ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и способ ее получения

Классы МПК:C07D213/65 в положении 3 или 5
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-04-06
публикация патента:

Изобретение относится к стабильной устойчивой при хранении кристаллической формы сукцината 2-этил-6-метил -3-оксипиридина и к способу ее получения. Получение проводят в воде при мольном соотношении 2-этил-6-метил-3-оксипиридин: янтарная кислота:вода (1:1,055÷1,066:10÷12) и целевой продукт выделяют при температуре от 0 до плюс 5°С. Технический результат: получают продукт, стабильный при хранении, не содержащий токсичных примесей. В технологии исключено использование токсичных и пожароопасных органических растворителей, что улучшает условия труда и исключает загрязнение окружающей среды и рабочей зоны . 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 21 пр., 9 ил.

Рисунки к патенту РФ 2453538

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Изобретение относится к области химической технологии, конкретно к получению соли янтарной кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГП), и может быть использовано в производстве фармацевтической субстанции сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГПС).

Известны способы синтеза солей 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, осуществляемые в среде полярных органических растворителей (RU 2210568, опубл. 20.08.2003; RU 2284993, опубл. 10.10.2006; RU 2357955, опубл. 10.06.2009; RU 2365582, опубл. 27.08.2009; RU 2377237, опубл. 27.12.2009; RU 2394815, опубл. 20.07.2010). Эти методы позволяют получить продукт с приемлемым выходом (в частности, сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина по RU 2210568 выход от 85,6 до 89%), однако имеют ряд недостатков:

- используются токсичные органические растворители, регенерация которых затруднена, а регенерация продукта из маточных растворов очень сложна, т.к. в процессе отгонки растворителей частично отгоняется янтарная кислота, а также образуются ее летучие эфиры в случае синтеза в среде спиртов;

- получаемый продукт нестабилен при хранении, окрашивается вследствие окисления, в т.ч. в составе готовых лекарственных форм.

Обнаружено, что ЭМГПС при кристаллизации из органических растворителей (по RU 2210568) образует метастабильные кристаллические формы (в особенности при резком охлаждении), которые в процессе хранения медленно переходят в стабильные кристаллические формы; во время перехода образуется порошок с развитой поверхностью и активируется окисление, в результате субстанция окрашивается и приобретает неприятный запах. Процесс окисления, кроме того, ускоряют ионы переходных металлов (меди, железа, палладия и др.), как правило, присутствующие в продукте.

Для фармацевтической промышленности представляется важным получение устойчивой при хранении формы ЭМГПС достаточной фармакопейной чистоты. Данная задача решается тем, что синтез заявляемой стабильной кристаллической формы ЭМГПС проводят в воде с последующей кристаллизацией при охлаждении реакционной массы до 0-5°С и выделении целевого продукта фильтрацией. При этом способе получения продукт не загрязняется органическими растворителями, сушка не сопровождается загрязнением рабочей зоны и окружающей среды парами токсичных растворителей и образующаяся кристаллическая форма не изменяется при длительном хранении. Стабильная кристаллическая форма ЭМГПС характеризуется спектром рентгеновской дифракции порошка, выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 Брагга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча):

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли в условиях:

- дифрактометр Thermo ARL X'TRA, детектор полупроводниковый

- излучение CuKстабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 , вольтаж 45 кВ, интенсивность 35 мА

- съемка в режиме стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 -2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

- диапазон измерения от 10 до 60°

- прирост между каждым измерением 0,02°

- временной шаг измерения 0,3 с

- отклоняющая щель трубки 2,0 мм

рассеивающая щель трубки 4,0 мм

рассеивающая щель детектора 0,5 мм

эталонная щель детектора 0,3 м

- отсутствие внутреннего сигнала

- данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.

Для исключения действия каталитически активных ионов переходных металлов (меди, железа, палладия и др.) в случае наличия их в исходных реагентах процесс проводят в присутствии комплексообразователя и восстановителя.

В качестве комплексообразователя вполне приемлема общедоступная этилендиаминтетрауксусная кислота (далее ЭДТА) или ее соли, образующие прочные и хорошо растворимые в воде комплексы с ионами переходных металлов.

В качестве восстановителей можно использовать любые реагенты, восстанавливающие ионы меди до Cu+, а ионы железа до Fe2+, в этом случае образуются достаточно прочные комплексы с ЭДТА, хорошо растворимые в воде и не проявляющие каталитическую активность в процессах окисления фенолов. Удобны соединения серы в низших степенях окисления (как то: метабисульфит калия, дитионит натрия, натрия тиосульфат, сернистый газ, сероводород), либо гидразин или его соли, соли гидроксиламина. Из общедоступных восстановителей можно использовать также боргидрид натрия.

Очистка продукта в процессе синтеза целесообразна в том случае, если используют загрязненные технические реагенты в качестве исходного сырья (см. пример 19).

Наиболее близок к предлагаемому способу вариант по RU 2210568, но в предлагаемом варианте в качестве растворителя используют воду и кристаллизацию продукта проводят при 0-5°С; при этом в предлагаемом варианте легко осуществима регенерация ЭМГП из маточных растворов (см. пример 12). К тому же способ дополнительной стабилизации продукта (использование комплексообразователя и восстановителя) при применении органических растворителей по RU 2210568 реализовать не удается, т.к. образующиеся комплексы плохо растворимы в растворителях и остаются в целевом продукте, снижая его качество.

Оптимальные соотношения ЭМГП: янтарная кислота:вода (1:1,055÷1,066:10÷12), при изменении количества янтарной кислоты изменяется качество продукта (содержание основного вещества), выходя за допустимые пределы. Снижение количества воды приводит к возрастанию вязкости реакционной массы, что затрудняет проведение процесса, увеличение количества воды резко снижает выход продукта.

Увеличение температуры кристаллизации выше плюс 5°С также резко снижает выход продукта, а при температуре кристаллизации ниже 0°С реакционная масса становится очень вязкой, что препятствует отделению маточного раствора в процессе фильтрации.

Продукты, полученные по предлагаемому способу и по RU 2210568, охарактеризованы дифрактограммами (Фиг.1-7) и ИК-спектрами (Фиг.8, 9).

Пример 1 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:11,03)

В колбу, снабженную мешалкой, загружают 1 л дистиллированной воды (55,49 моль), затем при включенной мешалке 635 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (630 г 100%, 5,3349 моль), затем порциями 698 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 98,85% (690 г 100%, 5,0299 моль) реакционную массу перемешивают при небольшом подогреве (до 30-35°С) до полного растворения. Прозрачный, практически бесцветный раствор переносят в стакан и помещают в холодильник (температура +2°С), массу кристаллизуют при периодическом перемешивании до окончания процесса, о чем судят по прекращению изменения содержания продукта в маточном растворе (спектрофотометрический метод анализа).

Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды. Осадок выгружают в фарфоровую чашку и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 877,4 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (873,0 г 100%; 3,42 г-моль) со следующими параметрами:

- содержание основного вещества (методом неводного титрования) 99,5%

- содержание влаги (метод Фишера) 0,14%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.1

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. Результаты анализа:

- содержание основного вещества 99,8%

- содержание влаги 0,11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7 , оптическая плотность при 450 нм - 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.2

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Выход 68,7% от теории.

Пример 2 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,066:11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 638,3 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (633,19 г 100%, 5,3619 моль). Получают 901,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- содержание основного вещества 99,1%

- содержание влаги (метод Фишера) 0,21%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм - 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход 70,0% от теории.

Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. Результаты анализа:

- содержание основного вещества 99,8%

- содержание влаги 0,11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм - 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°

Пример 3 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,055:11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 631,7 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (626,65 г 100%, 5,3065 моль). Получают 871,1 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- содержание основного вещества 99,8%

- содержание влаги (метод Фишера) 0,11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм - менее 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход 68,11% от теории.

Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно.

Результаты анализа:

- содержание основного вещества 99,8%

- содержание влаги 0,11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y7 , оптическая плотность при 450 нм - 0,01

- запах - отсутствует

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±.0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°

Пример 4 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,035:11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 620,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (615,04 г 100%, 5,208 моль). Получают 840,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- содержание основного вещества 100,8%

- содержание влаги 0,49%

- цветность 5%-ного водного раствора - на уровне эталона Y 7

- запах - отсутствует

Выход 65,9% от теории.

После 2-х лет хранения:

- содержание основного вещества 100,5%

- содержание влаги 0,38%

- цветность 5%-ного водного раствора - хуже эталона Y7

- запах - слабый «мышиный»

Пример 5 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,085:11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 650,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (644,8 г 100%, 5,46 моль). Получают 895,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 97,8%. Это неприемлемо для фармакопейной субстанции.

Выход 68,65% от теории.

Пример 6 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:10)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 906,4 мл (50,3 моль). Получают 965,14 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность - лучше эталона Y 7.

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход 75,34% от теории.

Пример 7 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:12)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1088,0 мл (60,38 моль). Получают 834,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:

- содержание основного вещества 100,1%

- цветность - лучше эталона Y7

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 )): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход 65,4% от теории.

Пример 8 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:8,8)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 800,0 мл (44,39 моль). После кристаллизации получают твердую массу, которую невозможно отжать и промыть на нутч-фильтре.

Пример 9 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:13,2)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1200,0 мл (66,59 моль). Получают 698,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина

- содержание основного вещества 101,8%

- цветность - лучше эталона Y 7.

Выход 54,4% от теории. (Низкий выход).

Пример 10 (температура кристаллизации минус 10°С)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизатор охлаждают до минус 10°С. При этом образуется очень вязкая масса, не поддающаяся фильтрации и промывке на нутч-фильтре. После естественного нагрева до 0°С реакционную массу фильтруют. Получают 968,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность - лучше эталона Y7.

Выход 75,15% от теории.

Пример 11 (температура кристаллизации плюс 15°С)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизацию и фильтрацию проводят при температуре плюс 15°С. Получают 385,0 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина

- содержание основного вещества 99,9%

- цветность - лучше эталона Y7.

Выход 29,98% от теории. (Низкий выход).

Пример 12 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - метабисульфит калия)

Синтез проводят в химическом стакане объемом 500 мл, снабженным магнитной мешалкой. В стакан помещают 100 мл дистиллированной воды, включают мешалку и загружают 63 г (62,81 г 100%, 0,532 моль) янтарной кислоты технической по ГОСТ 6341-75 со следующими характеристиками:

- содержание основного вещества 99,7%

- температура плавления 185 -186°С

- вещества, восстанавливающие KMnO4, - отсутствуют

- содержание сульфатной золы 0,22%

- содержание тяжелых металлов 5 мкг/г

- содержание ионов меди 10,6 мкг/г

- содержание солей железа 5 мкг/г

Затем при перемешивании загружают 69,0 г (68,517 г 100%, 0,5 моль) технического ЭМГП со следующими характеристиками:

- содержание основного вещества 99,3%

- температура плавления 165-166°С

- содержание сульфатной золы 0,29%

- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталоне Y6, оптическая плотность при 450 нм 0,02

- содержание ионов меди 11,6 мкг/г

- содержание солей железа 5,5 мкг/г

При перемешивании суспензия постепенно растворяется; добавляют 0,1 г этилендиаминтетрауксусной кислоты (полученной осаждением кислотой из трилона Б) и 0,1 г метабисульфита калия. Реакционную массу подогревают до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После этого извлекают магнитную мешалку, стакан с реакционной массой охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник (+1±1)°С. Реакционную массу кристаллизуют в течение 12 часов при периодическом перемешивании. Полученную пасту фильтруют на охлажденной воронке Шотта, промывают два раза по 5 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до отсутствия стока маточного раствора, выгружают в чашку Петри и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 87,92 г (87,3 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,3%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,01

- цветность 20% водного раствора лучше эталона Y6, оптическая плотность при 450 нм 0,02

- содержание ионов меди 0,36 мкг/г

- содержание солей железа 0,15 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,06%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,15%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.3

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Выход (прямой) 68,4%.

Для изучения стабильности полученного продукта при хранении 50 мл 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина помещают в мерную колбу с притертой пробкой объемом 100 мл. Образцы сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в твердом виде и в растворе хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.

Параметры сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (в твердом виде):

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,4%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,01

- содержание ионов меди 0,36 мкг/г

- содержание влаги (по Фишеру) 0,09%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.4

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Параметры 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:

- цветность на уровне эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,02

- содержание основного вещества 5%

- запах отсутствует

- рН 4,5

Маточный раствор после синтеза возвращают в стакан и добавляют 25%-ный раствор аммиака до рН 9,0, при этом образуется обильный осадок. Стакан помещают в холодильник, охлаждают до 0-2°С, выдерживают при этой температуре 12 часов и фильтруют на воронке Шотта; осадок тщательно отжимают, промывают 5 мл охлажденной воды и отжимают до отсутствия стока маточника. Пасту выгружают в чашку Петри и сушат до постоянного веса в темноте на воздухе. Получают 20,07 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:

- содержание основного вещества 99,5%

- температура плавления 170-171°С

- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталона Y6

- содержание ионов меди 0,3 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,03%

Из этого продукта получают сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в описанных выше условиях. Получают дополнительно 25,3 г (25,2 г 100%, 0,9987 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- содержание ионов меди - не определяется

- содержание влаги (по Фишеру) 0,11%

- рН 5%-ного водного раствора 4,45

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.5

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

В сумме (основной синтез и из маточника) получено 112,5 г 100%-го или 0,441 моль сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, что соответствует итоговому выходу 88,14% от теории.

Пример 13 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - дитионит натрия)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г дитионита натрия. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,18 г (87,83 г 100%, 0,344 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,01

- содержание ионов меди 0,08 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,95%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,21%

- рН 5%-ного водного раствора 4,55

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 68,81%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,12%

- рН 5%-ного водного раствора 4,45

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 14 (комплексообраэователь ЭДТА-кислота; восстановитель - натрия тиосульфат)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия тиосульфата. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,1 г (86,58 г 100%, 0,339 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,4%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,01

- содержание ионов меди 0,16 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,08%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%

- рН 5%-ного водного раствора 4,4

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 67,9%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора между эталонами Y6 и Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,14%

- рН 5%-ного водного раствора 4,4

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 15 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - боргидрид натрия).

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия боргидрида. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,9 г (87,46 г 100%, 0,3426 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм 0,01

- содержание ионов меди 0,08 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,1%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,23%

- рН 5%-ного водного раствора 4,55

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 68,5%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y6

- содержание влаги (по Фишеру) 0,19%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ); 11.24; 12.48; 14.22; 15.88; 17.10; 17.40; 17.60; 19.35; 21.12; 21.90; 22,55; 23.23; 23.48; 24.37; 25.64; 26.84; 28.32; 30.45; 31.58; 31.83; 34.12; 35.96

Пример 16 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидразина гидрат).

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидразина гидрата с содержанием основного вещества 85,0%. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,3 г (88,95 г 100%, 0,3445 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7

- содержание ионов меди 0,11 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,02%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%

- рН 5%-ного водного раствора 4,52

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ); 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 68,9%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,6%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,16%

- рН 5%-ного водного раствора 4,55

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 17 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сульфат гидразина)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г сульфата гидразина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 85,8 г (85,28 г 100%, 0,334 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,4%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- содержание ионов меди 0,08 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,05%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,41%

- рН 5%-ного водного раствора 4,38

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 66,8%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 18 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидрохлорид гидроксиламина)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидрохлорида гидроксиламина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,8 г (87,27 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,4%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- содержание ионов меди 0,07 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,05%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,15%

- рН 5%-ного водного раствора 4,45

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 68,4%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 19 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сернистый газ)

Для синтеза используют технические продукты низкого качества, имеющие в том числе и органические примеси. Для получения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина фармакопейной чистоты в данном случае требуется очистка реакционной массы активированным углем, проводимая в процессе синтеза соли. Исходные реагенты имеют следующие характеристики:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин:

- желтый с коричневым оттенком крупнокристаллический порошок

- запах выраженный

- содержание основного вещества 98,1%

- температура плавления 151-165°С

- цветность 5% спиртового раствора хуже эталона Y5, оптическая плотность при 450 нм 0,05

- посторонние примеси: 2,6-диметил-3-гидроксипиридина больше 0,5%

- содержание сульфатной золы 0,63%

- содержание ионов меди 28,8 мкг/г

- содержание солей железа 8,9 мкг/г

Янтарная кислота:

- розовый крупнокристаллический неоднородный порошок

- содержание основного вещества 98,8%

- температура плавления 161-166°С

- содержание сульфатной золы 0,38%

- содержание тяжелых металлов 18,8 мкг/г

- содержание ионов меди 0,81 мкг/г

- содержание солей железа 58,8 мкг/г

Подготовка угля

Уголь марки ОУ-А в количестве 100 г загружают в 1 л 5%-ной соляной кислоты (приготовленной разведением химически чистой соляной кислоты); при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую суспензию фильтруют, промывают горячей дистиллированной водой до нейтрального фильтрата (по индикаторной бумаге). Пасту загружают в 1 л дистиллированной воды, добавляют 1 г трилона Б и 1 г метабисульфита калия, кипятят 1 час при перемешивании. Горячую суспензию фильтруют, промывают дистиллированной водой до отсутствия сульфит-иона. Пасту сушат на воздухе до постоянного веса.

Синтез

В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 1 л дистиллированной воды, затем при включенной мешалке последовательно загружают 635,73 г (628,1 г 100%, 5,3 моль) янтарной кислоты, 698,47 г (685,2 г 100%, 5 моль) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, 10 г ЭДТА-кислоты, активированный уголь. Реакционную массу подогревают до 40°С, при перемешивании через барботер пропускают сернистый газ (полученный из метабисульфита калия и фосфорной кислоты) до содержания его в реакционной массе 0,5% (определение йодометрическим методом). Реакционную массу нагревают до кипения и дают выдержку 1 час. Горячую суспензию фильтруют на нагретой воронке Бюхнера, заправленной тремя листами фильтровальной бумаги. Первую порцию фильтрата (около 100 мл) возвращают в колбу, подогревают и сливают на воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока фильтрата вакуумом. В колбу загружают 100 мл, нагревают до кипения и сливают на воронку Бюхнера. Промывку угольного слоя аналогично проводят еще один раз. Колбу Бунзена с фильтратом осторожно подогревают до 60°С на водяной бане, фильтрат сливают в стакан, охлаждают до комнатной температуры. Затем помещают в холодильник (температура плюс 2°С) и кристаллизуют при периодическом перемешивании до прекращения снижения концентрации продукта в маточном растворе (СФ-метод определения).

Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до прекращения стока фильтрата.

Отжатый осадок выгружают в фарфоровую чашку, сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 851,5 г (846,39 г 100%, 3,316 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,4%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01

- специфические примеси не обнаруживаются (метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)

- содержание ионов меди 0,21 мкг/г

- содержание солей железа 0,15 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,05%

- содержание тяжелых металлов 0,1 мкг/г

- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.6.

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Выход (прямой) 66,3%.

Пример 20 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сероводород)

Опыт проводят аналогично примеру 19, но в реакционную массу подают сероводород до концентрации 0,1% (определение йодометрически). Получают 848,8 г (844,6 г 100%, 3,308 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый крупнокристаллический порошок

- запах едва ощутимый специфический (сероводород)

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- специфические примеси не обнаруживаются (метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)

- содержание ионов меди 0,08 мкг/г

- содержание солей железа не обнаружено

- содержание сульфатной золы 0,05%

- содержание тяжелых металлов не обнаружено

- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (29): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Выход (прямой) 66,2%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:

- запах отсутствует

- содержание основного вещества 99,5%

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y7

- содержание влаги (по Фишеру) 0,21%

- рН 5%-ного водного раствора 4,55

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Пример 21 (по RU 2210568)

В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 450 мл изопропилового спирта, затем при перемешивании загружают 110 г технического 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (идентичного опыту 19) и 100 г технической янтарной кислоты (идентичной опыту 19), затем 20 г подготовленного по методу опыта 19 активированного угля. Реакционную массу нагревают до 70°С, выдерживают при перемешивании 2 часа. Горячую суспензию фильтруют на подогретой воронке Бюхнера, уголь промывают 2 раза по 50 мл горячего изопропанола. Соломенно-желтый фильтрат из колбы Бунзена переносят в чистую колбу объемом 1 л, снабженную фторопластовой мешалкой и термометром; охлаждают при перемешивании до 25°С, затем при периодическом перемешивании охлаждают до 5°С и кристаллизуют 18 часов, включая каждые 2 часа мешалку на 15 минут.

После окончания кристаллизации включают мешалку и перемешивают суспензию до отсутствия комков корок на стенках колбы. Массу перегружают на охлажденную воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока маточника. Осадок сушат в вакуумном шкафу при 55°С и остаточном давлении 0,3 атм до постоянного веса. Получают 176,46 г (174,69 г 100%, 0,684 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:

- белый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок

- запах ощутимый (изопропанол)

- содержание основного вещества 99,0%

- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y6, лучше эталона Y5

- специфические примеси значительно больше 0,5%(метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)

- содержание ионов меди 58,8 мкг/г

- содержание солей железа 16,6 мкг/г

- содержание сульфатной золы 0,88%

- содержание тяжелых металлов 0,5 мкг/г

- потери при высушивании (изопропанол) 0,33%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.7

стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538

Выход (прямой) 87,0%.

Для проверки стабильности образцы продукта в твердом виде и в виде 5%-ного водного раствора хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.

Параметры сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (в твердом виде):

- серый мелкокристаллический порошок

- запах резкий, «кошачей мочи»

- содержание основного вещества 88,6%

- потери при высушивании (изопропанол) 0,05%

- специфические примеси (метод ТСХ) - ряд неидентифицированных примесей с Rf меньше, чем Rf основного вещества в значительных количествах; часть пятен с яркой флуоресценцией, что не позволяет оценить количественно данные примеси

- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y5

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°

Параметры 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:

- цвет красно-бурый с хлопьями, значительно хуже эталона Y5 , оптическая плотность при 450 нм (после фильтрации) более 0,8.

Таким образом, продукт, полученный по патенту RU 2210568, отличается низкой стабильностью при хранении.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Стабильная кристаллическая форма сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики при (2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ): 11,24±0,01°; 12,48±0,01°; 14,22±0,01°; 15,88±0,01°; 17,10±10,01°; 17,40±0,01°; 17,60±0,01°; 19,35±0,01°; 21,12±0,01°; 21,90±0,01°; 22,55±0,01°; 23,23±0,01°; 23,48±0,01°; 24,37±0,01°; 25,64±0,01°; 26,84±0,01°; 28,32±0,01°; 30,45±0,01°; 31,58±0,01°; 31,83±0,01°; 34,12±0,01°; 35,96±0,01°.

2. Стабильная кристаллическая форма сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина по п.1, характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой, снятой с использованием дифрактометра (антикатод CuKстабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 ), представленной в единицах угла 2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 , со следующими межплоскостными расстояниями d и соответствующими интенсивностями и относительными интенсивностями:

Угол 2стабильная кристаллическая форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина   сукцината и способ ее получения, патент № 2453538 , °Межплоскостное расстояние d, EИнтенсивность, c-1Относительная интенсивность, %
11.23527.8689 4873.33 100.00
12.4826 7.0853 4303.3388.30
14.2213 6.22271576.67 32.35
14.92945.9291 270.00 5.54
15.8794 5.5765 3646.6774.83
17.1044 5.1797896.67 18.40
17.39535.0938 413.33 8.48
17.6000 5.0350 553.3311.35
19.3499 4.5834553.33 11.35
20.09664.4148 230.00 4.72
21.1213 4.2028 903.3318.54
21.8989 4.05533770.00 77.36
23.22973.8259 1380.00 28.32
23.4795 3.7858 1543.3331.67
24.3705 3.6494583.33 11.97
24.47683.6338 540.00 11.08
25.6345 3.4722 1450.0029.75
26.8411 3.31882616.67 53.69
28.14083.1684 276.67 5.68
28.3167 3.1491 793.3316.28
28.5942 3.1192256.67 5.27
30.45282.9329 553.33 11.35
31.5755 2.8311 370.007.59
31.8266 2.8094356.67 7.32
32.02202.7927 320.00 6.57
34.1177 2.6258 713.3314.64
35.8025 2.5060330.00 6.77
35.95672.4956 736.67 15.12
36.7431 2.4440 266.675.47
39.4298 2.2834316.67 6.50
40.37632.2320 783.33 16.07
42.4771 2.1264 333.336.84
57.6506 1.5976423.33 8.69

3. Способ получения стабильной кристаллической формы сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, включающий обработку 2-этил-6-метил-3-оксипиридина янтарной кислотой, отличающийся тем, что обработку проводят в воде при мольном соотношении 2-этил-6-метил-3-оксипиридин:янтарная кислота:вода (1:1,055÷1,066:10÷12) и целевой продукт выделяют при температуре от 0 до плюс 5°С.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии комплексообразователя и восстановителя.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователя используют этилендиаминтетрауксусную кислоту.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют соединения серы в низших степенях окисления, боргидрид натрия, гидразин или его соли, соли гидроксиламина.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве соединений серы в низших степенях окисления используют метабисульфит калия, дитионит натрия, натрия тиосульфат, сернистый газ, сероводород.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2453538

patent-2453538.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D213/65 в положении 3 или 5

Патенты РФ в классе C07D213/65:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием, и способ его получения -  патент 2485953 (27.06.2013)
соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой, обладающая гипогликемической, гиполипидемической и нейропротекторной активностью, и способ ее получения -  патент 2454406 (27.06.2012)
ацетилсалицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающий противогипоксическим действием и способ его получения -  патент 2442774 (20.02.2012)
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное -  патент 2408581 (10.01.2011)
пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное -  патент 2408580 (10.01.2011)
ацетамидные соединения в качестве фунгицидов -  патент 2396268 (10.08.2010)
способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина -  патент 2395498 (27.07.2010)
нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции -  патент 2394816 (20.07.2010)


Наверх