5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе

Классы МПК:C07H19/01 общий атом кислорода
C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины
C07D493/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца
A01N43/90  содержащие два или более релевантных гетероциклических кольца, конденсированных между собой или с общей карбоциклической системой
A01P15/00 Биоциды для специфических целей, не предусмотренные в группах  1/00
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Заварзин Игорь Викторович (RU),
Джафаров Мамед Хангусейнович (RU),
Колобов Алексей Владиславович (RU),
Мирзаев Микаил Нурбагандович (RU),
Чернобурова Елена Ивановна (RU),
Бобова Татьяна Александровна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-05-11
публикация патента:

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к новому соединению - 5-O-сукциноилавермектину, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения и антипаразитарному средству на его основе. Способ получения, заключается в том, что авермектина В подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в среде органического растворителя, например, в пиридине либо в смеси диметилформамида и пиридина, в присутствии катализатора аминного типа, таких, например, как триэтиламин, диметиламинопиридин. Процесс можно проводить при температуре от 15°С до 60°С, преимущественно при комнатной температуре. 5-O-сукциноилавермектин можно использовать в качестве антипаразитарного средства для борьбы с паразитами в меньших концентрациях по сравнению с известными антипаразитарными средствами. Оно является более эффективным, что позволяет существенно снизить используемую концентрацию средства, его стоимость, а также расширить ассортимент антипаразитарных препаратов. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к незвестному ранее соединению - 5-O-сукциноилавермектину формулы (I):

5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное   средство на его основе, патент № 2453553

обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения и антипаразитарному средству на его основе.

Соединение формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.

Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», патент РФ № 2073512, опубл. 1997]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец». Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И.Скрябина, 1986. Т.42. 27-28]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам A1 и A2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - № 1. - С.71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота». Ветеринарная медицина. - 2007. - № 2-3. - С.34]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [Echevarría F., M.Borba, A.Pinheiro, P.Waller, J.Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - № 62. - P.199-206.]; [Hejmadi, M.V., S.Jagannathan N.S., Delany G.C. Coles, Wolstenhoime A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - № 120. - P.535-545]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record. - 1988. - V.123, N9. - P.226-228]; [Wyk, J.A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J.Vet. Res., 1987. - V.54. - P.143-146]; [Fairweather I., Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - № 8. - P.40-47]; [Kotze A.C., Robert J.. Dobson L. and et al., "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - № 3 - P.255-263]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - № 2. - P.41-52]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et al., "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - № 8. - P.167-185]; [Tyrell K., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - № 11. - P.98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - № 2-3. - P.267-271].

В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.

Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является сукцинаты авермектинов группы В формулы (II):

5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное   средство на его основе, патент № 2453553

где R=CH3 или CH3 CH2,

которые получают в виде смеси 2-х соединений - метильного производного (20%) и этильного производного (80%), имеющими приблизительно одинаковую антипаразитарную активность (в литературе такую смесь называют авермектином B) [Мирзаев М.Н., Савченков С.Н., Жарова Т.П., Девришов Д.А., Воронин Е.С. «Биотехнологические аспекты создания неинъекционных форм противопаразитарных препаратов на основе авермектинов». Проблемы инфекционных и инвазионных болезней в животноводстве на современном этапе. - М., 1999. - С.272-273]. На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. В результате длительного применения их у паразитов, против которых применяется данный препарат, развилась резистентность. Для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.

Поставленная задача достигается предлагаемым новым соединением - 5-O-сукциноилавермектином формулы I, способом его получения, заключающимся в том, что авермектина В подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

Процесс можно проводить при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

В качестве органического растворителя преимущественно используют пиридин либо смесь диметилформамида (ДМФА) и пиридина.

В качестве катализатора аминного типа используют, например, триэтиламин, диметиламинопиридин.

Предлагаемое вещество 5-O-сукциноилавермектином формулы I обладает антипаразитарной активностью и его можно использовать в качестве антипаразитарного средства.

До настоящего времени не были известны производные авермектина, содержащие заместители сукцинатного типа в 5 положении авермектинового цикла. Не было никаких данных о том, что такие вещества можно получить из авкермектина B. Не было также никаких данных, позволяющих предположить, что 5-O-сукциноилавермектин формулы I может обладать антипаразитарной активностью и его можно использовать в качестве антипаразитарного средства. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем. Пример 1.

К раствору вещества авермектина В (300 мг) в пиридине (10 мл) прибавляют янтарный ангидрид (300 мг) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридин (DMAP). Реакционную смесь перемешивают (контроль по ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме. Получают 340 мг продукта I. Выход (92%). Найдено (%): C 64,32; H 7,67. C52H 76O7. Вычислено (%): C 64,20; H 7,82. В масс-спектре имеется пик молекулярного иона 973 [M+H]+.

Пример 2. Аналогично примеру 1, но процесс проводят в среде смеси ДМФА и пиридина при температуре 15-20°C, получают продукт I с выходом 87%.

Пример 3. Аналогично примеру 1, но процесс проводят в присутствии каталитического количества триэтиламина, получают продукт I с выходом 75%.

Доказательство структуры продукта I основано на данных 1 H-ЯМР-спектра (появление дополнительного сигнала в области 2,75 м.д., который соответствует сигналам протонов -CH2 -групп сукцинатного фрагмента), ИК-спектроскопии (наличие в спектре в области 3440 см-1 сигнала кислотной OH-группы). В масс-спектрометре, полученном методом электронной эмиссии, имеется пик молекулярного иона 973 [М+Н]+. Элементный анализ соответствует расчетным данным.

При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ № 2013053, 1994].

При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают, в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет A в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод B, количество нематод с нарушенной подвижностью C и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле I - [ B +(C 0,5) + (D 0)]/A 100, находят концентрацию исследуемого образца, при которой смертность олигохет составляет 50% (СК50), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК50 исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.

Пример 4. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.

Пример 5. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.

Пример 6. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.

Пример 7. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл.

Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.

Сравнение биоцидного (антирапазитарного) действия авермектина B, клозантела и предлагаемого средства, содержащего 5-O-сукциноилавермектин формулы I на олигахеты Tubificidal tubifex
Исследуемое средство Пример № Концентрация вещества, мкг/мл Время анализа, мин
3060 180
Авермктин B4 2,5 ++++ +++
5 5,0 +++++ ++++
6 25,0 ++++++ ++++
7 50,0 ++++++++ ++++
Клозантел4 2,50 ++
55,0 0+ +
6 25,00 ++++
7 50,0++ +++++++
5-O-сукциноилавермектин, формулы I4 2,5++ ++++++
5 5,0+++ +++++++
6 25,0++++ ++++++++
7 50,0++++ ++++++++

0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей. 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное   средство на его основе, патент № 2453553

Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению с известными средствами. Так, например, как видно из таблицы, известное средство «клозантел» значительно уступает предлагаемому средству. Что же касается авермектина B, то при его использовании для поражения 80-100% олигохет при концентрации 25 мкг/мл необходима экспозиция в течение 180 минут, тогда как при использовании предлагаемого средства для достижения такого же эффекта требуется в шесть раз меньше времени (30 минут).

Таким образом, технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении 5-O-сукциноилавермектина формулы I, обладающего антипаразитарной активностью и созданию более эффективных антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для борьбы с паразитами в меньших концентрациях по сравнению известными средствами в том числе и с авермектином В формулы II.

Предлагаемое средство является более эффективным, что позволяет существенно снизить используемую концентрацию средства, его стоимость, а также расширить ассортимент антипаразитарных средств.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 5-O-сукциноилавермектин формулы I:

5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное   средство на его основе, патент № 2453553

2. Соединение по п.1, обладающее антипаразитарной активностью.

3. Способ получения соединения по любому из пп.1 и 2, заключающийся в том, что авермектин В обрабатывают янтарным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют пиридин либо смесь диметилформамида и пиридина.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве катализатора аминного типа используют, например, триэтиламин, диметиламинопиридин.

6. Антипаразитарное средство, представляющее собой 5-O-сукциноилавермектин формулы I.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2453553

patent-2453553.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H19/01 общий атом кислорода

Патенты РФ в классе C07H19/01:
короткий путь синтеза 1,6:2,3-диангидро- -d-маннопиранозы -  патент 2497829 (10.11.2013)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета -  патент 2416617 (20.04.2011)
одностадийный способ получения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина -  патент 2394037 (10.07.2010)
замещенные в положении 4"-авермектины, обладающие инсектицидными и акарицидными свойствами -  патент 2334755 (27.09.2008)
равномерномеченный тритием [3н]амфотерицин в -  патент 2323224 (27.04.2008)
способ получения соединения авермектина -  патент 2211221 (27.08.2003)
аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2173688 (20.09.2001)
производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения -  патент 2134272 (10.08.1999)
производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений -  патент 2125059 (20.01.1999)

Класс C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины

Патенты РФ в классе C07H17/08:
высокочистый пентамицин -  патент 2515936 (20.05.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ получения наноразмерного амфотерицина в -  патент 2491288 (27.08.2013)
производные нистатина и их применение в качестве противогрибковых агентов -  патент 2488590 (27.07.2013)
макроциклические полиморфы, композиции, содержащие такие полиморфы, и способы их применения и получения -  патент 2478643 (10.04.2013)
способ получения сетчатого полимерного сорбента для селективного выделения антибиотика эритромицина -  патент 2478103 (27.03.2013)
твердые формы макролидов -  патент 2476438 (27.02.2013)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
способ получения аморфной формы рокситромицина -  патент 2455309 (10.07.2012)
макролидные производные -  патент 2455308 (10.07.2012)

Класс C07D493/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D493/22:
аналоги галихондрина в -  патент 2517167 (27.05.2014)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
противоопухолевые соединения -  патент 2428425 (10.09.2011)
способы, композиции и устройства для получения макроциклических соединений -  патент 2428422 (10.09.2011)
моносахаридные производные авермектина, обладающие пестицидными свойствами -  патент 2329268 (20.07.2008)
производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение -  патент 2278121 (20.06.2006)
13-замещенные производные милбемицина, их получение и их применение против насекомых и других вредителей -  патент 2226531 (10.04.2004)
новые производные ксантона, их получение и применение в качестве лекарственного средства -  патент 2220146 (27.12.2003)
производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения -  патент 2134272 (10.08.1999)
кристаллический полугидрат типа b соли бензойной кислоты 4'-деокси-4'-эпи- метиламиноавермектина bia/bib, способ ее получения, инсектицидная композиция и способ борьбы с сельскохозяйственными насекомыми-вредителями -  патент 2133753 (27.07.1999)

Класс A01N43/90  содержащие два или более релевантных гетероциклических кольца, конденсированных между собой или с общей карбоциклической системой

Патенты РФ в классе A01N43/90:
синергетическая противомикробная композиция -  патент 2523522 (20.07.2014)
родентицидный состав "изорат-4" (варианты) -  патент 2518342 (10.06.2014)
синергетическая противомикробная композиция -  патент 2518290 (10.06.2014)
биоцидные композиции и способы их применения -  патент 2515679 (20.05.2014)
биоцидная композиция (варианты) и способ ингибирования бактериального роста -  патент 2515678 (20.05.2014)
гербицидные композиции, содержащие соединения бензоилпиразола, и способ уничтожения нежелательных растений -  патент 2514184 (27.04.2014)
фунгицидная композиция и способ контроля болезней растений -  патент 2507746 (27.02.2014)
агент для контроля болезней растений -  патент 2504954 (27.01.2014)
инсектицидная комбинация действующих веществ, ее применение и посевной материал -  патент 2498571 (20.11.2013)
способ получения пирипиропенных производных и промежуточных продуктов для их получения -  патент 2494101 (27.09.2013)

Класс A01P15/00 Биоциды для специфических целей, не предусмотренные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A01P15/00:
производные тетрагидроксипентаборной кислоты -  патент 2512364 (10.04.2014)
нефтепромысловый биоцид из перуксусной кислоты и способ его применения -  патент 2506300 (10.02.2014)
способы и композиции для снижения и ингибирования роста концентрации микробов во флюидах на водной основе и системах с их применением -  патент 2479206 (20.04.2013)
5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе -  патент 2472801 (20.01.2013)
композиции и способы для уничтожения клеток -  патент 2471349 (10.01.2013)
антидоты гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты -  патент 2421992 (27.06.2011)
3-[(3,5-динитрофенил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил-5-хлорпиразоло[3,4-b]пиридин в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике -  патент 2358973 (20.06.2009)
суспензионный концентрат для обработки растений -  патент 2335897 (20.10.2008)
разобщающие агенты -  патент 2323746 (10.05.2008)
защита древесных растений -  патент 2294639 (10.03.2007)


Наверх