной схеме происходит взаимодействие галогенпроизводных адамантана с ацетонитрилом в присутствии нитрозония гексафторофосфата (NOPF6). (G.A.Olah, В.G.В.Gupta, S.С.Narang. Synthesis, № 4, 274-276 (1979) /6/).

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

Недостатки методов.

1. Использование большого избытка NO2BF4 и NOPF6

2. Труднодоступность фтор-, иод- и метоксипроизводных адамантана.

3. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°С). Окисление адамантана, 1-бромадамантана в ацетонитриле на Pt-аноде приводит к (1) с выходом 75 и 89% соответственно. В случае использования 1-хлорадамантана продуктом реакции является 3-хлор-N-(адамантил-1)ацетамид (выход 91%) (V.R.Koch, L.L.Miller. Tetrahedron Lett. № 9, 693-696 (1973) /7/).

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

Недостатки метода:

1. Метод предполагает использование дорогостоящих платиновых электродов

N-(1-адамантил)ацетамид(1) получают по реакции 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена. К 243 г 80%-ного 1-хлорадамантана и 296 мл ацетонитрила в 185 мл хлористого метилена при температуре способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280 50-55°C добавляют за 1 час 210 г 95%-ной серной кислоты, перемешивают 1-2 часа (или 24 часа при 25°C), прибавляют 750 мл хлористого метилена, суспензию промывают при комнатной температуре 1.2 л CH2Cl2 и 750 мл воды, отделяют раствор (1) в CH2Cl2. Полученный раствор обрабатывают 2%-ным раствором соды до pH 5-5.5, отгоняют растворитель и получают 250 г (1) (примеси 10% адамантана и 10% 1,3-дихлорадамантана) (М.Lazarescu, E.Cornilescu, M.Jonescu, J.C.Costea. Пат. 88535, СРР (1986) /8/).

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - 1-хлорадамантан, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена.

Недостатки прототипа:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты (катализатор) и растворителя (хлористого метилена).

2. Сильное разбавление реакционной массы и необходимость нейтрализации H2 SO4 основаниями.

3. Образование побочных продуктов адамантана (10%) и 1,3-дихлорадамантана создает сложности при выделении целевого продукта.

Авторами предлагается способ синтеза N-(1-адамантил)ацетамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием Mn-содержащих катализаторов, таких как MnCl2, MnBr2, Mn(acac)2, Mn2(CO)10 при температуре 130°C в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH3CN]:[H2O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-хлорадамантана единственным продуктом реакции является М-(1-адамантил)ацетамид.

способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии воды используются марганецсодержащие катализаторы, взятые в количестве 3% к субстрату.

2. Высокий выход целевого продукта и отсутствие побочных продуктов.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение технологии в целом за счет отказа от использования сильных кислот (H2 SO4).

5. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием.

6. Непрореагировавший ацетонитрил без дополнительной очистки может быть возвращен в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Общая методика:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3 ммоль MnBr2, 40 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-хлорадамантана, 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 2 часов при перемешивании.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с выходом 95%. Полученный N-(1-адамантил)ацетамид имел: Тпл. 147-147.5°C (метанол).

ИК-спектр (способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280 , см-1): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, способ получения n-(1-адамантил)ацетамида, патент № 2455280 , м.д.): 51.61 (C1), 41.50 (C2, C 8, C9), 30.85 (C3, C5, C7), 36.42 (C4, C6,C10 ), 25.40 (CH3), 160.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (J отн (%)): 193 [M]+, (43), 192(9), 150(7), 137(8), 136(100), 135(24), 134(25), 100(8), 94(45), 93(18), 92(16), 91(17), 79(15), 77(14), 58(8), 55(7), 43(31), 42(12), 41(21), 39(14). Найдено: C 74.61; H 9.88; N 7.19. C12H19 NO. Вычислено: C 74.56; H 9.91; N 7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние условий реакции на выход N-(1-адамантил)ацетамида
кат Мольное соотношение

[Ad-Cl]:[CH3CN]:[H 2O]:[Mn]
Т, °Ct, ч Конверсия

1-AdCl, %
Выход (1), %
1 23 45 67
1 MnCl2 100:300:100:3130 3 79100
2 --«»-- 100:300:100:3-«»- -«»- 82100
3 MnBr2 100:300:100:3130 2 93100
4 -«»-100:300:100:3 -«»- -«»-95 100
5Mn(OAc)2 --«»-- -«»- -«»-91 100
6Mn(acac)2 -«»-- 130 293 100
7 Mn(асас)3 --«»-- -«»- -«»-94 100
8Mn2 (СО)10 -«»-- -«»--«»- 100 100

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2455280

patent-2455280.pdf

Класс C07C231/06 из нитрилов преобразованием цианогрупп в карбоксамидные группы

способ синтеза производных амино-метилтетралина -  патент 2512285 (10.04.2014)
дистилляционная обработка ацетонциангидрина и способ получения алкиловых эфиров метакриловой кислоты и производных продуктов -  патент 2495868 (20.10.2013)
способ получения ацетонциангидрина и его производных продуктов путем целенаправленного охлаждения -  патент 2491272 (27.08.2013)
способ получения сложных алкиловых эфиров метакриловой кислоты азеотропной дистилляцией -  патент 2472770 (20.01.2013)
способ получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана -  патент 2464257 (20.10.2012)
способ адсорбционной очистки сложных алкиловых эфиров метакриловой кислоты -  патент 2460718 (10.09.2012)
способ получения n-(1-адамантил)ацетамида -  патент 2448953 (27.04.2012)
способ получения n-(1-адамантил)ацетамида -  патент 2443680 (27.02.2012)
способ получения композиции, включающей полимер (мет)акриламида, и композиция, полученная указанным способом -  патент 2425886 (10.08.2011)
способ получения алкил(мет)акрилатов -  патент 2409552 (20.01.2011)

Класс C07C233/06 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода кольца, кроме шестичленного ароматического кольца

Наверх