эмульсия, содержащая по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила

Формула изобретения

1. Композиция для профилактики или лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением клеточной дифференцировки, и/или пролиферации, и/или кератинизации, содержащая по меньшей мере один ретиноид, представляющий собой адапален, и диспергированный пероксид бензоила, отличающаяся тем, что она находится в виде эмульсии и помимо ретиноида и пероксида бензоила содержит:

- по меньшей мере одну гидрофильную фазу;

- по меньшей мере одну жировую фазу;

- по меньшей мере один эмульгатор.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидрофильная фаза является водной фазой.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она является физически и химически стабильной.

4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что эмульгатор выбран из глицерилстеарата и ПЭГ-100 стеарата, ПЭГ-6 стеарата и ПЭГ-12 стеарата, сложных эфиров сахарозы, цетеарета-20 и полиоксиэтилированного (21) стеарилового эфира.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% ретиноида.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что пероксид бензоила находится в свободной или инкапсулированной форме.

8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 0,001 до 20% эмульгаторов от полного веса композиции.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит смачиватель.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит от 0,001 до 20% смачивателя.

11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что смачиватель является пропиленгликолем или Synperonic PE/L44.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит:

- от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,01% до 0,5% ретиноида, предпочтительно производного нафтойной кислоты;

- от 0,025 до 10%, предпочтительно от 2 до 10% пероксида бензоила;

- от 30% до 95%, предпочтительно от 50% до 85% воды;

- от 0,01% до 15%, предпочтительно от 0,1% до 5% гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразующих агентов, не зависящих от рН;

- от 1% до 15%, предпочтительно от 3% до 11% эмульгаторов;

- от 2% до 50%, предпочтительно от 5% до 30% жировой фазы;

- от 0% до 1,5%, предпочтительно от 0,05% до 0,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 2% до 7% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1 до 20%, предпочтительно от 2% до 15% одного или нескольких увлажнителей и/или мягчителей;

- от 0% до 3%, предпочтительно от 0,05% до 1% консервантов;

- от 0 до 3%, предпочтительно от 0,05% до 2% стабилизаторов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 5% нейтрализаторов.

13. Композиция по п.1 в качестве лекарственного средства.

14. Способ получения композиции по п.1, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

a) смешение по меньшей мере одного ретиноида с водой до полного диспергирования, чтобы получить активную фазу 1;

b) смешение пероксида бензоила с водой до полного диспергирования, чтобы получить активную фазу 2;

c) смешение по меньшей мере одного гидрофильного соединения с водой, чтобы получить водную фазу;

d) смешение по меньшей мере одного эмульгатора с липофильным соединением, чтобы получить жировую фазу;

e) введение жировой фазы, полученной на стадии d), в водную фазу, полученную на стадии с), чтобы получить эмульсию;

f) введение активных фаз 1 и 2, полученных соответственно на стадиях а) и b), в эмульсию, полученную на стадии е),

g) при необходимости введение в эмульсию, полученную на стадии е), нейтрализатора гелеобразователя;

h) при необходимости добавление термочувствительных добавок;

i) при необходимости добавление дополнительной воды.

15. Способ получения композиции по п.14, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

a) ретиноид, предпочтительно производное нафтойной кислоты, смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до полного диспергирования активного вещества, чтобы получить активную фазу 1;

b) пероксид бензоила смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до полного диспергирования, чтобы получить активную фазу 2;

c) при перемешивании растворяют в воде, при необходимости с нагреванием, один или несколько гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от рН, и факультативно один или несколько хелатообразующих агентов, один или несколько консервантов и гидрофильных, термонечувствительных добавок, и один или несколько увлажнителей и/или мягчителей, перемешивание и возможный нагрев продолжают до однородности, чтобы получить водную фазу;

d) при нагревании смешивают по меньшей мере эмульгаторы, масла и/или твердые липиды, факультативно с консервантами и другими липофильными добавками, не термочувствительными, до однородности, чтобы получить жировую фазу;

e) указанную жировую фазу, полученную на стадии d), вводят в водную фазу, полученную на стадии с), чтобы получить эмульсию;

f) указанные активные фазы 1 и 2, полученные соответственно на стадиях а) и b), вводят в эмульсию, полученную на стадии е), чтобы получить активную эмульсию;

g) при необходимости в эмульсию, полученную на стадии f), вводят нейтрализатор гелеобразователя, чтобы получить желаемый рН;

h) при необходимости вводят термочувствительные добавки.

16. Способ получения композиции по п.15, отличающийся тем, что он включает стадию добавления, после стадии h), сополимера акриламида натрия и акриламино-2-метилпропансульфоната в 40%-ной дисперсии в изогексадекане и полисорбате-80.

17. Применение композиции по п.1 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для профилактики или лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями клеточной дифференцировки, и/или пролиферации, и/или кератинизации.

18. Применение композиции по п.17 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для профилактики или лечения обыкновенных угрей.

19. Применение композиции по п.1 в косметике для лечения кожи, склонной к угрям, для стимуляции роста волос или предупреждения их выпадения, для борьбы с жирным видом кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнца или для предотвращения и/или борьбы со старением, фотоиндуцированным или возрастным.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к композиции в виде эмульсии, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид и диспергированный пероксид бензоила.

Применение нескольких классов активных веществ является терапевтическим инструментом, к которому часто прибегают, в частности, для лечения дерматологических расстройств. Действительно, при лечении кожных болезней классически сочетают различные противогрибковые средства, такие как производные алиламинов, триазолы, и антибактериальные или противомикробные средства, такие как, например, антибиотики, хинолоны и имидазолы. Известно также об использовании пероксидов, витаминов D и ретиноидов для топического лечения различных патологий, связанных с кожей или слизистой оболочкой, в частности угрей.

Комбинацию нескольких видов местного лечения (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также используют в дерматологии, чтобы повысить эффективность активных веществ и уменьшить их токсичность (Cunliffe WJ., J. Dermatol. Treat, 2000, 11 (supp. l2), S13-S14).

Прием нескольких разных дерматологических продуктов может быть довольно тяжелым и тягостным для пациента.

Поэтому понятен интерес к попыткам получить новое эффективное лечение дерматологических заболеваний с помощью стабильной композиции, предлагающей хорошие косметические свойства, позволяющей единственный прием и применение, приятное для пациента.

Ничто из этого арсенала способов лечения, предлагаемого специалисту, не побуждало его сочетать в одной и той же композиции пероксид бензоила и ретиноид.

Тем не менее, составление такой композиции создает ряд проблем.

Во-первых, эффективность пероксида бензоила связана с его разложением, когда он приводится в контакт с кожей. Действительно, именно окислительные свойства свободных радикалов, образующихся при этом разложении, приводят к желаемому эффекту. Также, чтобы сохранить оптимальной эффективность пероксида бензоила, важно предотвратить его разложение до применения, то есть при хранении.

Однако пероксид бензоила является нестабильным химическим соединением, что затрудняет его введение в рецептуру готовых продуктов.

Растворимость и стабильность пероксида бензоила изучалась Chellquist и др. в этаноле, пропиленгликоле и разных смесях полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ-400) и воды (Chellquist E.M., Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

Растворимость пероксида бензоила, в частности, в ПЭГ-400 и этаноле такова, как показывает следующая таблица:

Растворитель	Растворимость пероксида бензоила (мг/г)
ПЭГ-400	39,6
Этанол	17,9
Пропиленгликоль	2,95
Пропиленгликоль/вода (75:25)	0,36
Глицерин	0,15
Вода	0,000155

В этом документе уточняется, кроме того, что стабильность пероксида бензоила сильно зависит от химического состава рецептуры и температуры хранения. Пероксид бензоила является очень реакционноспособным и разлагается в растворе при низкой температура из-за нестабильности пероксидной связи.

Авторы констатируют также, что во всех исследованных растворителях раствор пероксида бензоила разлагается более или менее быстро в зависимости от типа растворителя и его концентрации.

Время разложения пероксида бензоила в ПЭГ-400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле равно соответственно 1,4, 29 и 53 дней при 40°C. Такое разложение не позволяет получить продукт, предназначенный для продажи.

Кроме того, известно, что пероксид бензоила более стабилен в воде и пропиленгликоле, когда он находится в суспензии (т.е. в дисперсной форме), поскольку он не разлагается после 90 суток хранения в этих растворителях.

Таким образом, чтобы снизить проблему быстрой нестабильности пероксида бензоила в растворе, оказалось выгодным составлять пероксид бензоила в дисперсной форме. Однако этот тип составов не полностью удовлетворителен, так как в конечном продукте всегда обнаруживается разложение пероксида бензоила.

Другой трудностью, которую нужно преодолеть для получения композиции, содержащей одновременно пероксид бензоила и ретиноид, является то, что большинство ретиноидов особенно чувствительны к естественному окислению, к окислению на видимом свету и ультрафиолете, а поскольку пероксид бензоила является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в одной рецептуре создает множество проблем с точки зрения физической и химической стабильности.

Исследование стабильности двух ретиноидов проводили, комбинируя два имеющихся в продаже продукта: один, содержащий ретиноид (третиноин или адапален), и второй на основе пероксида бензоила (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11). Присутствие рецептуры на основе пероксида бензоила вызывает очень быстрое разложение ретиноидов, чувствительных к окислению: измерено, что 50% третиноина распадается через 2 часа, и 95% за 24 часа. В композиции, в которой ретиноидом является адапален, никакого разложения адапалена в течение 24 часов измерено не было. Это исследование подтверждает, что пероксид бензоила разлагается со временем и разлагает ретиноиды, чувствительные к окислению, постепенно повышая содержание бензойной кислоты в конечных продуктах.

Однако ясно, что разложение пероксида бензоила и ретиноидов нежелательно в том смысле, что оно отрицательно сказывается на эффективности содержащей их композиции.

Ничто не побуждало сочетать эти два активных агента, чтобы получить стабильную композицию типа эмульсии, зная, что обычно известно, что присутствие пероксида бензоила химически и физически дестабилизирует композиции этого типа.

Составление пероксида бензоила и ретиноида в форме "легкой" эмульсии выгодно для топического лечения, такого как лечение угрей, так как, смягчая, это исключает, в частности, что кожа будет казаться слишком жирной на ощупь. Под легкой эмульсией понимается эмульсия, содержащая низкую долю жировой фазы, причем преобладающей остается водная фаза.

Под эмульсией понимается жидкая система, содержащая две жидкости, нерастворимые или плохо растворимые друг в друге, в которой одна из жидкостей диспергирована в другой в виде микроскопических частиц. Предпочтительно, используемые эмульсии содержат по меньшей мере один эмульгатор, гидрофильную фазу, предпочтительно водную, полярную, и неполярную жировую фазу. Предпочтительно, они имеют вид эмульсий "масло в воде" (М/В) или "вода в масле" (В/М).

Крем является формулой, которая содержит воду и масло и стабилизована эмульгатором. Липофильные кремы являются эмульсиями, называемыми "вода в масле" (В/М), гидрофильные кремы называются эмульсиями "масло в воде" (М/В). Кремы В/М обычно имеют впитывающую основу (вазелин, церезин, ланолин и т.д.). Основой кремов М/В являются моно-, ди- и триглицериды жирных кислот или жирных спиртов с мылом, алкилсульфаты или простые эфиры полициклоалкилов, используемые как эмульгаторы.

Кремы могут восстановить нарушенную гидролипидную пленку или регидратировать роговой слой благодаря своей окклюзивной способности. Они могут также служить защитными очистителями или носителями для доставки лекарственных субстанций.

Однако другой трудностью, которую надо преодолеть для получения такой композиции, содержащей, в частности диспергированные активные вещества, такие как адапален и пероксид бензоила, это осаждение активных веществ. Поскольку окончательное ощущение от такого состава связано, очевидно, с типом эмульсии и ее составом, то легкая эмульсия будет чаще всего эмульсией типа М/В, и содержание липидов, таких как вазелин, воски и минеральные масла, будет ограничено, при этом важную роль играет вязкость. Таким образом, легкая эмульсия будет предпочтительно жидкой и даже поддающейся распылению. В случае более вязкой эмульсии, содержание загустителей жировой фазы, таких как спирты и твердые жирные сложные эфиры, будет сильно снижено в пользу гелеобразователей в водной фазе. Однако большая часть гелеобразователей из водной фазы дестабилизуется бензойной кислотой, выделяющейся при разложении пероксида бензоила.

Действительно, загустители, чаще всего использующиеся для гелевых формул с пероксидом бензоила, являются полимерами акриловой кислоты (карбомер) и целлюлозами, самостоятельно или в сочетании с силикатами.

Однако использование карбомеров в композициях типа водных гелей не дает хороших результатов с точки зрения химической стабильности пероксида бензоила и с точки зрения реологической стабильности. Как описано Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science , 1977, vol. 5), по истечении 2 месяцев при 40°C наблюдалась потеря 5-20% пероксида бензоила, в зависимости от использованного нейтрализатора карбомера. Кроме того, выделение бензойной кислоты вызывает деполимеризацию карбомеров, приводя к падению вязкости, что может повлечь нарушение фаз. Эта нестабильность гелей пероксида бензоила ухудшает его эффективность и его косметические свойства, и велика вероятность, что нестабильность будет также иметь место в желатинированных эмульсиях.

Кроме того, конечный продукт, в частности, когда речь идет о фармацевтических или косметических композициях, должен в течение всего своего срока службы точно сохранять физико-химические критерии, позволяющие гарантировать его фармацевтическое или косметическое качество, соответственно. Одним из этих критериев является необходимость сохранения реологических свойств. Они определяют поведение и текстуру композиции при нанесении, а также характеристики выделения активного вещества (Отчет комиссии SFSTP 1998) и гомогенность продукта, когда активные вещества находятся в нем в дисперсном состоянии.

Таким образом, существует потребность в разработке физически и химически стабильного крема или жидкой эмульсии типа лосьона, содержащих пероксид бензоила и ретиноид.

И вот авторы создали композицию, удовлетворяющую этой потребности, в виде эмульсии, которая содержит дисперсный пероксид бензоила, в частности, в свободной форме или инкапсулирванный, по меньшей мере один ретиноид, по меньшей мере один эмульгатор, и, когда она желирована, гелеобразователь, не зависящий от pH, и имеющую хорошую физическую стабильность, то есть не обнаруживающую падения вязкости со временем при температурах, составляющих от 4°C до 40°C, и сохраняющую хорошую химическую стабильность двух активных веществ (пероксида бензоила и ретиноида), то есть разложения активных веществ со временем при температурах от 4°C до 40°C не наблюдается.

Неожиданно авторы обнаружили также, что идеальную дисперсию активных веществ можно получить, следуя особому способу получения. Этот способ получения позволяет получить оптимальное гранулометрическое распределение и гомогенную дисперсию двух активных веществ в композиции, гарантируя одновременно физическую стабильность продукта.

Таким образом, изобретение относится к композиции в виде эмульсии, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила.

Под физиологически приемлемой средой понимают среду, совместимую с кожей, слизистой и/или защитным кожным покровом.

Композиции по настоящему изобретению могут присутствовать в любых галеновых формах, обычно используемых для топического введения, в частности, в виде эмульсий с жидкой (в частности, совместимой с оформлением в виде пропитанных гигиенических салфеток) или полужидкой консистенции типа молочка, полученных диспергированием жировой фазы в водной фазе (М/В) или эмульсий мягкой, полужидкой или полутвердой консистенции типа крема.

Специалист должен выбирать эксципиенты, входящие в состав композиций по изобретению, в зависимости от желаемой галеновой формы и так, чтобы не ухудшить выгодные свойства композиции по изобретению.

В частности, авторы создали эмульсию, содержащую:

- ретиноид и пероксид бензоила, в частности, в свободной или инкапсулированной форме;

- по меньшей мере одну гидрофильную фазу;

- по меньшей мере одну жировую фазу;

- по меньшей мере один эмульгатор.

В частности, гидрофильная фаза композиции по изобретению, какая определена выше, является водной фазой.

Композиции по изобретению являются, в частности, физически и химически стабильными.

Композиция по изобретению помимо по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила и по меньшей мере одного эмульгатора может содержать, в частности, один или несколько следующих компонентов:

a) один или несколько гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH,

b) один или несколько хелатобразующих агентов,

c) один или несколько смачивателей,

d) один или несколько липофильных эксципиентов, содержащих жировую фазу,

e) водную фазу,

f) одну или несколько добавок.

Композиция по изобретению предпочтительно находится в виде эмульсии "масло в воде" (М/В).

Чтобы получить такую необходимую стабилизацию, вводят эмульгатор, который уменьшает поверхностное натяжение между двумя фазами. Так как эмульсии соответствуют физиологическим потребностям кожи и позволяют однородно ввести как вещества, растворимые в воде, так и вещества, растворимые в масле, они играют важную роль в дерматологических и косметических продуктах.

Предпочтительные концентрации эмульгаторов составляют от 0,001 до 20 вес.% от общей массы композиции. Также предпочтительно, концентрация составляет от 1 до 15%, и предпочтительно от 3 до 11 вес.% от общей массы композиции.

Эмульгаторы являются амфифильными соединениями, которые содержат гидрофобную часть, имеющую сродство с маслом, и гидрофильную часть, имеющую сродство с водой, создавая, таким образом, связь между двумя фазами. Так, ионные или неионные эмульгаторы стабилизируют эмульсии М/В, адсорбируясь на границе раздела и образуя ламеллярные слои жидких кристаллов.

Эмульгирующая способность неионных эмульгаторов тесно связана с полярностью молекулы. Эта полярность задается ГЛБ (гидрофильно-липофильным балансом).

Повышенный ГЛБ указывает, что преобладает гидрофильная часть, и, наоборот, низкий ГЛБ означает, что преобладает липофильная часть. Например, значения ГЛБ выше примерно 10 соответствуют гидрофильным ПАВам.

Эмульгаторы могут быть классифицированы, в соответствии с их структурой, на родовые термины "ионные" (анионные, катионные, амфотерные) или "неионные". Неионные эмульгаторы являются эмульгаторами, которые не диссоциируют на ионы в воде и, таким образом, не чувствительны к изменениям pH.

Неионные эмульгаторы особенно хорошо подходят для получения эмульсий типа "масло в воде", являющихся объектом настоящего изобретения. Таким образом, эмульгирующая система, образующая эмульсию по изобретению, содержит по меньшей мере один неионный эмульгатор с преобладающей гидрофильной частью, то есть имеющий повышенный ГЛБ, выше примерно 10.

В качестве неограничивающих примеров неионных эмульгаторов, имеющих повышенный ГЛБ, можно назвать сложные эфиры сорбита, такие как POE(20) сорбитмоноолеат, выпускаемый под названием Tween 80® (ГЛБ=15); POE(20) сорбитмоностеарат, выпускаемый под названием Tween 60® (ГЛБ=14,9); простые эфиры жирных спиртов, такие как POE(21) - стеариловый эфир (ГЛБ=15,5), выпускаемый под названием Brij 721® компанией Uniqema, или цетеарет-20, выпускаемый под названием Eumulgin B2® компанией Cognis (ГЛБ=15,5), сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как глицерилстеарат и ПЭГ-100 стеарат, выпускаемый под названием Arlacel 165 FL® (ГЛБ=11) компанией Uniqema, ПЭГ-6 стеарат и ПЭГ-32 стеарат, выпускаемый под названием TEFOSE 1500® (ГЛБ=10) компанией Gateffossé, сложные эфиры сахарозы с высоким ГЛБ, такие как ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, выпускаемый под названиями глукамат SSE20® (ГЛБ=15) компанией Amerchol, и лаурат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1216® (ГЛБ=16), и стеарат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1811® (ГЛБ=11) компанией Gattefossé. Предпочтительно, указанные неионные эмульгаторы с высоким ГЛБ имеют ГЛБ в интервале от 10 до 18.

В качестве неограничивающих примеров неионных эмульгаторов с низким ГЛБ (липофильные) назовем сложные эфиры сорбита, такие как сорбитмоностеарат (ГЛБ=4,7), выпускаемый под названием Span 60 компанией Uniqema, сложные эфиры глицерина, такие как глицеринмоностеарат, выпускаемый под названием Cutina GMSVPH компанией Cognis, сложные эфиры полиэтиленгликоля, такие как ПЭГ-6 изостеарат, выпускаемый под названием Olepal isostéarique® (ГЛБ=8) компанией Gattefossé, сложные эфиры сахарозы с низким ГЛБ, как метилглюкозы сесквистеарат, выпускаемый под названием Glucate SS® (ГЛБ=6) компанией Amerchol, и дилаурат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1205 (ГЛБ=5), и тристеарат сахарозы, выпускаемый под названием Surfhope C-1803® (ГЛБ=3) компанией Gattefossé.

Предпочтительно, указанные неионные эмульгаторы с низким ГЛБ имеют ГЛБ меньше 10.

Неионные эмульгаторы могут использоваться самостоятельно или в смеси двух или более из них для образования эмульгирующей системы, образующей эмульсию по изобретению.

Предпочтительно, в качестве эмульгирующей системы используют одну или несколько пар "неионный эмульгатор с высоким ГЛБ"/"неионный эмульгатор с низким ГЛБ", речь может идти, в частности, о неионной эмульгирующей системе, содержащей по меньшей мере один неионный эмульгатор с ГЛБ выше примерно 10 и по меньшей мере один неионный эмульгатор с ГЛБ ниже примерно 10.

Соотношение между каждым из двух эмульгаторов, образующих указанную выше пару, определяется чаще всего расчетом ГЛБ, требующегося для используемой жировой фазы.

В качестве предпочтительных эмульгаторов можно назвать гидрофильные эмульгаторы типа смеси глицерилмоностеарата и ПЭГ-100 стеарата, выпускаемый под названием Arlacel 165FL® компанией Uniqema; смесь ПЭГ-6 стеарата и ПЭГ-32 стеарата, выпускаемую под названием TEFOSE 1500 компанией Gattefossé, ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, выпускаемый под названием Glucamate SSE 20® компанией Amerchol, полиоксиэтилен(21) стеариловый эфир, выпускаемый под названием Brij721® компанией Uniqema, и цетеарет-20, выпускаемый под названием Eumulgin B2PH® компанией Cognis, липофильные эмульгаторы типа метилглюкозы сесквистеарата, как Glucate SS®, выпускаемый Amerchol.

Композиция по изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид. Под ретиноидом понимаются любые соединения, связывающиеся с рецепторами RAR и/или RXR.

В качестве примера ретиноидов можно назвать ретиноевую кислоту, третиноин, тазаротен, а также ретиноиды, описанные в следующих патентах или заявках на патент: US 4666941, US 4581380, EP 0210929, EP 0232199, EP 0260162, EP 0292348, EP 0325540, EP 0359621, EP 0409728, EP 0409740, EP 0552282, EP 0584191, EP 0514264, EP 0514269, EP 0661260, EP 0661258, EP 0658553, EP 0679628, EP 0679631, EP 0679630, EP 0708100, EP 0709382, EP 0722928, EP 0728739, EP 0732328, EP 0740937, EP 0776885, EP 0776881, EP 0823903, EP 0832057, EP 0832081, EP 0816352, EP 0826657, EP 0874626, EP 0934295, EP 0915823, EP 0882033, EP 0850909, EP 0879814, EP 0952974, EP 0905118, EP 0947496, WO 98/56783, WO 99/10322, WO 99/50239, WO 99/65872.

Благодаря их способности связывать рецепторы RAR и/или RXR, в изобретение включены также соединения, производные семейства бензонафтойных ретиноидов, какие описаны в патентной заявке EP 0199636.

Предпочтительно выбираются производные нафтойной кислоты, в частности:

6-(3-метилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(4-трет-бутилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3-трет-бутилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3,4-диметоксифенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(п-(1-адамантилтио)фенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота (адапален) и ее метиловый эфир,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-трет-бутил-диметилсилилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-ацетокси-1-метил-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1-метил-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1-метил-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-нафтойная кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафталинметанол,

этиламид 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

морфолид 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1,1-диметилдецил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1,1-диметилдецил)-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота.

В частности, предпочтителен адапален, а также его соли.

Под солями адапалена понимают соли, образованные с фармацевтически приемлемым основанием, в частности минеральными основаниями, такими как сода, гидроксид калия и аммиак, или с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метил-глюкамин.

Под солями адапалена понимают также соли, образованные с жирными аминами, такими как диоктиламин и стеариламин.

Разумеется, количество этих двух активных агентов: пероксида бензоила и ретиноида, в композиции по изобретению будет зависеть от выбранной комбинации и, таким образом, в частности, от рассматриваемого ретиноида и желательного качества лечения.

Предпочтительные концентрации ретиноида составляют от 0,0001 до 20 вес.% от общей массы композиции.

Предпочтительно, в случае адапалена, композиция по изобретению содержит от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,01 до 1 вес.% адапалена, от общей массы композиции, предпочтительно от 0,01 до 0,5%, предпочтительно, от 0,1 до 0,4 вес.% адапалена, еще более предпочтительно 0,3 вес.% адапалена.

Пероксид бензоила может использоваться как в свободном виде, так и в инкапсулированной форме, например в форме, адсорбированной на или абсорбированной в какой-либо пористой подложке. Может быть использован, например, пероксид бензоила, инкапсулированный в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, такой как, например, микрогубки, выпускаемые под названием Microsponges P009A Benzoyle Peroxyde ® компанией Cardinal Health.

Как указание на порядок величины, композиция по изобретению предпочтительно содержит от 0,0001 до 20 вес.% пероксида бензоила и от 0,0001 до 20 вес.% ретиноида от общей массы композиции, и предпочтительно, соответственно, от 0,025 до 10 вес.% пероксида бензоила и от 0,001 до 10 вес.% ретиноида от общей массы композиции.

Например, в композициях для лечения угрей пероксид бензоила используется предпочтительно в концентрациях, варьирующих от 2 до 10 вес.%, в частности от 2,5 до 5 вес.% от общей массы композиции. Что касается ретиноида, он используется в этом типе композиции в концентрациях, составляющих обычно от 0,01 до 1 вес.% от общей массы композиции.

Предпочтительно, гранулометрический состав ретиноида и пероксида бензоила является таким, что по меньшей мере 80% от числа частиц, предпочтительно по меньшей мере 90% от числа частиц имеют диаметр меньше 25 мкм, и по меньшей мере 99% от числа частиц имеют диаметр меньше 100 мкм.

Композиции по изобретению могут содержать один или несколько смачивателей. Эти компоненты могут присутствовать в концентрациях от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% и более предпочтительно от 2 до 7 вес.% от общей массы композиции. Они не должны ни солюбилизировать активные вещества в используемом содержании, ни вызывать вредные для пероксида бензоила экзотермические реакции, но должны облегчать хорошее диспергирование активных веществ и иметь противовспенивающие свойства.

Смачивающая способность представляет собой склонность жидкости растекаться по твердой поверхности. Уменьшая поверхностное натяжение, смачиватели позволяют большее растекание жидкости и, таким образом, помогают диспергировать твердые частицы ретиноидов и пероксида бензоила.

Предпочтительно, используют смачиватели, которые могут иметь ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 7 до 18, или неионные поверхностно-активные вещества типа полиоксиэтилированных и/или полиоксипропилированных сополимерах, в качестве неограничивающего примера можно назвать полоксамеры, в частности Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, выпускаемые компанией Uniqema, гликоли, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, лаурогликоль, пропиленгликоль дипеларгонат, этоксидигликоль. Предпочтительно, смачиватели находятся в жидкой форме, чтобы легко вводить их в композиции без необходимости нагревания.

Из смачивателей предпочтительно используют смачиватель, который может иметь ГЛБ предпочтительно от 10 до 14, например, но без ограничений, соединения семейства полоксамеров и/или гликолей, в частности, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, и/или такие соединения, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликоль дипеларгонат, лаурогликоль, этоксидигликоль.

Особенно предпочтительным смачивателем является пропиленгликоль и Synperonic PE/L44 (полиэтилен-полипропиленгликоль; блочный сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена).

Согласно изобретению, эмульсия, содержащая пероксид бензоила и ретиноид, предпочтительно содержит по меньшей мере воду и может также содержать агент, облегчающий проникание, и/или смачиватель.

Композиция по изобретению содержит также жировую фазу. Эта жировая фаза может содержать, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, силиконовые масла и их смеси.

Как пример минерального масла можно назвать, например, парафиновые масла разной вязкости, такие как Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152®, выпускаемые компанией Esso.

В качестве растительного масла можно назвать масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло.

В качестве животного масла можно назвать ланолин, сквален, рыбий жир, норковое масло со скваланом как производное, выпускаемое под названием Cosbiol® компанией Laserson.

В качестве синтетического масла можно назвать сложный эфир, такой как цетеарил изононаноат, например продукт, выпускаемый под названием Cetiol SN PH® компанией Cognis, Франция, изопропилпальмитат, как продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP® компанией Croda, диизопропиладипат, выпускаемый под названием Crodamol DA компанией Croda, триглицерид каприловой и каприновой кислот, какой выпускается под названием Miglyol 812® компанией Huls/Univar.

В качестве летучего или нелетучего силиконового масла можно назвать диметиконы, например продукты, выпускаемые под названием Q7-9120, жидкий силикон с вязкостью от 20 сСт до 12500 сСт, или продукт, выпускаемый под названием ST-Циклометикон-5 NF® компанией Dow Corning.

Можно также использовать твердые липиды, такие как натуральные или синтетические воски, жирные кислоты, как стеариновая кислота, жирные спирты, как Speziol C18 фарма, выпускаемый компанией Cognis, и текстурирующие агенты типа трибегената, как Compritol 888, выпускаемый компанией Gattefossé, или гидрогенизованные касторовые масла, такие как Cutina HR, выпускаемое компанией Cognis. В этом случае специалист должен подобрать температуру нагревания препарата в зависимости от присутствия или отсутствия этих твердых веществ.

Для композиции по изобретению предпочтительными являются синтетические масла и силиконовые масла, в частности, Miglyol 812® и ST-циклометикон-5 NF®.

Гидрофильная фаза эмульсии по изобретению предпочтительно является водной, то есть может содержать воду. Эта вода может быть, в частности, цветочной водой, такой как васильковая вода, или термальной водой, или природной минеральной водой, например выбранной из воды Vittel, вод бассейна Vichy, воды Uriage, воды из Roche Posay, воды Avène или воды из Aix les Bains.

Указанная водная фаза может присутствовать в содержании, составляющем от 10 до 90 вес.% от общей массы композиции, предпочтительно составляет от 20 до 80 вес.%.

Из хелатообразующих агентов можно назвать в качестве неограничивающих примеров этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиамин-ди(O-гидроксифенилуксусную) кислоту (EDDHA), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилдиаминди-(O-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDDHMA) и этилендиамин-ди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDDCHA).

Концентрации хелатообразующего агента могут варьировать от 0% до 1,5%, предпочтительно от 0,05% до 0,5 вес.% от общей массы композиции.

В качестве предпочтительного хелатообразующего агента можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA).

В качестве неограничивающих примеров гелеобразователей, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразующих агентов, не зависящих от pH, которые могут входить в композиции по изобретению, можно назвать микрокристаллическую целлюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, выпускаемую под названием Avicel CL-611 компанией FMC Biopolymer, карбомеры, называемые нечувствительными к электролитам, выпускаемые под названием Ultrez 20®, 1382 или Carbopol ETD2020® компанией Noveon, а также сшитый полимер акрилаты/C_10-30 алкил, выпускаемый под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2, полисахариды, в качестве неограничивающего примера ксантановая смола, как Xantural 180®, выпускаемая компанией Kelco, гуаровая смола, хитозаны, целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности продукт, выпускаемый под названием Methocel E4 premium компанией Dow Chemical или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250® компанией Aqualon, или также продукт "микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза", выпускаемый под названием Avicel CL-611 компанией FMC Biopolymer, семейство силикатов алюминия-магния, как Veegum K, выпускаемый компанией Vanderbilt, семейство каррагенанов, в частности, подразделяющееся на четыре больших семейства: , , , , такие как Viscarin® и Gelcarin®, выпускаемые компанией IMCD, семейство акриловых полимеров, соединенных с гидрофобными цепями, такие как сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий, по меньшей мере как элементы, полиэтиленгликоль с 150 или 180 молями этиленоксида, дециловый спирт и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат) (SMDI), концентрацией 35 вес.% в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированных крахмалов, как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solanace, или же их смеси, и гелеобразователи семейства полиакриламидов, такие как смесь сополимер акрилоилдиметиллаурат натрия/изогексадекан/полисорбат-80, выпускаемый под названием Simulgel 600 PHA компанией Seppic, смесь полиакриламид/изопарафин C13-14 /лаурет-7, как, например, выпускаемая под названием Sepigel 305 компанией Seppic.

Предпочтительные гелеобразователи происходят из семейства полиакриламидов, как Simulgel 600 или Sepigel 305; карбомеров, называемых нечувствительными к электролитам, как Carbopol ETD2020 NF; полисахаридов, как ксантановая смола; производных целлюлозы, как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза; силикатов алюминия-магния, по отдельности или в смеси.

Гелеобразователи, и/или суспендирующие агенты, и/или гелеобразующие агенты, не зависящие от pH, такие, как описанные выше, могут использоваться в предпочтительных концентрациях, составляющих от 0,001 до 15%, более предпочтительно, от 0,1 до 5%.

Кроме того, композиция может содержать любые обычные добавки, обычно использующиеся в области косметики или фармацевтики, такие как антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, наполнители, электролиты, увлажнители и/или мягчители, красители, нейтрализаторы типа обычных оснований или кислот, неорганических или органических (например, триэтаноламин, 10%-ный раствор соды, буфер янтарная кислота/сукцинат натрия, буфер лимонная кислота/цитрат натрия), отдушки, эфирные масла, косметические активные вещества, гидратанты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, средства для загара, такие как DHA, агенты, успокаивающие и защищающие кожу, такие как аллантоин, добавки, облегчающие пропитывание, или их смесь, факультативно стабилизатор пероксида бензоила (например, докузат натрия, C14-16 олефинсульфонат натрия). Разумеется, специалисту следует выбирать это или эти факультативные дополнительные соединения и/или их количество так, чтобы не ухудшались или существенно не ухудшались выгодные свойства композиции по изобретению.

Эти добавки могут присутствовать в композиции из расчета 0,001-20 вес.% от общей массы композиции.

В качестве примеров консервантов можно назвать хлорид бензалкония, бронопол, хлоргексидин, хлорокрезол и его производные, этиловый спирт, фенетиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, диазолидинилмочевину, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилмочевину, парабены или их смеси.

В качестве примеров увлажнителей и/или мягчителей можно назвать глицерин и сорбитол, сахара (например, глюкоза, лактоза), ПЭГ (например, Lutrol E400), мочевину, аминокислоты (например, серин, цитруллин, аламин).

В частности, изобретение относится также к фармацевтической или косметической композиции для топического нанесения на кожу, защитные кожные покровы или слизистую, в виде эмульсии, содержащей в физиологически приемлемой среде компоненты, выбранные из (выражено в весовых процентах):

- от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,01% до 0,5% ретиноида, предпочтительно производного нафтойной кислоты;

- от 0,025 до 10%, предпочтительно от 2 до 10% пероксида бензоила;

- от 30% до 95%, предпочтительно от 50% до 85% воды;

- от 0,01% до 15%, предпочтительно от 0,1% до 5% гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH;

- от 1% до 15%, предпочтительно от 3% до 11% эмульгаторов;

- от 2% до 50%, предпочтительно от 5% до 30% жировой фазы;

- от 0% до 1,5% предпочтительно от 0,05% до 0,5% одного или нескольких хелатообразующих агентов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 2% до 7% одного или нескольких смачивателей;

- от 0,1 до 20%, предпочтительно от 2% до 15% одного или нескольких увлажнителей и/или мягчителей;

- от 0% до 3%, предпочтительно от 0,05% до 1% консервантов;

- от 0 до 3%, предпочтительно от 0,05% до 2% стабилизаторов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 5% нейтрализаторов.

Объектом настоящего изобретения является также композиция, какая описана ранее, в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к применению новой композиции, какая описана ранее, в косметике и дерматологии.

С точки зрения кератолитической, бактерицидной и противовоспалительной активности пероксида бензоила и заметной активности ретиноидов в области дифференцировки и пролиферации клеток, композиции по изобретению особенно хорошо подходят для следующих терапевтических областей:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, относящимся к дифференцировке и пролиферации, в частности, для лечения обыкновенных угрей, комедонных, полиморфных, розовых, нодулокистозных, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные угри, медикаментозные или профессиональные угри, гнойный гидраденит,

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплакии и состояний, подобных лейкоплакии, кожного или слизистого (буккального) лишая,

3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительной и/или иммуно-аллергической составляющей, в частности, всех форм псориаза, будь то кожный, слизистый или ногтевой, и даже псориазного ревматизма, или также кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или же десенной гипертрофии; причем эти соединения могут также использоваться при определенных воспалительных заболеваниях, не имеющих нарушений кератинизации, при таких, как фолликулиты,

4) для лечения любых дермических или эпидермических пролифераций, независимо от того, являются ли они доброкачественными или злокачественными, имеют вирусное или невирусное происхождение, таких как обыкновенные бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск, и эпидермодисплазия типа бородавок, оральный или внутрипротоковый папилломатозы, и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетом, в частности, в случае актинических кератозов,

5) для восстановления кожи или борьбы с ее старением, будь то фотоиндуцированное или возрастное, или для уменьшения пигментации, или от всех патологий, связанных с актиническим или возрастным старением,

6) для обработки, в целях профилактики или исцеления, расстройств заживления, кожных язв, для профилактики или лечения рубцов, или же для облегчения заживления,

7) для борьбы с нарушениями функций сальных желез, такими как гиперсеборея угрей или простая себорея,

8) в лечении любых заболеваний грибкового происхождения на уровне кожи, таких как эпидермофития стоп и многоцветный лишай,

9) в лечении дерматологических заболеваний с иммунологической составляющей,

10) в лечении кожных расстройств, вызванных воздействием УФ-облучения, и

11) в лечении дерматологических заболеваний, связанных с воспалением или инфекцией тканей, окружающих волосяные фолликулы, в частности, вызванных микробным заселением или инфекцией, в частности импетиго, себорейного дермита, фолликулита, сикоза бороды, или заболеваний, предполагающих любой другой бактериальный или грибковый фактор.

Композиции по изобретению особенно подходят для обработки, в целях профилактики или исцеления, обыкновенных угрей.

Один объект изобретения относится также к получению фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и/или для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями дифференцировки и/или пролиферации клеток и/или кератинизации, предпочтительно, обыкновенных угрей.

Композиции по изобретению также находят применение в области косметики, в частности, для обработки кожи, склонной к образованию прыщей, от выпадения волос, для борьбы с жирным видом кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнца или для предотвращения или для борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением.

Композиции по изобретению применяются также для гигиены тела и волос.

Указанные композиции по изобретению предпочтительно вводят топическим путем.

Объектом изобретения является также способ получения композиции, описанной ранее. Такой способ отличается тем, что он включает стадию смешения физиологически приемлемой среды с по меньшей мере одним производным нафтойной кислоты и пероксидом бензоила.

Введение других эксципиентов и возможных добавок проводится в зависимости от химической природы соединений и выбранной галеновой формы.

Обычно получение композиции по изобретению проводят, например, согласно следующим основным стадиям:

a) смешение по меньшей мере одного ретиноида с водой до идеальной дисперсии, чтобы получить активную фазу 1;

b) смешение пероксида бензоила с водой до идеальной дисперсии, чтобы получить активную фазу 2;

c) смешение по меньшей мере одного гидрофильного соединения с водой, чтобы получить водную фазу;

d) смешение по меньшей мере одного эмульгатора с липофильным соединением, чтобы получить жировую фазу;

e) введение жировой фазы, полученной на стадии d), в водную фазу, полученную на стадии c), чтобы получить эмульсию;

f) введение активных фаз 1 и 2, полученных соответственно на стадиях a) и b), в эмульсию, полученную на стадии e),

g) при необходимости введение в эмульсию, полученную на стадии e), нейтрализатора гелеобразователя;

h) при необходимости добавление термочувствительных добавок;

i) при необходимости добавление дополнительной воды.

Как правило, приготовление композиции по изобретению проводится, например, согласно следующему альтернативному способу:

a') Стадии a) и b) объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила и по меньшей мере одного смачивателя с водой, до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу. Стадии c), d), e), f), g), h), i), j) основного способа остаются неизменными.

Предпочтительно, получение композиции по изобретению проводят, например, согласно следующему основному способу:

a) ретиноид, предпочтительно производное нафтойной кислоты, смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до полного диспергирования активного вещества, чтобы получить активную фазу 1;

b) пероксид бензоила смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде, до полного диспергирования, чтобы получить активную фазу 2;

c) при перемешивании растворяют в воде, при необходимости с нагреванием, один или несколько гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящий от pH, и факультативно один или несколько хелатообразующих агентов, один или несколько консервантов и гидрофильных, термонечувствительных добавок, и один или несколько увлажнителей и/или мягчителей, перемешивание и возможный нагрев продолжают до однородности, чтобы получить водную фазу;

d) при нагревании смешивают по меньшей мере один эмульгатор с маслами и/или твердыми липидами, факультативно с консервантами и липофильными добавками, не термочувствительными, до однородности, чтобы получить жировую фазу;

e) указанную жировую фазу, полученную на стадии d), вводят в водную фазу, полученную на стадии c), чтобы получить эмульсию;

f) указанные активные фазы 1 и 2, полученные соответственно на стадиях a) и b), вводят в эмульсию, полученную на стадии e), чтобы получить активную эмульсию;

g) при необходимости в эмульсию, полученную на стадии f), вводят нейтрализатор гелеобразователя, чтобы получить желаемый pH;

h) при необходимости добавляют термочувствительные добавки;

i) факультативно добавляют сополимер акриламида натрия и акриламино-2-метилпропансулфоната в 40%-ной дисперсии в изогексадекане и полисорбате;

j) при необходимости добавляют дополнительную воду.

Предпочтительно, получение композиции по изобретению проводят, например, согласно следующему альтернативному способу:

a') Стадии a) и b) объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила и по меньшей мере одного смачивателя с водой, до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу. Стадии c), d), e), f), g), h), i), j) основного способа остаются неизменными.

Более точно, основной способ получения композиции по изобретению включает, например, следующие стадии:

Стадия a: Получение активной фазы 1:

В химическом стакане смешивают активное вещество 1: ретиноид (предпочтительно адапален), часть очищенной воды, смачиватели (типа Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, пропиленгликоль), продолжают перемешивать до полного диспергирования.

Стадия b: Получение активной фазы 2:

В химический стакан при перемешивании вводят очищенную воду, активное вещество (пероксид бензоила), смачиватели (типа Symperonic PE/L62, Symperonic PE/L44, пропиленгликоль), продолжают перемешивать до полного диспергирования.

Стадия c: Получение водной фазы:

В химический стакан при перемешивании вводят, при необходимости с нагреванием, очищенную воду и гелеобразующее средство или средства и/или гелеобразователи, не зависящие от pH (за исключением полиакриламида), факультативно хелатообразующий агент или агенты (типа EDTA), один или несколько увлажнителей и/или мягчителей (типа глицерина), консервант или консерванты (типа метилпарабена), эмульгаторы, суспендирующий агент или агенты (типа Avicel), стабилизатор или стабилизаторы (типа докузата натрия).

Стадия d: Получение жировой фазы:

В химическом стакане смешивают липофильный эмульгатор или эмульгаторы (типа Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Eumulgin B2 PH, Olepal isostéarique), масляные соединения (типа Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol), возможные липофильные добавки, не термочувствительные, и факультативно консерванты (типа феноксиэтанола, пропилпарабена).

Стадия e: Эмульгирование:

В водную фазу при нагревании и перемешивании вводят жировую фазу, чтобы провести эмульгирование. Продолжают нагревать несколько минут, затем продукт оставляют медленно охлаждаться. Перемешивание регулируется в зависимости от вязкости. Начиная с 50°C, можно вводить летучий силикон, если этот последний входит в состав композиции.

Стадия f: Введении активных фаз 1 и 2:

При температуре ниже 40°C при перемешивании последовательно вводят активные фазы 1 и 2. Перемешивание продолжают до полной гомогенности.

Стадия g (факультативная): Нейтрализация:

При необходимости при температуре ниже 40°C вводят нейтрализатор гелеобразователя (типа триэтаноламина или 10%-ного раствора гидроксида натрия) или pH-буфер, до получения желаемого pH. В этом случае продукт приобретает более густую консистенцию. В конце получения снова проверяют pH. При необходимости проводят добавление воды до 100%. Продукт гомогенизируют последний раз, чтобы гарантировать хорошее распределение активных веществ адапалена и пероксида бензоила (наблюдение под микроскопом обнаруживает однородную дисперсию без агрегатов).

Стадия h (факультативная): Добавление других добавок:

При температуре ниже 40°C при перемешивании вводят возможные добавки. Перемешивание продолжают до полной гомогенности.

Стадия i (факультативная): Добавление полиакриламида:

При температуре ниже 40°C при перемешивании вводят полиакриламид. Перемешивание продолжают до полной гомогенности.

Стадия j: Корректировка потерь воды:

Рассчитывают потерю воды при получении продукта и при перемешивании добавляют потерянную воду, продолжают перемешивать до полной гомогенности.

Более точно, альтернативный способ получения композиции по изобретению включает, например, следующие стадии:

a') Стадии a) и b) объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила и по меньшей мере одного смачивателя с водой до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу. Стадии c), d), e), f), g), h), i), j) основного способа остаются неизменными.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется на следующих примерах и данных по физической и химической стабильности, представленных ниже.

Физическую стабильность рецептуры определяют путем макроскопических и микроскопических исследований рецептуры при температуре среды (TA) и при 40°C, проводимых в моменты времени T=1 месяц, T=2 месяца и факультативно в T+15 дней.

Макроскопические наблюдения при TA позволяют гарантировать физическую целостность продуктов.

Микроскопические наблюдения позволяют оценить качество дисперсии двух активных веществ. Адапален наблюдают во флуоресцентном свете, а пероксид бензоила наблюдают в поляризованном свете.

Определение характеристик конечного продукта завершается измерением предела текучести и вязкости.

Для измерения предела текучести применяется реометр HAAKE, тип VT550, с подвижной измерительной частью SVDIN.

Реограммы получают при 25°C, при скорости сдвига 4 с ^-1, 20 с^-1 и 100 с^-1 ( ), измеряя напряжение сдвига. Под пределом текучести ( 0, выражается в Паскалях) понимают силу, необходимую (минимальное напряжение сдвига), чтобы преодолеть когезионные силы, типа силы Ван-дер-Ваальса, и вызвать течение. Предел текучести приравнивается значению, найденному для скорости сдвига при 4 с^-1 .

Для измерения вязкости используются вискозиметры Брукфилда RVDVII+ или LVDVII+.

Диапазоны вязкостей, измеряемые этими двумя типами вискозиметров Брукфилда, следующие:

Вискозиметр RVDVII+: 100 сП - 40 МсП

Вискозиметр LVDVII+: 15 сП - 6 МсП

Считается, что в начальный момент T0 имеют:

- крем, если вязкость выше 30000 сП,

- лосьон, если вязкость ниже 30000 сП (Lucinda Bushe, ACPS, October 22 2003, Pharmaceutical nomenclature - Issues and challenges).

Химическая стабильность устанавливается анализом активных веществ по ВЭЖХ.

Результат выражается в мг/г адапалена и пероксида бензоила и в % относительно ожидаемого титра.

Примеры приводимых ниже рецептур позволяют проиллюстрировать композиции по изобретению, однако не ограничивают его объем. Примеры способов получения композиции по изобретению упоминаются как неограничивающие.

Пример 1: Состав типа крема, содержащий 0,1% адапалена и 2,5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты	Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила	2,50
Адапален	0,10
Пропиленгликоль	4,00
Synperonic PE/L44	0,20
Докузат натрия	0,05
Пропиленгликоль	2,00
EDTA	0,10
Carbopol Ultrez 20	0,40
Глицерин	3,00
Глюкамат SSE 20	3,50
Глюкат SS	3,50
Cosbiol	6,00
ST-циклометикон 5 NF	13,00
Очищенная вода	до 100
Триэтаноламин	до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура	Белый крем
Вид под микроскопом	Дисперсия двух активных веществ без агрегатов >100 мкм
pH	6,07
Данные по вязкости	Haake (4с-1/20с-1/100с-1)	233/312/418
	Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин)	184990 сП
		T+15 дней	T+1 месяц	T+2 месяца	T+3 месяца
Макроскопическая структура	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0

Вид под микроскопом	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
pH	TA	5,98	5,96	5,87	5,84
40°C	5,56	5,37	4,81	4,55
Реология, Haake 4с-1/20с-1/ 100с-1	нет данных	223/310/379	245/328/385	нет данных
Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин)	нет данных	196042 сП	189880 сП	187610 сП

Химическая стабильность:

Адапален

Время	T=0	T=1 месяц	Т=2 месяца
Условия стабильности
TA	г/г	0,10	0,10	0,10
% от ожидаемого титра	100%	100%	100%
40°C	г/г	нет данных	0,10	0,10
% от ожидаемого титра	100%	100%

Пероксид бензоила

Время	T=0	T=1 месяц	Т=2 месяца
Условия стабильности
TA	г/г	2,60	2,6	2,6
% от ожидаемого титра	104%	104%	104%
40°C	г/г	Нет данных	2,4	2,3
% от ожидаемого титра	96%	92%

Пример 2: Состав типа крема, содержащий 0,3% адапалена и 5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты	Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила	5,00
Адапален	0,30
Дипропиленгликоль	5,00
Synperonic PE/L44	0,20
Глицерин	7,00
Xantural 180	0,40
Eumulgin B2 PH	3,00
Arlacel 165FL	3,00
Speziol C18 Pharma	2,00
Miglyol 812 N	7,00
ST-Циклометикон 5 NF	6,00
Simulgel 600 PHA	2,50
Очищенная вода	до 100
Гидроксид натрия	до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура	Белый крем
Вид под микроскопом	Дисперсия активных веществ без агрегатов >100 мкм
PH	6,18
Данные по вязкости	Haake(4с -1/20 с-1/100 с-1)	135/189/311
Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин)	99810 сП

		T+15 дней	T+1 месяц	Т+2 месяца	Т+3 месяца
Макроскопическая структура	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
Вид под микроскопом	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
PH	TA	5,78	5,39	5,35	5,14
40°C	4,36	4,12	3,82	3,74
Реология Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1 )	нет данных	нет данных	117/190/287	нет данных
Брукфилд RVDVII+ (S29; 5 об/мин)	нет данных	нет данных	90310 сП	94580 сП

Химическая стабильность:

Адапален:

Время	T=0	T=1 месяц
Условия стабильности
TA	г/г	0,29	0,29
	% от ожидаемого титра	96,66%	96,66%
40°C	г/г	нет данных	0,29
	% от ожидаемого титра		96,66

Пероксид бензоила

Время	T=0	T=1 месяц
Условия стабильности
TA	г/г	5,10	5,10
	% от ожидаемого титра	102%	102%
40°C	г/г	нет данных	4,70
	% от ожидаемого титра		94%

Пример 3: Состав типа крема, содержащий 0,1% адапалена и 5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты	Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила	5,00
Адапален	0,10
Пропиленгликоль	6,00
Synperonic PE/L44	0,20
EDTA	0,10
Глицерин	7,0
Veegum K	0,20
Natrosol HHX	0,20
Eumulgin B2 PH	3,0
Speziol C18 Pharma	2,0
Miglyol 812 N	7,0
Arlacel 165FL	3,0
ST-Циклометикон 5 NF	6,0
Simulgel 600	2,0
Очищенная вода	до 100
Триэтаноламин	до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура	Белый крем
Вид под микроскопом	Дисперсия активных веществ без агрегатов >100мкм
PH	6,68
Данные по вязкости	Haake(4с-1 /20 с-1/100 с-1)	82/112/178

		T+15 дней	T+1 месяц	T+2 месяца	T+3 месяца
Макроскопическая структура	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
Вид под микроскопом	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
PH	TA	5,80	5,85	5,59	5,47
	40°C	нет данных	4,41	4,13	3,82
Реология, Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1)	нет данных	нет данных	69/108/168	61/95/168

Пример 4: Состав типа крема, содержащий 0,3% адапалена и 5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты	Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила	5,00
Адапален	0,30
Дипропиленгликоль	5,00
Synperonic PE/L44	0,20
Глицерин	7,00
Xantural 180	0,40
Eumulgin B2 PH	3,00
Arlacel 165FL	3,00
Speziol C18 Pharma	2,00
Miglyol 812 N	7,00
ST-Циклометикон 5 NF	6,00
Simulgel 600 PHA	2,50
Очищенная вода	до 100
Буфер янтарная кислота + сукцинат натрия	до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура	Белый крем
Вид под микроскопом	Дисперсия активных веществ без агрегатов >100 мкм
PH	5,06
Данные по вязкости	Haake(4с-1/20 с-1/100 с-1)	103/154/253
		T+15 дней	T+1 месяц	T+2 месяца	T+3 месяца
Макроскопическая структура	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
Вид под микроскопом	TA	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0	Идентично T0
pH	TA	4,86	4,82	4,66	4,59
	40°C	нет данных	3,80	3,62	3,45
Реология, Haake (4с-1/20 с-1/100 с-1)	нет данных	нет данных	72/123/215	97/156/245

Пример 5: Состав типа лосьона, содержащий 0,3% адапалена и 1% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Компоненты	Содержание (% м/м)
Пероксид бензоила	1,00
Адапален	0,30
Avicel CL-611	1,50
Дипропиленгликоль	3,00

Synperonic PE/L44	0,20
Метилпарабен	0,15
Brij 721	3,00
Arlacel 165FL	3,00
Пропилпарабен	0,05
Пергидросквален	5,00
Cetiol SN PH	5,00
Simulgel 600 PHA	1,50
Очищенная вода	до 100%
Триэтаноламин	до pH 5,5±0,5

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Характеристики при T=0
Макроскопическая структура	Белый лосьон
Вид под микроскопом	Дисперсия активных веществ без агрегатов >100 мкм
pH	5,534
Данные по вязкости	Haake (4с-1/20 с-11/100 с-1)	23/40/88
Брукфилд LVDVII+ (S63; 5 об/мин)	21283 сП
		T+1 месяц	T+2 месяца
Макроскопическая структура	TA	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0
Вид под микроскопом	TA	Идентично T0	Идентично T0
40°C	Идентично T0	Идентично T0
PH	TA	5,00	4,75
40°C	4,09	3,87
Реология, Haake 4с-1/20 с-1/100 с-1	18/35/69	17/27/63
Вязкость по Брукфилду LVDVII+ (S63; 5 об/мин)	15861 сП	14637 сП

Химическая стабильность:

Адапален:

Время	T+0	T+1 месяц
Условия стабильности
TA	г/г	0,29	0,29
% от ожидаемого титра	97	97
40°C	г/г	Нет данных	0,28
% от ожидаемого титра	Нет данных	93

Пероксид бензоила

Время	T=0	T=1 месяц
Условия стабильности
TA	г/г	1,2	1,2
% от ожидаемого титра	120	120
40°C	г/г	нет данных	1,0
% от ожидаемого титра	нет данных	110