комплексная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая блокаторы рецепторов ангиотензина-ii и ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент а-редуктазы

Формула изобретения

1. Комплексная фармацевтическая композиция с отложенным высвобождением, содержащая часть с отложенным высвобождением, включающую в качестве активного ингредиента блокатор АII-рецепторов, и часть с немедленным высвобождением, включающую в качестве активного ингредиента ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

2. Композиция по п.1, в которой в течение четырех часов после перорального приема блокатор АII-рецепторов высвобожден менее чем на 40 мас.%, при этом всасывание блокатора АII-рецепторов в печени обеспечено на три-четыре часа позже, чем всасывание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

3. Композиция по п.2, в которой в течение четырех часов после перорального приема блокатор АII-рецепторов высвобожден менее чем на 30 мас.%, при этом всасывание блокатора АII-рецепторов в печени обеспечено на три-четыре часа позже, чем всасывание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

4. Композиция по п.1, в которой высвобождение блокатора АII-рецепторов в печени обеспечено через четыре часа после начала растворения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

5. Композиция по п.1, в которой блокатор АII-рецепторов выбран из следующего перечня: лозартан, валсартан, ирбезартан, кандезартан, телмизартан, эпрозартан, олмезартан, и их фармацевтически приемлемые соли.

6. Композиция по п.5, в которой блокатор АII-рецепторов - это лозартан или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Композиция по п.6, в которой блокатор АII-рецепторов - это лозартан калия.

8. Композиция по п.1, содержащая блокатор АII-рецепторов в количестве 5-1200 мг.

9. Композиция по п.1, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: симвастатин, ловастатин, аторвастатин, питавастатин, розувастатин, флувастатин, правастатин, и их фармацевтически приемлемые соли.

10. Композиция по п.9, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: симвастатин, ловастатин, аторвастатин, и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Композиция по п.10, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это симвастатин.

12. Композиция по п.1, содержащая ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в количестве 5-160 мг.

13. Композиция по п.1, в которой часть с отложенным высвобождением содержит материал, контролирующий высвобождение, выбранный из следующего перечня: кишечно-растворимый полимер, водонерастворимый полимер, гидрофобное соединение, гидрофильный полимер.

14. Композиция по п.13, содержащая материал, контролирующий высвобождение, в количестве 10-500 мас.ч. на 100 мас.ч. блокатора АII-рецепторов.

15. Композиция по п.13, в которой кишечно-растворимый полимер - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: поливинилацетатфталат, сополимеры метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, пропионатфталат целлюлозы, эудрагит L, эудрагит S.

16. Композиция по п.13, в которой водонерастворимый полимер - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: поливинилацетат, сополимеры полиметакрилата, такие как сополимеры поли(этил-акрилат, метилметакрилат) и сополимеры поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламиноэтилметакрилат), этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза.

17. Композиция по п.13, в которой гидрофобное соединение - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, спирты жирных кислот, воски, неорганические материалы.

18. Композиция по п.17, в которой гидрофобное соединение - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: глицерилпальмитостеарат, глицерилстеарат, глицерилбегенат, цетилпальмитат, глицерилмоноолеат и стеариновая кислота как жирные кислоты или сложные эфиры жирных кислот, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт как спирты жирных кислот, карнаубский воск, пчелиный воск и микрокристаллический воск как воски, тальк, преципитированный карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, оксид цинка, оксид титана, каолин, бентонит, монтмориллонит и вигум как неорганические материалы.

19. Композиция по п.13, в которой гидрофильный полимер - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: сахариды, производные целлюлозы, камеди, протеины, производные поливинила, сополимеры полиметакрилата, производные полиэтилена, полимеры карбоксивинила.

20. Композиция по п.19, в которой гидрофильный полимер - это одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: декстрин, полидекстрин, декстран, пектин и производные пектина, альгинат, полигалактуроновая кислота, ксилан, арабиноксилан, арабиногалактан, крахмал, гидроксипропилкрахмал, амилоза и аминопектин как сахариды, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксиэтилметилцеллюлоза как производные целлюлозы, гуаровая камедь, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовая камедь, каррагенан, акациевая камедь, аравийская камедь, геллановая камедь и ксантановая камедь как камеди, желатин, казеин и зеин как протеины, поливиниловый спирт, поли(винилпирролидон) и поливинилацетальдиэтиламиноацетат как производные поливинила, сополимеры поли(бутилметакрилат, (2-диметил-аминоэтил)метакрилат, метилметакрилат), поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) и поли(метакриловая кислота, этилакрилат) как сополимеры полиметакрилата, полиэтиленгликоль и полиэтиленоксид как производные полиэтилена, карбомер как представитель полимеров карбоксивинила.

21. Композиция по п.1, сформованная как единая таблетка, представляющая двухфазную матрицу, в которой часть с отложенным высвобождением существует как дисперсная фаза, обеспечивающая замедленное высвобождение блокатора АII-рецепторов, а часть с немедленным высвобождением существует как дисперсионная среда, обеспечивающая немедленное высвобождение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

22. Композиция по п.1, в которой часть с отложенным высвобождением и часть с немедленным высвобождением составляют многослойную структуру.

23. Композиция по п.1, сформованная как единая таблетка, представляющая двухслойную структуру, включающую внутреннее ядро, содержащее часть с отложенным высвобождением, и наружный слой, нанесенный на поверхности внутреннего ядра.

24. Композиция по п.1, сформованная как капсула, содержащая гранулы, состоящие из части с отложенным высвобождением, и гранулы, состоящие из части с немедленным высвобождением.

25. Композиция по п.1, сформованная как безоболочечная таблетка или таблетка, покрытая оболочкой.

26. Композиция по п.25, сформованная как таблетка, покрытая оболочкой, включающая слой оболочки, содержащий покровное вещество, покровное средство или их смесь.

27. Композиция по п.26, в которой слой оболочки содержит одно или смесь двух или более веществ из следующего перечня: производные целлюлозы, производные сахаров, производные поливинила, воски, жиры, желатин, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, диоксид титана, диэтилфталат.

28. Композиция по п.26, в которой слой оболочки составляет 0,5-15 мас.% от общей массы таблетки с оболочкой.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к комплексной фармацевтической композиции, содержащей блокатор рецепторов ангиотензина-II (AII-рецепторов) и ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), разработанной на основе теории «разнородность-хронотерапия», причем действие каждого компонента начинается в разное время, так что каждый компонент может иметь свою особую скорость высвобождения, а также к способу приготовления такой фармацевтической композиции.

Предлагаемая комплексная фармацевтическая композиция с отложенным высвобождением (здесь и далее имеется в виду высвобождение активных фармацевтических ингредиентов) эффективна при лечении гипертензии с таким осложнениями, как диабет, сердечно-сосудистые (СС) заболевания, заболевания почек, метаболические синдромы, такие как резистентность к инсулину, или же без осложнений.

Изобретение относится к системе доставки лекарств, разработанной на основе теории «разнородность-хронотерапия», причем растворение каждого компонента комплексного продукта происходит с определенным временем высвобождения в организме, и его действие при всасывании в организме может быть наиболее эффективным.

Изобретением предлагается разработанная впервые в мире технология формирования композиции с эффективно отложенным высвобождением, основывающаяся на следующих трех базовых теориях:

1) разнородность: применение теории метаболизма лекарственных веществ ферментами,

2) хронотерапия: применение теории биоритмов в условиях заболевания и

3) система целенаправленной доставки лекарств к тканям: применение теории растворимости и всасывания в зависимости от времени приема.

Уровень техники

Потребность в комплексном продукте

Гипертензия часто сопровождается коронарно-артериальным заболеванием, и оба эти недуга считаются главными факторами риска развития заболевания сердца. Причиной такого совместного проявления факторов риска, возможно, является общий механизм их возникновения. Артериосклероз, сопровождаемый гипертензией и гиперлипидемией, обостряется при наличии обоих симптомов. При повышении кровяного давления артериосклероз обостряется, а когда он обостряется, кровяное давление повышается, приводя к дальнейшему обострению артериосклероза. Кроме того, эти патологические состояния считаются серьезными факторами риска развития сердечных заболеваний, например гиперхолестеринемия и гиперлипидемия связаны с ранним развитием атеросклероза, который характеризуется образованием внутри артерий, включая коронарные, сонные и периферийные артерии, липидных бляшек. Кроме того, такие липидные бляшки характерны для ишемической болезни сердца (ИБС) и СС заболеваний, на тяжесть которых влияют наличие диабета, пол больного, курение и гипертрофия левого желудочка как побочный эффект гипертензии (см. публикацию Wilson et al., Am. J. Cardiol., vol.59 (14) (1987), p.91G-94G). Таким образом, известно, что при лечении таких патологических состояний для пациента было бы благом получение комплексной терапии, и комплексный характер терапии становится рекомендуемой стратегией.

Известно, что применение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в комплексе с блокатором AII-рецепторов благотворно для лечения СС и почечных заболеваний. Однако нет комплексного лекарственного средства, сочетающего оба эти вещества, кроме того, еще не предлагалась комплексная фармацевтическая композиция с отложенным высвобождением с точки зрения фармакологических механизмов, в том числе всасывания, распределения и метаболизма.

Информация об активных фармацевтических ингредиентах

Чаще всего для комплексной терапии используются лозартан, являющийся типичным блокатором AII-рецепторов, и симвастатин, являющийся типичным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение компонентов, содержащихся в предлагаемой фармацевтической композиции, обосновано, и фармакологическое действие каждого компонента, как показано в Таблице 1, превосходно.

[Таблица 1]
	Лозартан	Симвастатин
1) Снижение кровяного давления	Подавление системы ренин-ангиотензин* и сосудорасширяющее действие	Профилактика атеросклероза и сосудорасширяющее действие
	Комплексная терапия усиливает антигипертензивное действие лозартана и липидопонижающее действие симвастатина
2) Хронотерапия	Превосходное антигипертензивное действие после полуночи, пока еще активна система ренин-ангиотензин	Фармакологическое действие проявляется вечером, когда наиболее активен липидный синтез
	При приеме обоих компонентов около 19:00 оптимальное антигипертензивное действие поддерживается во время, представляющее риск развития осложнения после пробуждения пациента со стойкой гипертензией**
3) Атеросклероз		Существенное липидопонижающее действие
4) Изменения в стенках сосудов	(1) Подавление пролиферации больных клеток стенок сосудов, (2) Регенерация и поддержание функции эндотелиальных клеток	(1) противовоспалительное действие, (2) регенерирующее действие на клетки
	Комплексный прием компонентов усиливает и поддерживает функцию эндотелиальных клеток
5) Клубочковая артерия	Расслабление выносящей артерии	Ингибирование склероза приносящих и выносящих артерий
	Комплексный прием компонентов усиливает функцию почек
6) Расширение просвета кровеносных сосудов	Расширение просвета кровеносных сосудов	Расширение просвета кровеносных сосудов
	Комплексный прием компонентов приводит к дальнейшему расширению кровеносных сосудов
7) Факторы воспаления -MDA-CRP -МСР-1	Уменьшение	Уменьшение
	Комплексный прием компонентов приводит к дальнейшему понижению содержания веществ, вызывающих воспаление
8) Действие инсулина	Увеличивается	Увеличивается, Повышается содержание адипонектина
	Комплексный прием компонентов приводит к повышению чувствительности к инсулину
Примечания:
* Система ренин-ангиотензин - это один из механизмов регулирования кровяного давления. ** Пациент со стойкой гипертензией («нон-диппер») - это пациент, у которого, в отличие от обычных гипертоников, кровяное давление не понижается во сне, что повышает риск инсульта; чаще всего бывает у пожилых пациентов, диабетиков, пациентов с гипертрофией сердца и т.д.

1) Лозартан как блокатор AII-рецепторов и его фармацевтическое применение

Лозартан, химическое название которого 2-бутил-4-хлор-1-[2-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]-1H-имидазол-5-метанол, является антигипертензивным веществом - антагонистом связывания ангиотензина-II (AII) с васкулярным рецептором (AII-рецептор). Ангиотензин-II является фактором повышения кровяного давления, вызывающим гипертрофию левого желудочка, васкулярную гипертрофию, атеросклероз, почечную недостаточность, инсульт и т.п. (см. патент США 5.138.069).

Блокатор AII-рецепторов является лекарственным веществом, понижающим кровяное давление и одновременно проявляющим ряд других эффектов, включая профилактику и лечение почечной недостаточности, профилактику и лечение инфаркта миокарда, аритмии и сердечной недостаточности, профилактику и лечение осложнений, связанных с диабетом, профилактику и лечение инсульта, антиагрегантное действие, профилактику атеросклероза, подавление неблагоприятного действия альдостерона, ослабление действия метаболического синдрома, а также профилактику обострения сердечно-сосудистых заболеваний (см. Clin. Exp. Hypertens., vol.20 (1998), (p.205-221); J. Hypertens., vol.13 (8) (1995), (p.891-899); Kidney Int., vol.57 (2) (2000), (p.601-606); Am. J. Hypertens., vol.10 (12PT2) Suppl.(1997), (p.325-331); Circulation, vol.101 (14) (2000), (p.1653-1659); J. Hypertens., vol.17 (7) (1999), (p.907-716); Circulation, vol.101 (2000), p.2349).

Антигипертензивный и ренопротективный эффект лозартана и других блокаторов AII-рецепторов описываются, например, в следующих публикациях: J. Wagner et al., Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the rennin-angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin. Exp. Hypertens., vol.20 (1998), (p.205-221); M.Bohm et al., Angiotensin-II-receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of rennin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol.13 (8) (1995), p.891-899.

Другие ренопротективные эффекты блокаторов АII-рецепторов, обнаруженные при первых клинических испытаниях, описаны в следующих публикациях: S.Andersen et al., Renoprotective effects of angiotensin-II-receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int., vol.57 (2) (2000), p.601-606; L.M.Ruilope, Renoprotection and rennin-angiotensin blockade in diabetes mellitus, Am. J. Hypertens., vol.10 (12PT2) Suppl. (1997), p.325-331.

Действие блокаторов AII-рецепторов на эндотелиальную дисфункцию описывается в следующих публикациях: E.L.Schiffrin et al., Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation, vol.101 (14) (2000), p.1653-1659; R.M.Touyz et al., Angiotensin-II-stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases, J.Hypertension, vol.17 (7) (1999), p.907-716; E.L.Schiffrin, Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: Effect of antihypertensive therapy, Scand. Cardiovasc. J., vol.32, Suppl.47 (1998), p.15-21; Prasad, Acute and Chronic angiotensin-1 receptor reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol.101 (2000), p.2349.

Кроме того, известно, что блокаторы AII-рецепторов блокируют АТ1-рецепторы, но не действуют на АТ2-рецепторы, что проявляется в подавлении роста и регенации тканей.

2) Симвастатин как ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и его фармацевтическое применение

Симвастатин является типичным статиновым липидоснижающим средством, используемым чаще других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Симвастатин является сильным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, конвертированной в 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) в мевалонат, проявляя, таким образом, эффект ингибирования продуцирования холестерина в печени и понижения уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Благодаря таким эффектам симвастатин является превосходным средством для лечения смешанной гиперлипидемии и профилактики и лечения атеросклероза. Кроме того, исследования показали, что его действие на понижение уровней ЛПНП весьма эффективно против заболеваний венечных сосудов сердца (см. "Scandinavian Simvastatin Survival Study", Lancet, vol.344 (1994), p.1383-89).

Известно, что статиновый липидоснижающий агент, например, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, является первоочередным лекарственным средством для профилактики и лечения сердечных заболеваний, являющихся результатом атеросклероза коронарных артерий, включая стенокардию или инфаркт миокарда (см. Lancet 1995; 346: 750-753, Am. J. Cardiol. 1998; 82: 57Т-59Т, Am. J. Cardiol. 1995; 76: 107C-112C, Hypertens. Res. 2003; 26: 699-704, Hypertens. Res. 2003; 26: 273-280, Br. Med. Bull. 2001; 59: 3-16, Am. J. Med. 1998; 104 (Suppl.1):6S-8S, Clin. Pharmacokinet. 2002; 41: 343-370).

Кроме того, симвастатин является наиболее часто используемым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, и его эффективность при лечении атеросклероза коронарных артерий, проявляющаяся в снижении смертности, доказана широкомасштабными клиническими испытаниями (см. Lancet, 1994; 344: 1383-1389).

Этот эффект проявляется потому, что симвастатин является сильным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, играющей ключевую роль в процессе синтеза холестерина в печени, и одновременно ингибитором факторов воспаления (см. "Scandinavian Simvastatin Survival Study", Lancet, 1994, 344: 1383-89).

Симвастатин - это соединение класса лактонов, неактивное само по себе, он первоначально поступает в печень, где принимает активную форму своей -гидроксикислоты, обладающей липидоснижающим действием. Оставшийся симвастатин также метаболизируется в печени в несколько шагов цитохромом Р450 3А4, и некоторые метаболиты проявляют мощный липидоснижающий эффект.

Симвастатин и его -гидроксикислота метаболизируются в печени ферментом цитохромом Р450 3А4 и действуют в печени, пока они частично высвобождаются в кровеносные сосуды (см. Drug Metab. Dispos. 1990; 18: 138-145, Drug Metab. Dispos. 1990; 18: 476-483, Drug Metab. Dispos. 1997; 25: 1191-1199).

Таким образом, когда симвастатин используется вместе с лекарственным веществом, которое метаболизируется ферментом цитохромом Р450 3А4, метаболизм симвастатина в печени подавляется, и содержание симвастатина в крови повышается. Это может стать причиной серьезных побочных эффектов, например миолиза (см. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63:332-341; Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 64: 177-182; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor); J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997; 282: 294-300; Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 290: 1116-1125; Life Sci. 2004; 76: 281-292).

Таким образом, при приеме ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, такого как симвастатин, одновременно с блокатором AII-рецепторов, метаболизируемого ферментом цитохромом Р450 3А4, который требуется для ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует подумать о других способах приема лекарств.

Поскольку синтез липидов в печени активизируется после обеда, в раннее вечернее время, рекомендовалось принимать статины в это раннее вечернее время (см. Arterioscler. Thromb. 11: 816-826, Clin. Pharmacol. Ther. 40: 338-343).

Проблемы простой комбинированной терапии

Известно, что применение и прием блокатора AII-рецепторов вместе с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивает преимущество при лечении СС и почечных заболеваний. Однако, когда ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, такой как симвастатин, применяется вместе с лекарственным веществом, метаболизируемым ферментом цитохромом Р450 3А4, метаболизм симвастатина в печени подавляется, что приводит к повышению содержания симвастатина в крови. Это является причиной возникновения таких побочных эффектов, как миолиз. Об этом знают не все, и это не учитывалось пациентами при приеме этих лекарств.

Если совместный прием двух лекарственных веществ увеличивает риск неблагоприятных последствий, то от такой комбинированной терапии следует принципиально отказаться. Однако совместный прием блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, в частности лозартана и симвастатина, прописывали несмотря на риск побочных эффектов, таких как миопатия, проявление которых обусловлено эффектом подавления [метаболизма] симвастатина лозартаном при конкуренции за один и тот же фермент - цитохром Р450 3А4, т.к. каждое из этих двух лекарственных веществ вносит вклад в синергетический эффект.

Симвастатин эффективно подавляет трансформацию в мевалонат ГМГ-КоА-редуктазы ГМГ-КоА 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) в мевалонат, проявляя т.о. эффект подавления продуцирования холестерина в печени и понижая уровни ЛПНП.

Ввиду такого липидоснижающего эффекта симвастатин должен действовать в печени. Между тем симвастатин является лекарством «первого прохода», которое после приема всасывается в тонком кишечнике, попадает в печень и по большей части трансформируется там цитохромом Р450 3А4 в активный тип, действует в печени, там метаболизируется и выводится из печени. Симвастатин, оставшийся неметаболизированным цитохромом Р450 3А4, попадает в кровь, достигая всех органов, и эта его доля составляет приблизительно 5% от первоначально принятого симвастатина. Повышение содержания симвастатина в крови не связано с терапевтическим эффектом подавления продуцирования холестерина, а повышает риск миопатий, например миолиза, являющихся побочным эффектом симвастатина.

Лозартан после всасывания в тонком кишечнике поступает в печень. Часть его высвобождается в кровь в виде активных молекул лозартана, содержание которых в крови достигает пикового значения в течение одного часа. А остальная часть метаболизируется в печени двумя ферментами: цитохромами Р450 2С9 и 3А4, трансформируясь в активный карбоксильный метаболит, имеющий более высокую активность, которая достигает наивысшей концентрации в крови через три-четыре часа. Т.е. фармакологическое действие лозартана - это фармакологическое действие смеси лозартана и его активного карбоксильного метаболита. Около 14% лозартана, принимаемого перорально, трансформируется в печени ферментами в активный карбоксильный метаболит, который по фармакологической активности превосходит лозартан более чем в 40 раз. Для лозартана скорость экскреции составляет 600 мл/мин, а для его активного карбоксильного метаболита 50 мл/мин, поэтому предполагается, что, имея более низкую скорость экскреции, активный метаболит играет важную роль в поддержании длительности действия.

С этой точки зрения при совместном приеме симвастатина и лозартана возникают следующие проблемы.

При совместном поступлении в печень симвастатина и лозартана должно происходить конкурентное ингибирование, и часть симвастатина, не метаболизированная цитохромом Р450, высвобождается в кровь, результатом чего является ослабление ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и повышение риска побочных эффектов. Между тем понижается трансформация лозартана в активный карбоксильный метаболит. По причине такого взаимного антагонизма при одновременном приеме этих двух лекарств не обеспечивается оптимальный эффект (см. Cytochrome Р450 Drug Interaction Table, Department of Medicine, Indiana University, updated 2004, March 11).

Примеры из предшествующего уровня техники

В качестве комбинированной терапии различных болезненных состояний ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и блокаторами AII-рецепторов предлагались следующие решения.

Публикация WO 95/26188 раскрывает способ лечения атеросклероза и снижения холестерина, использующий ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и блокатор AII-рецепторов. В качестве пригодного блокатора АII-рецепторов назван лозартан.

Публикация WO 97/37688 раскрывает комбинированную терапию многих симптомов, включая гипертензию и атеросклероз, ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и блокатором АII-рецепторов.

Публикация WO 99/11260 раскрывает комбинированное использование аторвастатина, лозартана, ирбесартана и валсартана для снижения кровяного давления и уровней липидов, а также лечения стенокардии и атеросклероза у млекопитающих.

Публикация WO 00/45818 раскрывает комбинированное использование ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и блокатора AII-рецепторов для лечения диабетической невропатии, дающего увеличение скорости нервной проводимости и улучшения кровообращения в нервах у пациентов, страдающих диабетом.

Публикация WO 04/062729 раскрывает комбинированную терапию симвастатином в качестве ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и телмисартаном в качестве блокатора AII-рецепторов для профилактики или лечения сердечно-сосудистых, сердечно-легочных, легочных или почечных заболеваний.

Публикация WO 06/040085 раскрывает двухслойную таблетку для профилактики или лечения сердечно-сосудистых, сердечно-легочных, легочных или почечных заболеваний, содержащую симвастатин в качестве ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и телмисартан в качестве блокатора AII-рецепторов. Эта двухслойная таблетка представляет собой комбинацию, в которой симвастатин и телмисартан высвобождаются одновременно, и ее идея полностью отличается от идеи предлагаемого изобретения, в котором сначала высвобождается ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, так что он первым метаболизируется в печени. С логической или фармакологической точек зрения такая комбинированная терапия считается неподходящей для достижения оптимального синергетического эффекта этих двух лекарственных веществ. При такой терапии, когда ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и блокатор AII-рецепторов поступают в печень одновременно, их метаболизм цитохромом Р450 3А4 оказывается конкурентным, результатом чего является высвобождение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в кровь без метаболизма в печени. То есть раскрываемым вышеуказанными публикациями изобретениям присущ тот недостаток, что ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который должен метаболизироваться в печени, чтобы действовать в печени, высвобождается в кровь, не будучи достаточно метаболизированным, результатом чего является ненужное повышение уровня симвастатина и его метаболитов в крови, что может стать причиной миопатии.

Такой простой комбинированный продукт вполне может оказаться непатентоспособным ввиду отсутствия изобретательского уровня. Корейская патентная заявка № 2000-7002144 была отклонена, как относящаяся к простой комбинации.

Предлагаемая фармацевтическая композиция, обеспечивающая задержку высвобождения и содержащая ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и блокатор AII-рецепторов, является новой разработкой. Предлагаемый комбинированный продукт обеспечивает возможность проявления наибольшего фармацевтического эффекта каждого компонента при уменьшении их побочных эффектов, которые имели бы место при одновременном высвобождении этих двух компонентов.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Идея комбинированного препарата

Авторы предлагаемого изобретения разработали новый лекарственный состав, способный уменьшать побочные эффекты (такие как миолиз), имеющие место при совместном одновременном приеме вышеуказанных двух активных ингредиентов, которые полностью проявляют фармакологическое действие благодаря достаточному метаболизму, при этом синергетический клинический эффект проявляется благодаря тому, что каждый активный ингредиент высвобождается тогда, когда он проявляет оптимальное фармакологическое действие. До настоящего времени любой тип комбинированного продукта, содержащего блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, в таком лекарственном составе, что технология отсрочки времени высвобождения применяется к одному компоненту, и фармакодинамика и фармакокинетика обоих лекарственных веществ отрегулированы для синергетического действия без антагонизма в печени.

Изобретением предусматривается комплексный фармацевтический препарат, содержащий блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и наиболее подходящий для профилактики и лечения СС, сердечно-легочных, легочных или почечных заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом или инсулинрезистентных пациентов, а также у пациентов с подозрением на диабет или преддиабет.

Изобретение относится к комплексной композиции блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. То есть изобретение относится к системе доставки перорально принимаемых лекарственных веществ, наилучшим образом обеспечивающей полное синергетическое действие активных ингредиентов в организме пациента. Другими словами, изобретение относится к такой системе доставки лекарственных веществ, когда каждое лекарственное вещество имеет свою скорость высвобождения, и когда при всасывании организмом их действие осуществляется идеальным образом.

Если ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и блокатор AII-рецепторов высвобождаются в разное время, так что ингибируется одновременный перенос этих лекарственных веществ в печень и конкурентный антагонизм ферментов в печени, то действие как ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, так и блокатора AII-рецепторов может быть максимизировано, а также могут быть уменьшены побочные действия ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, технология, обеспечивающая высвобождение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и блокатора AII-рецепторов в разное время может быть в высшей степени предпочтительной.

В результате клинических испытаний было установлено, что при применении блокатора AII-рецепторов, проявляющего эффект снижения кровяного давления, вместе с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в качестве агента для терапии заболеваний коронарной артерии возможен синергетический эффект при лечении ИБС. Однако, когда эти лекарственная вещества принимаются одновременно, они могут антагонистически подавлять друг друга, или же могут проявляться побочные действия по причине возникновения для метаболических ферментов печени конкурентного антагонизма блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, разработана комплексная композиция с отложенным высвобождением, обеспечивающая предотвращение конкурентного антагонизма лекарственных веществ в печени, она может удовлетворить терапевтические потребности, т.к. проявляется клинический синергетический эффект двух ингредиентов комбинированного продукта, высвобождение каждого из которых осуществляется в должное время с обеспечением всасывания и метаболизма в печени таким образом, что удается избежать антагонизма между ними. Кроме того, высвобождение двух лекарственных веществ в разное время позволяет принимать один лекарственный состав перорально раз в день, поэтому эти лекарственные вещества пациенту принимать удобно, что способствует повышению комплаентности.

Однако комплексная композиция, которая могла бы решить такие клинические проблемы, до сих пор не была разработана. Согласно изобретению проблемы, могущие иметь место в фармакологических механизмах, можно решить приемом комплексной композиции, обеспечивающей заданную временную задержку, только раз в день, так что высвобождение каждого лекарственного вещества происходит в нужное время, соответствующее разнородности этих двух ингредиентов.

Так как синтез холестерина активно протекает ночью, наиболее эффективно принимать ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы вечером. Кроме того, т.к. действие блокатора AII-рецепторов продолжается на протяжении 24 часов, наиболее эффективно принимать блокатор AII-рецепторов вечером, чтобы он действовал утром, когда кровяное давление достигает наивысшего уровня. Поэтому оба лекарственных вещества следует принимать вечером, и пациенты, вероятно, принимают их вместе, хотя они и представлены раздельно. Однако пациенты предпочитают принимать эти два лекарственных вещества одновременно, как обычно предписывается.

Такое лечение может вызвать в печени конкуренцию между лекарственными веществами за цитохром Р450 3А4, что ослабляет действие лекарственных веществ и усиливает их побочные эффекты.

Поэтому, когда требуется прием двух таких лекарственных веществ, обязательно нужно сначала принимать ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, а затем, через определенное время, блокатор AII-рецепторов, однако это понимание нелегко внедрить в умы пациентов.

Кроме того, пациенты, которые должны принимать эти два лекарственных вещества, - это в большинстве пожилые люди, которые всегда бедны и не соблюдают режим приема лекарств.

Авторы изобретения сделали попытку решить вышеозначенные проблемы и при клинических испытаниях сравнивали одновременный прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, представленного симвастатином, и блокатора AII-рецепторов, представленного лозартаном, с приемом этих двух лекарственных веществ в разное время с целью разработки такой системы доставки лекарственных веществ, когда высвобождение лекарственных веществ может быть разнесено во времени с учетом их всасывания организмом, метаболизма и механизма действия каждого лекарственного вещества из соображений предотвращения антагонизма между ними с предотвращением тем самым побочных действий, и с обеспечением максимизации синергетического эффекта лекарственных веществ при их совместном приеме. В результате было установлено, что при приеме ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и блокатора AII-рецепторов в разное время действие и безопасность лекарственных веществ были значительно лучше, чем при одновременном приеме.

Авторы изобретения установили, что при пероральном приеме предлагаемого комбинированного продукта может быть достигнут клинический синергетический эффект ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и блокатора AII-рецепторов, а конкурентного антагонизма между этими двумя лекарственными веществами можно избежать, обеспечив разнесение их высвобождения во времени, при этом возможна максимизация эффективности и минимизация побочных действий лекарственных веществ, а также может быть улучшена комплаентность. Кроме того, предлагаемый комбинированный продукт представляет собой единую таблетку, которая принимается раз в день, вечером.

Целью изобретения является создание системы доставки лекарственных веществ, в которой высвобождение одного из двух активных ингредиентов с обеспечением фармакологических преимуществ отложено, а также создание способа приготовления такой системы. Растворение блокатора AII-рецепторов откладывается на три-четыре часа после первоначального высвобождения, предпочтительно - на более чем четыре часа после первоначального высвобождения. Когда прежде блокатора AII- рецепторов высвобождается ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, он всасывается в тонком кишечнике прежде блокатора AII-рецепторов и связывается в печени с цитохромом Р450 3А4, так что ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы будет метаболизирован в печени и будет подавлять биосинтез холестерина. Блокатор AII-рецепторов, высвобождающийся через три-четыре часа (предпочтительно - более чем через четыре часа) после всасывания ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируется регенерированным цитохромом Р450 3А4 с превращением в активные метаболиты блокатора AII-рецепторов, обеспечивающие эффект снижения кровяного давления.

Еще одной целью изобретения является создание лекарственной формы для лечения гипертензии, заболеваний коронарной артерии и связанных с ними заболеваний, содержащей блокатор AII-рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, причем ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы высвобождается сразу, а высвобождение блокатора AII-рецепторов осуществляется с замедлением.

Техническое решение

Изобретением предусматривается создание композиции с отложенным высвобождением, содержащей блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый эксципиент (носитель), причем такая комплексная композиция содержит часть с отложенным высвобождением, содержащую в качестве активного ингредиента блокатор AII-рецепторов, и часть с немедленным высвобождением, содержащую в качестве активного ингредиента ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

При пероральном приеме предлагаемой системы доставки ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы высвобождается сразу, так что более 80% этого лекарственного вещества растворяется в течение часа, а высвобождение в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) блокатора AII-рецепторов на достаточное время откладывается, так что скорость его растворения такова, что через четыре часа после перорального приема его растворено не более 40%. Представляется предпочтительным такой режим высвобождения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, когда в течение часа растворяется более 90% этого вещества, а высвобождение блокатора AII-рецепторов в ЖКТ замедляется настолько, что через четыре часа после перорального приема растворено не более 30% этого вещества. Представляется более предпочтительным такое замедление высвобождения, когда практическое высвобождение блокатора AII-рецепторов происходит после истечения четвертого часа с момента начала растворения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Далее изобретение описывается подробно.

Изобретение относится к комплексному препарату, разработанному на основе так называемой «хронотерапии» и «разнородности», когда лекарственные вещества принимаются, чтобы высвобождаться в разное время, так чтобы высвобождение одного лекарственного компонента определенным образом запаздывало. Предлагаемый комбинированный препарат содержит в качестве активных ингредиентов блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, которые оба подвергаются действию одних и тех же ферментов класса Р450, причем упомянутые ингредиенты имеют разные скорости высвобождения, так что удается избежать антагонизма между ними, а также уменьшить побочные действия каждого ингредиента с достижением синергетического эффекта, повышением удобства для пациента и его комплаентности.

Далее следует подробное описание предлагаемого комплексного препарата, содержащего блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

Предлагаемый комплексный препарат содержит в качестве активных ингредиентов блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Блокатор AII-рецепторов может выбираться среди веществ, метаболизируемых ферментами класса Р450, в качестве конкретных примеров которых могут быть названы: лозартан, валсартан, ирбезартан, кандезартан, телмизартан, эпрозартан, олмезартан, а также их фармацевтически приемлемые соли, однако объем изобретения вышеозначенными блокаторами AII-рецепторов не ограничивается. Представляется предпочтительным использование лозартана или его фармацевтически приемлемых солей. Типичным примером фармацевтически приемлемой соли лозартана является лозартан калия. Так как блокатор AII-рецепторов применяется в количестве 5-1200 мг в день для взрослых (взрослые мужчины массой 65-75 кг), он применяется в количестве 5-1200 мг в день, предпочтительно 8-600 мг в предлагаемом комбинированном продукте, общая масса которого 200-1010 мг.

В качестве примера блокатора AII-рецепторов, проявляющего эффект снижения кровяного давления, далее будет описываться лозартан, однако им объем изобретения не ограничивается.

Кроме того, предлагаемая комплексная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента также ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является неактивным веществом, но оно оказывает липидопонижающее действие после превращения в активную 8-гидроксикислоту с помощью эстеразы и превращения в активный метаболит цитохромом Р450 3А4 в печени. В качестве конкретных примеров ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут быть названы следующие вещества: симвастатин, ловастатин, аторвастатин, а также их фармацевтически приемлемые соли. Представляется предпочтительным использование симвастатина или его фармацевтически приемлемых солей. Хотя в качестве примера ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы далее описывается симвастатин, объем изобретения им не ограничивается. Так как ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы применяется в количестве 5-160 мг в день для взрослых, он применяется в количестве 5-160 мг в день, предпочтительно 5-80 мг в предлагаемом комбинированном продукте, общая масса которого 200-1010 мг.

Когда симвастатин в качестве ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и лозартан в качестве блокатора AII-рецепторов одновременно попадают в печень, происходит конкурентное ингибирование между этими веществами в печени. Таким образом, часть симвастатина, не метаболизированного цитохромом Р450, высвобождается в кровь, снижая эффект ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и повышая риск возникновения побочных эффектов. Кроме того, превращение лозартана в его активный карбоксильный метаболит ингибируется, и его эффект снижается. Поэтому при одновременном приеме двух таких лекарственных веществ не обеспечивается их оптимальное действие, т.к. они являются антагонистами.

Для решения вышеозначенной проблемы, т.е. для устранения взаимовлияния блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в печени, изобретением предусматривается, что ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы вводится в часть с промежуточным высвобождением, с тем чтобы он растворился и всосался в тонком кишечнике первым, а блокатор AII-рецепторов вводится в часть с отложенным высвобождением, с тем чтобы он всосался на три-четыре часа позже ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Сравнение между предлагаемым функционально комбинированным препаратом и простым одновременным совместным приемом может быть описано, как показано в Таблице 2 ниже.

[Таблица 2]
	Одновременный совместный прием	Предлагаемый функционально комбинированный продукт
1) Время приема	В основном около 07:00	Около 19:00
2) Растворение и всасывание компонентов	Компоненты растворялись и всасывались одновременно утром	Симвастатин растворялся и всасывался в 19:00. Лозартан растворялся и всасывался в 23:00.
3) Лучшее время антигипертензивного действия	Период 10:00-22:00	Период с 23:00 до 10:00 следующего дня
4) Контроль кровяного давления у пациентов-«нон-дипперов»	Неподходящий	Эффективный для пациентов-«нон-дипперов», гипертоников, имеющих высокую степень риска развития осложнений.
5) Превентивный эффект в период 05:00-11:00, когда риск сердечно-сосудистых осложнений наиболее велик	(1) При приеме лозартана в 07:00 лозартан показывает пиковую концентрацию в крови с 13:00, которая с 13:00 понижается. Т.о., это неудобно для пациентов-«нон-дипперов», которые после 13:00 должны подвергаться более строгому контролю. Кроме того, в период наивысшего риска сердечно-сосудистых осложнений (05:00-11:00) антигипертензивное действие лозартана ослабевает. (2) Симвастатин принципиально должен приниматься вечером, когда активирован главным образом метаболизм липидов. Поэтому эти два лекарства должны приниматься вечером, а не утром.	(1) При приеме предлагаемого функционально комбинированного продукта в 19:00 первым высвобождается симвастатин. Т.о., симвастатин действует в период активного синтеза липидов. (2) Т.к. лозартан растворяется и высвобождается в печень через три-четыре часа после метаболизации симвастатина ферментами в печени, лозартан также в достаточной степени метаболизируется в печени и высвобождается в кровь, так что он проявляет достаточное действие на понижение кровяного давления у пациентов-«нон-дипперов», у которых кровяное давление повышается на рассвете и в период наивысшего риска развития осложнений (от рассвета до 11:00).
6) Взаимодействие между двумя компонентами	Конкурентное связывание	Конкурентное связывание
	Т.к. оба компонента высвобождаются одновременно, они метаболизируются в печени одним и тем же цитохромом Р450 3А4, конкурируя друг с другом.	Т.к. компоненты высвобождаются с интервалом три-четыре часа, они не конкурируют за метаболизм цитохромом Р450 3А4 и в достаточной степени метаболизируются в печени.
	Цитохром Р450 3А4: 1) преобразует неактивный симвастатин в активный и обеспечивает активизированному симвастатину возможность действовать в печени, 2) повышает активность лозартана более чем в 40 раз и обеспечивает активизированному лозартану проявлять антигипертензивное действие в крови.

Преимущества изобретения

Как отмечалось выше, изобретением предусматривается фармацевтическая композиция, разработанная на основе теории «разнородность-хронотерапия» с целью максимизации терапевтического эффекта и предотвращения или уменьшения побочных эффектов, которые могут иметь место после совместного приема двух лекарственных веществ. Предлагаемый комбинированный продукт содержит в качестве активных ингредиентов блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, подвергающиеся воздействию одних и тех же ферментов класса Р450. Продукт содержит также различные фармацевтически приемлемые эксципиенты, способные контролировать время высвобождения активных ингредиентов, так что обеспечивается высвобождение активных ингредиентов с разнесением по времени. Соответственно, по сравнению с одновременным совместным приемом двух компонентов предлагаемый комбинированный продукт более полезен в фармакологическом, клиническом, научном и экономическом отношении с точки зрения профилактики или лечения гипертензии, сопровождаемой такими осложнениями, как сердечно-сосудистые, сердечно-легочные, легочные или почечные заболевания, метаболический синдром, включающий резистентность к инсулину, диабет или преддиабет.

Кроме того, предлагаемая композиция составлена таким образом, что лекарственные вещества различаются скоростью высвобождения. Таким образом, предотвращаются или уменьшаются антагонизм между лекарственными веществами и их побочные эффекты и обеспечивается возможность получения синергетического эффекта.

Кроме того, предлагаемая композиция может приниматься раз в день, что облегчает инструктаж пациентов и прием композиции.

Преимущества предлагаемой композиции над одновременным совместным приемом активных ингредиентов изложены в Таблице 3 ниже.

[Таблица 3]
Предлагаемый комбинированный продукт имеет следующие преимущества:
1) превосходный эффект снижения кровяного давления,
2) превосходный эффект снижения синтеза холестерина,
3) превосходное профилактическое действие против эндотелиальной дисфункции,
4) оптимальный эффект в период самого высокого риска сердечно-сосудистых осложнений,
5) превосходная эффективность терапии гипертензии у пациентов-«нон-дипперов»,
6) значительное уменьшение резистентности к инсулину у гипертоников-диабетиков,
7) сокращение времени инструктажа пациентов и составления предписания.

Описание чертежей

На фиг.1 для сравнения показаны профили растворения активных ингредиентов состава лозартан/симвастатин с отложенным высвобождением одного компонента, приготовленного в Примере 1, и лозартана и симвастатина по отдельности в составе препаратов Cozaar® и Zocor®, использованных в качестве контроля.

На фиг.2 для сравнения показаны профили растворения активных ингредиентов состава лозартан/ловастатин с отложенным высвобождением одного компонента, приготовленного в Примере 9, и лозартана и ловастатина по отдельности в составе препаратов Cozaar® и Mevacor®, использованных в качестве контроля.

На фиг.3 показаны профили растворения, относящиеся к Примерам 2-5.

На фиг.4 показаны профили растворения, относящиеся к Примерам 4 и 6-8.

На фиг.5 для сравнения показаны профили растворения активных ингредиентов состава лозартан/аторвастатин с отложенным высвобождением одного компонента, приготовленного в Примере 10, и лозартана и аторвастатина по отдельности в составе препаратов Cozaar® и Lipitor®, использованных в качестве контроля.

На фиг.6 для сравнения показаны профили растворения активных ингредиентов состава лозартан/симвастатин с отложенным высвобождением одного компонента, приготовленного в каждом из Примеров 14 и 19, и лозартана и симвастатина по отдельности в составе препаратов Cozaar® и Zocor®, использованных в качестве контроля.

На фиг.7 для сравнения показаны профили растворения активных ингредиентов состава ирбезартан/симвастатин с отложенным высвобождением одного компонента, приготовленного в Примере 21, и ирбезартана и симвастатина по отдельности в составе препаратов Aprovel® и Zocor®, использованных в качестве контроля.

На фиг.8 графически представлены результаты клинических испытаний согласно Примеру 8, показана динамика систолического кровяного давления для разных режимов приема.

На фиг.9 графически представлены результаты клинических испытаний согласно Примеру 8, показана динамика диастолического кровяного давления для разных режимов приема.

На фиг.10 графически представлены результаты клинических испытаний согласно Примеру 8, показана динамика среднего кровяного давления для разных режимов приема.

Вариант осуществления изобретения

Предлагаемая комплексная фармацевтическая композиция содержит часть с отложенным высвобождением, содержащую блокатор AII-рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемые эксципиенты, и часть с немедленным высвобождением, содержащую ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль, а также желаемые эксципиенты, причем упомянутые части физически отделены друг от друга, так что они могут иметь разные скорости высвобождения. Упомянутые часть с немедленным высвобождением и часть с отложенным высвобождением могут быть реализованы в различных формах.

То есть часть с отложенным высвобождением может быть снабжена оболочкой из известного материала, обеспечивающего управляемое высвобождение, и снабженные такой оболочкой частицы или гранулы вместе с частицами или гранулами части с немедленным высвобождением могут быть спрессованы в таблетку или загружены в капсулу.

Предлагаемая комплексная фармацевтическая композиция обладает преимуществом при приеме в период 17:00-22:00 один раз в день.

Согласно изобретению часть с отложенным высвобождением содержит блокатор AII-рецепторов, представленный лозартаном, и материал, обеспечивающий контролируемое высвобождение блокатора AII-рецепторов, выбранный из следующего перечня: кишечнорастворимый полимер, водонерастворимый полимер, гидрофобное соединение, гидрофильный полимер. Относящийся к части с отложенным высвобождением материал, обеспечивающий контролируемое высвобождение, может использоваться в количестве 10-500 массовых частей на 100 массовых частей блокатора AII-рецепторов. Если количество материала, обеспечивающего контролируемое высвобождение, меньше нижнего предела, то высвобождение не будет достаточно контролируемым, а если больше верхнего предела, то высвобождение будет затянуто, и клинический эффект будет незначительным.

В качестве кишечнорастворимого полимера может использоваться одно или смесь двух или более следующих веществ: поливинилацетатфталат, сополимеры метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, эудрагит L, эудрагит S. Представляется предпочтительным использовать фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

В качестве водонерастворимого полимера может использоваться одно или матрикс из двух или более следующих веществ: поливинилацетат, такие сополимеры полиметакрилата, как сополимеры поли(этилакрилат, метил-метакрилат) и сополимеры поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметил-аминоэтилметакрилат), этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, являющиеся фармацевтически приемлемыми солями.

Гидрофобное соединение может быть выбрано из следующего перечня: жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, спирты жирных кислот, воски, неорганические материалы. Конкретно, это может быть одно или смесь двух или более соединений из следующего перечня: жирные кислоты или сложные эфиры жирных кислот, включая глицерилпальмитостеарат, глицерилстеарат, глицерилбегенат, цетилпальмитат, глицерилмоноолеат и стеариновую кислоту, спирты жирных кислот, включая цетостеариловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт, воски, включая карнаубский воск, пчелиный воск и микрокристаллический воск, и неорганические материалы, включая тальк, преципитированный карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, оксид цинка, оксид титана, каолин, бентонит, монтмориллонит и вигум.

Гидрофильный полимер может быть выбран из следующего перечня: сахариды, производные целлюлозы, камеди, протеины, производные поливинила, сополимеры полиметакрилата, производные полиэтилена, полимеры карбоксивинила. Конкретно, это может быть одно или смесь соединений из следующего перечня: сахариды, включая декстрин, полидекстрин, декстран, пектин и производные пектина, альгинат, полигалактуроновая кислота, ксилан, арабиноксилан, арабиногалактан, крахмал, гидроксипропилкрахмал, амилоза и амилопектин, производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксиэтилметилцеллюлозу, камеди, включая гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагенан, акациевую камедь, аравийскую камедь, геллановую камедь и ксантановую камедь, протеины, включая желатин, казеин и зеин, производные поливинила, включая поливиниловый спирт, поли(винилпирролидон) и поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сополимеры полиметакрилата, включая сополимеры поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)матакрилат, метилметакрилат), сополимеры поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) и сополимеры поли(метакриловая кислота, этилакрилат), производные полиэтилена, включая полиэтиленгликоль и полиэтиленоксид, и полимеры карбоксивинила, включая карбомер.

Изобретением предусматривается также использование фармацевтически приемлемых и не ухудшающих эффективности изобретения разбавителей, таких как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, маннитол, альгинат, соли щелочноземельных металлов, глина, полиэтиленгликоль и дикальцийфосфат, а также лубрикантов, включая тальк, стеараты щелочноземельных металлов, такие как кальций-стеарат, магний-стеарат или цинк-стеарат, лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат и полиэтиленгликоль 4000, причем этот перечень возможных добавок не является исчерпывающим.

Часть с отложенным высвобождением составляет дисперсную фазу, содержащую частицы или гранулы, полученные перемешиванием, гранулированием или обволакиванием блокатора AII-рецепторов, материал, обеспечивающий контролируемое отложенное высвобождение, и известный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Часть с немедленным высвобождением может быть приготовлена в виде частиц или гранул путем применения к являющемуся активным ингредиентом ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы (представленному симвастатином) и фармацевтически приемлемому эксципиенту таких известных процессов для получения твердых лекарств перорального применения, как перемешивание, пластицирование, сушка и гранулирование. Если текучесть симвастатиновой смеси удовлетворительна, так что возможно непосредственное прессование в таблетки, то композиция может быть получена перемешиванием, если же текучесть неудовлетворительна, то композиция может быть получена в виде гранул путем прессования, гранулирования и просеивания. Таким способом можно получить дисперсионную среду, составляющую часть с немедленным высвобождением.

Двухфазно-матричный состав для перорального применения, содержащий часть с отложенным высвобождением и часть с немедленным высвобождением, может быть приготовлен добавлением к композиции, содержащей вышеупомянутые часть с отложенным высвобождением и часть с немедленным высвобождением, фармацевтически приемлемых добавок и последующим прессованием смеси в таблетки или загрузкой в капсулы.

Например, можно приготовлять составы в виде двухфазно-матричных таблеток, имеющих две гранулированные фазы, многослойных таблеток, таблеток с сухой облочкой и капсул, содержащих две гранулированные фазы, одна из которых составляет часть с отложенным высвобождением, а другая часть с немедленным высвобождением. Можно приготовлять также двухслойную таблетку, в которой внутренний слой содержит блокатор AII-рецепторов и обеспечивает отложенное высвобождение, а наружный слой содержит ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и обеспечивает немедленное высвобождение.

Однако форма состава, могущего быть приготовленным согласно изобретению, не ограничивается двухфазно-матричной таблеткой, являющейся единым объектом, где дисперсная фаза, составляющая часть с отложенным высвобождением блокатора AII-рецепторов, распределена в дисперсионной среде, составляющей часть с немедленным высвобождением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Перемешиванием гранул, составляющих часть с отложенным высвобождением и часть с немедленным высвобождением, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и последующим прессованием смеси с помощью ряда таблеточных машин в двухслойную или трехслойную таблетку с параллельными слоями можно получать многослойную таблетку для перорального приема, соответствующие слои которой обеспечивают отложенное высвобождение и немедленное высвобождение.

Кроме того, таблетка для перорального приема, ядро которой обеспечивает замедленное высвобождение, а наружный слой, покрывающий ядро, обеспечивает немедленное высвобождение, может быть получена перемешиванием гранул, содержащих часть с отложенным высвобождением и фармацевтически приемлемый эксципиент, таблетированием ядра, перемешиванием гранул, содержащих часть с немедленным высвобождением и фармацевтически приемлемый эксципиент, и прессованием этой смеси на поверхность ядра с получением наружного слоя.

Кроме того, перемешиванием гранул, содержащих часть с отложенным высвобождением и часть с немедленным высвобождением, и фармацевтически приемлемых эксципиентов и, при необходимости, заполнением смесью капсулы можно получать двухфазный капсульный состав с отложенным высвобождением для перорального приема.

Фармацевтически приемлемые добавки к немедленно высвобождающемуся активному ингредиенту включают разбавители, связующие вещества, разрыхлители, лубриканты, стабилизаторы, красители и ароматизирующие вещества и предпочтительно используются в количестве 100-3000 массовых частей на 100 массовых частей ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Без ухудшения эффективности изобретения в качестве разбавителей могут использоваться крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, маннитол, альгинат, соли щелочноземельных металлов, глина, полиэтиленгликоль и дикальцийфосфат. Примерами связующих веществ могут быть крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, высокодисперсный диоксид кремния, маннитол, лактоза, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, природная камедь, синтетическая камедь, коповидон и желатин. Примерами разрыхлителей могут быть такие крахмалы, как натрийгликолят крахмала, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал или модифицированный крахмал, такие глины, как бентонит, монтмориллонит или вигум, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, целлюлоза с перекрестными связями, такая как кроскармелоза натрия, такие камеди, как гуаровая камедь или ксантановая камедь, полимеры с перекрестными связями, такие как кросповидон, и такие материалы, как бикарбонат натрия или лимонная кислота. Эти разрыхлители могут использоваться как отдельно, так и в смесях из двух или более. Примерами лубрикантов могут быть тальк, стеарат магния, стеараты щелочных металлов, такие как стеарат кальция или стеарат цинка, лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат и полиэтиленгликоль 4000. Примерами стабилизаторов могут быть аскорбиновая и лимонная кислоты, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидротолуол и производные токоферола. Кроме того, в изобретении могут использоваться фармацевтически приемлемые красители, ароматизирующие вещества и т.п.

В количествах, известных специалистам, в Примерах в качестве добавок использованы микрокристаллическая целлюлоза, натрийгликолят крахмала, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и т.п., однако объем изобретения ими не ограничен.

На поверхности таблетки при необходимости может быть получена оболочка. То есть предлагаемый состав, содержащий блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, может использоваться также в виде таблетки, снабженной оболочкой, и если оболочка образована на поверхности таблетки, содержащей упомянутые активные ингредиенты, таким образом, что получается таблетка, покрытая оболочкой, то этим обеспечивается дальнейшее повышение стабильности этих активных ингредиентов. Оболочка может быть получена любым способом, обеспечивающим получение оболочки на поверхности таблетки, например обработкой в псевдоожиженном слое или дражированием. Нанесение оболочки дражированием является предпочтительным.

Оболочку можно получить с использованием покровного вещества, покровного средства или их смеси. Конкретно, в качестве покровного вещества для оболочки можно использовать любое вещество или смесь веществ из следующего перечня: производные целлюлозы, производные сахаров, производные поливинила, воски, жиры, желатин, а в качестве покровного средства может быть использовано любое вещество или смесь веществ из следующего перечня: полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, глицериды, диоксид титана, диэтилфталат.

При приготовлении таблетки, снабженной оболочкой, на долю последней предпочтительно приходится 0,5-15% от общей массы таблетки.

Предлагаемая система доставки лекарственных веществ, описанная выше, составляет композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Соответственно, т.к. она принимается только единовременно вечером, прием намного проще, чем в случае одновременного приема отдельных составов, содержащих упомянутые активные ингредиенты. Кроме того, т.к. антагонизма между лекарствами нет, побочные эффекты антагонизма уменьшаются или устраняются. Кроме того, лекарственные вещества проявляют синергетический эффект в отношении контроля кровяного давления и липидов в одно и то же время.

Результаты сравнительных клинических испытаний приводятся ниже.

Пациенты контрольной группы одновременно принимали коммерчески доступные блокатор AII-рецепторов (50 мг лозартана калия) и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (20 мг симвастатина). Пациентами испытуемой группы эти лекарства принимались в разное время, так что времена высвобождения лекарственных веществ были теми же, что и в композиции, полученной в Примере осуществления изобретения, и эффекты лекарств, таким образом, были теми же, что и в случае упомянутой композиции. Наблюдения показали, что в группе, принимавшей блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в разное время, эффективность и безопасность лекарств были значительно выше, чем в группе, принимавшей блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы одновременно, и что изменение концентрации лекарственных веществ в крови соответствовало изменению их клинической эффективности и безопасности.

Авторы изучали фармацевтическую композицию, использующую такую систему доставки лекарственных веществ, в результате обнаружив, что эта фармацевтическая композиция могла проявлять вышеописанные эффекты.

То есть предлагаемая система доставки лекарственных веществ может быть надлежащим образом использована для профилактики или лечения гипертензии с такими осложнениями, как сердечно-сосудистые, сердечно-легочные, легочные или почечные заболевания, такие метаболические синдромы, как резистентность к инсулину, диабет или преддиабет, или без осложнений.

Далее изобретение описывается более подробно со ссылками на рассматриваемые ниже примеры. Однако объем изобретения этими примерами не ограничивается.

Примеры 1-13: Приготовление ядер таблеток

1) Приготовление ядер таблеток лозартана с отложенным высвобождением

Для приготовления ядер таблеток лозартана с отложенным высвобождением, как отображено в Таблицах 4 и 5, лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, коповидон и аэросил 200 просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере в течение 5 минут. Затем с полученной смесью в течение 4 минут перемешивали стеарат магния. Получившуюся смесь прессовали в ядра таблеток с помощью таблеточной машины (MRC-33, Sejong Machinery Co., Ю.Корея). Полученные ядра таблеток помещали в оборудование Hi-coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ю.Корея), в котором приготовлялись ядра таблеток с отложенным высвобождением, состав которых отображен в Таблицах 4 и 5.

2) Приготовление слоя с немедленным высвобождением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы

В Примере 1 для приготовления слоя с немедленным высвобождением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатин, и эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал и натрийгликолят крахмала, просевали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере. Тем временем приготовляли связующий раствор, растворяя в воде гидроксипропилцеллюлозу и лимонную кислоту. Связующий раствор заливали в высокоскоростной миксер, где находилась смесь, и перемешивали. По окончании перемешивания полученный материал гранулировали пропусканием через сито № 18, используя вибратор, а гранулы высушивали в сушилке с водяным подогревом при температуре 60°C. По завершении высушивания гранулы просеивали сквозь сито № 20. С просеянным материалом в двухконусном миксере смешивали бутилированный гидроксианизол. С полученной смесью в двухконусном миксере смешивали стеарат магния.

В Примерах 2-13 продукты с немедленным высвобождением, содержащие композиции и компоненты, показанные в Таблицах 4 и 5, приготовляли тем же способом, который описан выше.

3) Таблетирование и обволакивание

Для приготовления таблеток, снабженных сухой оболочкой, имеющих лозартансодержащее ядро и симвастатинсодержащий наружный слой, использовали прессовую таблеточную машину (RUD-1: Kilian). Для приготовления оболочечного раствора в 132 мг этанола и 33 мг очищенной воды растворяли гидроксипропилцеллюлозу 2910, оксид титана и тальк. Полученные таблетки помещали в оборудование Hi-coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ю.Корея), в котором таблетки покрывались оболочечным раствором, результатом чего было получение таблеток, покрытых сухой оболочкой.

Примеры 14-17

1) Приготовление гранул с отложенным высвобождение лозартана

В Примере 15 для приготовления гранул с отложенным высвобождением лозартана лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон с перекрестными связями и хлорид натрия просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере в течение 5 минут. Тем временем приготовляли связующий раствор, растворяя гидроксипропилцеллюлозу в очищенной воде. Связующий раствор заливали в высокоскоростной миксер, где находилась смесь, и перемешивали, после чего выполняли гранулирование и сушку. Высушенный материал помещали в устройство для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. Тем временем приготовляли оболочечный раствор, растворяя и диспергируя в 220 мг этанола и 980 мг метиленхлорида ацетат целлюлозы с 32% ацетильных групп, ацетат целлюлозы с 39,8% ацетильных групп и гидроксипропилцеллюлозу. Высушенные гранулы покрывали оболочечным раствором в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (GPCG-1, Glatt, Германия), получая таким образом гранулы с отложенным высвобождением лозартана.

В Примерах 14, 16 и 17 гранулы, содержащие композиции и компоненты, показанные в Таблице 5, приготовляли тем же способом, который описан выше.

2) Приготовление гранул с немедленным высвобождением симвастатина

Для приготовления гранул с немедленным высвобождением симвастатина, как показано в Таблице 5, симвастатин, микрокристаллическую целлюлозу и D-маннитол просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере. Тем временем, растворяя в воде гидроксипропилцеллюлозу и лимонную кислоту, приготовляли связующий раствор, который затем перемешивали со смесью. После перемешивания материал гранулировали, пропуская сквозь сито № 18 и используя вибратор, затем полученные гранулы высушивали в сушилке с водяным подогревом при температуре 60°C. После высушивания гранулы пропускали сквозь сито № 20. Просеянный материал смешивали с бутилированным гидроксианизолом.

3) Последующее перемешивание, таблетирование и обволакивание

Приготовленные гранулы с отложенным высвобождением лозартана и гранулы с немедленным высвобождением симвастатина перемешивали в двухконусном миксере. Полученную смесь смешивали с натрийгликолятом крахмала и, наконец, со стеаратом магния. Получившуюся смесь прессовали в таблетки с помощью роторной таблеточной машины (MRC-33, Sejong Machinery Co., Ю.Корея). Тем временем получали оболочечный раствор, растворяя и диспергируя в 64,8 мг этанола и 16,2 мг очищенной воды гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилцеллюлозу, оксид титана и тальк. Таблетки покрывали оболочкой в оборудовании Hi-coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ю.Корея), получая оболочечный слой, получая таким образом таблетки с двухфазным матриксом.

Примеры 18-27

1) Приготовление слоя с отложенным высвобождением блокатора AII-рецепторов

В Примере 18 для приготовления слоя с отложенным высвобождением блокатора AII-рецепторов лозартан калия, являющийся блокатором AII-рецепторов, и эксципиенты, в число которых входили микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон с перекрестными связями и хлорид натрия, просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере в течение 5 минут. Тем временем, растворяя в очищенной воде гидроксипропилцеллюлозу, получали связующий раствор. Связующий раствор добавляли к смеси и перемешивали, полученный материал гранулировали и высушивали. Высушенные гранулы помещали в устройство для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. Тем временем приготовляли оболочечный раствор, растворяя и диспергируя в 220 мг этанола и 980 мг метиленхлорида ацетат целлюлозу с 32% ацетильных групп, ацетат целлюлозу с 39,8% ацетильных групп и гидроксипропилметилцеллюлозу. Гранулы покрывали оболочечным раствором в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (GPCG-1, Glatt, Германия). После обволакивания гранулы перемешивали со стеаратом магния в течение 4 минут, получая таким образом слой с отложенным высвобождением лозартана.

В Примерах 19-27 слои с отложенным высвобождением, содержащие композиции и компоненты, указанные в Таблицах 5 и 6, приготовляли тем же способом, который описан выше.

2) Приготовление слоя с немедленным высвобождением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы

В Примере 9 для приготовления слоя с немедленным высвобождением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин, являющийся ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, и эксципиенты, в число которых входили монокристаллическая целлюлоза и D-маннитол, просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере. Тем временем, растворяя в воде гидроксипропилцеллюлозу и лимонную кислоту, приготовляли связующий раствор. Связующий раствор добавляли к смеси и перемешивали с ней. Перемешанный материал гранулировали, пропуская сквозь сито № 18 и используя вибратор, затем полученные гранулы высушивали в сушилке с водяным подогревом при температуре 60°C. После высушивания гранулы пропускали сквозь сито № 20. Просеянный материал смешивали с бутилированным гидроксианизолом и натрийгликолятом крахмала, после чего перемешивали со стеаратом магния в двухконусном миксере.

В Примерах 19-27 слои с немедленным высвобождением, содержащие композиции и компоненты, указанные в Таблицах 5 и 6, приготовляли тем же способом, который описан выше.

3) Таблетирование и обволакивание

Использовалась машина для многослойного таблетирования (MRC-37T, Sejong Machinery Co., Ю.Корея). Симвастатин-содержащую композицию помещали в первый порошковый питатель, а композицию с отложенным высвобождением лозартана помещали во второй порошковый питатель. Композиции в питателях прессовали в таблетки в условиях минимизированной межслойной инкорпорации. Тем временем приготовляли оболочечный раствор, растворяя в 64,8 мг этанола и 16,2 мг очищенной воды гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилцеллюлозу, оксид титана и тальк. Таблетки покрывали оболочкой в оборудовании Hi-coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ю.Корея), получая таким образом многослойные таблетки с продленным высвобождением.

Примеры 28 и 29: Приготовление капсул

1) Приготовление гранул с отложенным высвобождением лозартана

В Примере 28 для приготовления гранул с отложенным высвобождением лозартана лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон с перекрестными связями и хлорид натрия просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере в течение 5 минут. Тем временем, растворяя в очищенной воде гидроксипропилцеллюлозу, получали связующий раствор, который добавляли к смеси и перемешивали. Полученный перемешанный материал гранулировали и высушивали. Высушенные гранулы помещали в устройство для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. Тем временем приготовляли оболочечный раствор, растворяя в 220 мг этанола и 980 мг метиленхлорида ацетат целлюлозы с 32% ацетильных групп, ацетат целлюлозы с 39,8% ацетильных групп и гидроксипропилметилцеллюлозу. Гранулы покрывали оболочечным раствором в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (GPCG-1, Glatt, Германия), получая таким образом гранулы с отложенным высвобождением лозартана.

В Примере 29 гранулы с отложенным высвобождением лозартана, содержащие композицию и компоненты, указанные в Таблице 6, приготовляли тем же способом, который описан выше.

2) Приготовление гранул с немедленным высвобождением симвастатина

В Примере 28 для приготовления гранул с немедленным высвобождением симвастатина симвастатин, микрокристаллическую целлюлозу и D-маннитол просеивали сквозь сито № 35 и перемешивали в высокоскоростном миксере. Тем временем, растворяя в воде гидроксипропилцеллюлозу и лимонную кислоту, приготовляли связующий раствор, который затем перемешивали со смесью. После перемешивания материал гранулировали, пропуская сквозь сито № 18 и используя вибратор, полученные гранулы высушивали в сушилке с водяным подогревом при температуре 60°C. После высушивания гранулы пропускали сквозь сито № 20. Просеянный материал смешивали с бутилированным гидроксианизолом в двухконусном миксере.

В Примере 29 гранулы с немедленным высвобождением симвастатина, содержащие композиции и компоненты, указанные в Таблице 6, приготовляли тем же способом, который описан выше.

3) Перемешивание компонентов и заполнение капсул

Композиции, полученные на стадиях 1) и 2), перемешивали в двухконусном миксере. К смеси в двухконусном миксере подмешивали натрийгликолят крахмала. Полученную смесь перемешивали со стеаратом магния. Получившуюся смесь помещали в порошковый питатель и заполняли ею капсулы с помощью капсулозаполнительной машины, получая таким образом капсулированный состав с отложенным высвобождением.

Испытательный пример 1. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения таблетки, содержащей двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, с отложенным высвобождением, приготовленной в Примере 1, и использованных в качестве контроля лекарственных препаратов «зокор» (Zocor®) (таблетка, содержащая только симвастатин) и «козаар» (Cozaar®) (таблетка, содержащая только лозартан). Испытание профиля растворения симвастатинового компонента выполняли согласно Фармакопее США (USP30), испытания профиля растворения лозартанового компонента занимали период продолжительностью 480 минут, в течение которого по истечении первых 120 минут растворяющую среду меняли с искусственного желудочного сока на искусственный кишечный сок. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись, как описывается ниже, а результаты испытаний проиллюстрированы на фиг.1.

Как видно из фиг.1, при осуществлении испытания профиля растворения при нижеуказанных условиях симвастатиновый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, показал профиль растворения, по существу совпадающий с профилем растворения контрольного препарата «зокор», тогда как лозартановый компонент по сравнению с соответствующим контрольным препаратом «козаар» показал очень медленное растворение. В результате испытаний было установлено, что за первые 120 минут, что соответствует времени действия искусственного желудочного сока, растворилось не более 10% лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, тогда как из соответствующего контрольного препарата растворилось приблизительно 60% лозартана. За первые 150 минут лозартан контрольного препарата растворился в среде искусственного кишечного сока на 100%, тогда как лозартановый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, по истечении первых 240 минут растворился приблизительно на 20%, что позволяет предположить, что этот лозартановый компонент растворялся намного медленнее, чем лозартан контрольного препарата.

Как указано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение симвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Таким образом, при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован симвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Тестирование симвастатина

Испытание профиля растворения осуществляли на основе параграфа «таблетка симвастатина» Фармакопеи США (USP30).

Условия тестирования: лопастное перемешивание 50 об/мин.

Растворяющая среда: 900 мл буфера pH 7 (0,01 М раствор вторичного кислого фосфата натрия с добавлением в качестве сурфактанта 0,5 масс.% лаурилсульфата натрия).

Метод анализа: спектрофотометрия с использованием ультрафиолетового и видимого спектров (диапазон длин волн детектирования 247-257 нм).

Тестирование лозартана калия

Испытание профиля растворения осуществляли на основе общей методики испытаний растворения согласно Фармакопее Ю.Кореи, восьмое издание.

Условия тестирования: лопастное перемешивание 50 об/мин.

Растворяющая среда: 750 мл 0,01 М раствора соляной кислоты (искусственный желудочный сок); 1000 мл фосфатного буферного раствора pH=6,8 (искусственный кишечный сок).

Метод анализа: спектрофотометрия с использованием ультрафиолетового и видимого спектров (длины волн детектирования - менее 230 нм).

Испытательный пример 2. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения таблетки, содержащей двухфазную комбинацию лозартан/ловастатин, с отложенным высвобождением, приготовленной в Примере 9, и использованных в качестве контроля лекарственных препаратов «мевакор» (Mevacor®) (таблетка, содержащая только ловастатин) и «козаар». Испытание профиля растворения ловастатинового компонента выполняли согласно Фармакопее США (USP30), испытания профиля растворения лозартанового компонента занимали период продолжительностью 480 минут, в течение которого по истечении первых 120 минут растворяющую среду меняли с искусственного желудочного сока на искусственный кишечный сок. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись как описывается ниже, а результаты испытаний проиллюстрированы на фиг.2. Анализ лозартанового компонента осуществлялся так же, как в Примере 1.

Как видно из фиг.2, при осуществлении испытания профиля растворения при нижеуказанных условиях ловастатиновый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, показал профиль растворения, по существу совпадающий с профилем растворения контрольного препарата «мевакор», тогда как лозартановый компонент по сравнению с соответствующим контрольным препаратом «козаар» показал очень медленное растворение. В результате испытаний было установлено, что за первые 120 минут, что соответствует времени действия искусственного желудочного сока, растворилось не более 10% лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, тогда как в соответствующем контрольном препарате растворилось приблизительно 60% лозартана. За первые 150 минут лозартан контрольного препарата растворился в среде искусственного кишечного сока на 100%, тогда как лозартановый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/ловастатин, по истечении первых 240 минут растворился приблизительно на 20%, что позволяет предположить, что этот лозартановый компонент растворялся намного медленнее, чем лозартан контрольного препарата.

Как сказано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/ловастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение ловастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Таким образом, при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован ловастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Тестирование ловастатина

Испытание профиля растворения осуществляли на основе параграфа «таблетка ловастатина» Фармакопеи США (USP30).

Условия тестирования: лопастное перемешивание 50 об/мин.

Растворяющая среда: 900 мл буфера pH=7 (0,01 М раствор вторичного кислого фосфата натрия с добавлением в качестве сурфактанта 2 масс.% лаурилсульфата натрия).

Метод анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

Детектируемая длина волны: 230 нм.

Мобильная фаза: ацетонитрил: 0,02 М буферный раствор вторичного кислого фосфата натрия (pH=4): метанол = 5:3:1.

Колонка: нержавеющая, внутренний диаметр 4,6 см, длина 250 мм, загружена октадецилсилил-силикагелем.

Расход: 1,5 мл/мин.

Испытательный пример 3. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения составов, приготовленных в Примерах 2-5. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись так же, как в Испытательном примере 1, результаты показаны на фиг.3.

Как видно из фиг.3, при осуществлении испытания профиля растворения в условиях, описанных в Испытательном примере 1, лозартановый компонент предлагаемой таблетки с сухой оболочкой показал снижение процента растворения с увеличением количества используемой этилцеллюлозы. Составы Примеров 2-5, покрытые этилцеллюлозой, показали растворение лозартана менее 20% по истечении первых 240 минут.

Как сказано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение симвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Т.о., при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован симвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Испытательный пример 4. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения составов, приготовленных в Примерах 6-8. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись так же, как в Испытательном примере 1, результаты показаны на фиг.4.

Как показано на фиг.4, при осуществлении испытания профиля растворения в условиях, описанных в Испытательном примере 1, лозартановый компонент предлагаемой таблетки с сухой оболочкой показывал быстрое высвобождение после заданного времени задержки, при этом слой с отложенным высвобождением, покрытый этилцеллюлозой, содержал поливинилпирролидон с перекрестными связями. Процент растворения лозартанового компонента составлял менее 20% по истечении первых 240 минут, и лозартановый компонент показывал быстрое высвобождение с увеличением количества использованного поливинилпирролидона с перекрестными связями.

Как указывалось выше, после заданного времени задержки быстрое высвобождение лозартанового компонента предлагаемой таблетки лозартана/симвастатина может быть обеспечено регулированием количества поливинил-пирролидона с перекрестными связями, использованного в слое с отложенным высвобождением.

Как сказано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение симвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Таким образом, при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован симвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Испытательный пример 5. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения таблетки, содержащей двухфазную комбинацию лозартан/аторвастатин, с отложенным высвобождением, приготовленной в Примере 10, и использованных в качестве контроля лекарственных препаратов «липитор» (Lipitor®) (таблетка, содержащая только аторвастатин) и «козаар». Испытание профиля растворения аторвастатинового компонента выполняли согласно методике испытания растворения, изложенной в Фармакопее Ю.Кореи, восьмое издание, испытания профиля растворения лозартанового компонента занимали период продолжительностью 480 минут, в течение которого по истечении первых 120 минут растворяющую среду меняли с искусственного желудочного сока на искусственный кишечный сок. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись, как описывается ниже, результаты испытаний проиллюстрированы на фиг.5.

Как видно из фиг.5, при осуществлении испытания профиля растворения при нижеуказанных условиях аторвастатиновый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, показал профиль растворения, по существу совпадающий с профилем растворения контрольного препарата «липитор», тогда как лозартановый компонент по сравнению с соответствующим контрольным препаратом «козаар» показал очень медленное растворение. В результате испытаний было установлено, что за первые 120 минут, что соответствует времени действия искусственного желудочного сока, растворилось не более 10% лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, тогда как в соответствующем контрольном препарате растворилось приблизительно 60% лозартана. За первые 150 минут лозартан контрольного препарата растворился в среде искусственного кишечного сока на 100%, тогда как лозартановый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/аторвастатин, по истечении первых 240 минут растворился приблизительно на 20%, что позволяет предположить, что этот лозартановый компонент растворялся намного медленнее, чем лозартан контрольного препарата.

Как указано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/аторвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение аторвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Таким образом, при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован аторвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Тестирование аторвастатина

Испытание профиля растворения осуществляли согласно методике испытания растворения, изложенной в Фармакопее Ю.Кореи, восьмое издание.

Условия тестирования: лопастное перемешивание 50 об/мин.

Растворяющая среда: 900 мл буфера pH=7 (0,01 М раствор вторичного кислого фосфата натрия с добавлением в качестве сурфактанта 2 масс.% лаурилсульфата натрия).

Метод анализа: ВЭЖХ.

Детектируемая длина волны: 247 нм.

Мобильная фаза: 0,02М буферный раствор вторичного кислого фосфата натрия (pH=4,0): метанол = 67:33.

Колонка: нержавеющая, внутренний диаметр 4,6 см, длина 250 мм, загружена октадецилсилил-силикагелем.

Расход: 1,5 мл/мин.

Испытательный пример 6. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения таблетки, содержащей двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, с отложенным высвобождением, приготовленной в Примерах 14 и 19, и использованных в качестве контроля лекарственных препаратов «зокор» и «козаар». Испытание профиля растворения симвастатинового компонента выполняли согласно Фармакопее США (USP30), испытания профиля растворения лозартанового компонента занимали период продолжительностью 480 минут, в течение которого по истечении первых 120 минут растворяющую среду меняли с искусственного желудочного сока на искусственный кишечный сок. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись, как описано в Испытательном примере 1, результаты испытаний проиллюстрированы на фиг.6.

Как видно из фиг.6, при осуществлении испытания профиля растворения в условиях Испытательного примера 1 симвастатиновый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, показал профиль растворения, по существу совпадающий с профилем растворения контрольного препарата «зокор», тогда как лозартановый компонент по сравнению с соответствующим контрольным препаратом «козаар» показал очень медленное растворение. В результате испытаний было установлено, что за первые 120 минут, что соответствует времени действия искусственного желудочного сока, растворилось не более 10% лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, тогда как из соответствующего контрольного препарата растворилось приблизительно 60% лозартана. За первые 150 минут лозартан контрольного препарата растворился в среде искусственного кишечного сока на 100%, тогда как лозартановый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, по истечении первых 240 минут растворился приблизительно на 20%, что позволяет предположить, что этот лозартановый компонент растворялся намного медленнее, чем лозартан контрольного препарата.

Как сказано выше, первоначальное высвобождение лозартанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию лозартан/симвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение симвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Таким образом, при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован симвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Испытательный пример 7. Сравнительное испытание профиля растворения

Проводили испытание профиля растворения таблетки, содержащей двухфазную комбинацию ирбестан/симвастатин, с отложенным высвобождением, приготовленной в Примере 21, и использованных в качестве контроля лекарственных препаратов «зокор» и «апровел» (Aprovel®) (таблетка, содержащая только ирбестан). Испытание профиля растворения симвастатинового компонента выполняли согласно Фармакопее США (USP30), испытания профиля растворения ирбестанового компонента занимали период продолжительностью 480 минут, в течение которого по истечении первых 120 минут растворяющую среду меняли с искусственного желудочного сока на искусственный кишечный сок. Испытания профиля растворения каждого компонента осуществлялись, как описывается ниже, результаты испытаний проиллюстрированы на фиг.7. Анализ симвастатинового компонента осуществлялся так же, как в Испытательном примере 1.

Как видно из фиг.7, при осуществлении испытания профиля растворения при нижеуказанных условиях симвастатиновый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, показал профиль растворения, по существу совпадающий с профилем растворения контрольного препарата «зокор», тогда как ирбестановый компонент по сравнению с соответствующим контрольным препаратом «апровел» показал очень медленное растворение. В результате испытаний было установлено, что за первые 120 минут, что соответствует времени действия искусственного желудочного сока, растворилось не более 10% ирбестанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию, тогда как в соответствующем контрольном препарате растворение ирбестана было практически 100%-ным. За первые 150 минут ирбестан контрольного препарата растворился в среде искусственного кишечного сока на 100%, тогда как ирбестановый компонент таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию ирбестан/симвастатин, по истечении первых 240 минут растворился приблизительно на 20%, что позволяет предположить, что этот ирбестановый компонент растворялся намного медленнее, чем ирбестан контрольного препарата.

Как сказано выше, первоначальное высвобождение ирбестанового компонента таблетки, содержащей предлагаемую двухфазную комбинацию ирбестан/симвастатин, протекает намного медленнее, чем высвобождение симвастатинового компонента, в отличие от профилей растворения, получаемых при одновременном приеме контрольных монокомпонентных таблеток. Т.о., при приеме предлагаемой таблетки для связанных с метаболизмом ферментов-цитохромов Р450, после того как в печени будет сначала метаболизирован симвастатин, обеспечивается достаточное время для регенерации.

Тестирование ирбестана

Испытание профиля растворения осуществляли на основе общей методики испытаний растворения согласно Фармакопее Ю.Кореи, восьмое издание.

Условия тестирования: лопастное перемешивание 50 об/мин.

Растворяющая среда: 750 мл 0,01 М раствора соляной кислоты (искусственный желудочный сок); 1000 мл фосфатного буферного раствора pH=6,8 (искусственный кишечный сок).

Метод анализа: ВЭЖХ.

Детектируемая длина волны: 220 нм.

Мобильная фаза: ацетонитрил: фосфатный буфер (pH=3,7)=33:67. Колонка: нержавеющая, внутренний диаметр 4,0 см, длина 250 мм, загружена октадецилсилил-силикагелем.

Расход: 1,0 мл/мин.

Испытательный пример 8. Исследования на животных

В этом испытательном примере с целью подтверждения действия предлагаемой композиции проводили испытания на животных в соответствии с нижеприведенной Таблицей 7. А именно, контрольной группе давали коммерчески доступные препараты «зокор» (таблетка MSD, содержащая только симвастатин) и «козаар» (таблетка MSD, содержащая только лозартан), которые принимались одновременно. Животным испытуемой группы лекарства давались в разное время, так что время высвобождения было таким же, что для композиции, приготовленной в Примере осуществления изобретения, и действие каждого лекарства было таким же, что и в случае предлагаемой композиции.

Кроме того, эти исследования на животных были спланированы таким образом, чтобы можно было подтвердить время приема, показывающее максимальный антигипертензивный эффект.

[Таблица 7]
Наименование испытаний	Исследования на животных для сравнения антигипертензивного действия при одновременном и разнесенном по времени приеме лозартана и симвастатина спонтанно-гипертензивными крысами (SHR)
Цель испытаний	Произвести сравнительную оценку гомеостатических фармакокинетических свойств, антигипертензивного действия и безопасности одновременного и разнесенного по времени приема лозартана и симвастатина и произвести сравнительную оценку гомеостатических фармакокинетических свойств, антигипертензивного действия и безопасности в зависимости от времени приема
Подопытные животные	25 8-недельных самцов SHR, распределенных по пяти группам, пять особей каждая, и четыре 9-недельных самца крыс линии Вистар-Киото (WKY)
План испытаний	План испытаний состоял в следующем. В качестве испытуемых лекарств были использованы лозартан и симвастатин. Всего 29 животных были сгруппированы в шесть групп, пять животных каждая: в качестве контрольной использовались WKY, которые принимали физиологический раствор; в качестве скрининговой использовались SHR; одна испытуемая принимала лозартан и симвастатин одновременно утром (группа SM) (без освещения); одна испытуемая принимала лозартан и симвастатин одновременно вечером (группа SN) (при освещении); одна испытуемая принимала лозартан и симвастатин в разное время утром (группа DM) (без освещения); одна испытуемая принимала лозартан и симвастатин в разное время вечером (группа DN) (при освещении) (всего три больших группы: контрольная, скрининговая и испытуемая). Лекарства принимались в течение пяти дней раз в день. В этих испытаниях в качестве подопытных животных использовались крысы, поэтому испытания проводились при освещении и без освещения. Время приема в ходе испытаний на животных к человеку применено противоположным образом, т.к. биоритм крыс противоположен биоритму людей.
Способ	Оценка действия лекарств
оценки результатов	Сравнение значений (измеренных с помощью автоматического измерителя кровяного давления) систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления, среднего кровяного давления и частоты пульса у групп, принимавших лекарства утром или вечером одновременно, и групп, принимавших лекарства утром или вечером в разное время.
	Название группы	Принимаемые лекарства и методы (концентрация 5 мл/кг)	Количество животных
	Нормальная (WKY, физиологический раствор)	Ежечасно физиологический раствор	4
	Носители (физиологический раствор)	Ежечасно физиологический раствор	5
Испытуемые группы	Одновременный прием лозартана и симвастатина утром (группа SM) (без освещения)	Лозартан и симвастатин давали одновременно в 9:30	5
	Одновременный прием лозартана и симвастатина вечером (группа SN) (при освещении)	Лозартан и симвастатин давали одновременно в 19:00	5
	Прием лозартана и симвастатина в разное время утром (группа DM) (без освещения)	Лозартан в 9:30, симвастатин в 13:30	5
	Прием лозартана и симвастатина в разное время вечером (группа DN) (при освещении)	Лозартан в 19:00, симвастатин в 23:00	5

Фармакокинетика/фармакодинамика по результатам клинических испытаний на животных, выполненных в этом Испытательном примере, показаны ниже в Таблице 8 и проиллюстрированы на фиг.8-10.

В качестве подопытных животных использовались крысы при освещении и без освещения. Время приема в ходе испытаний на животных к человеку применено противоположным образом, т.к. биоритм крыс противоположен биоритму людей.

1. Действие по снижению кровяного давления: систолическое кровяное давление и диастолическое кровяное давление показали низкие значения по сравнению со скрининговой группой в день 5.

2. Действие по снижению кровяного давления иллюстрируется на фиг.8-10. Согласно наблюдениям, группа, принимавшая лекарства в разное время вечером (при освещении), показала среди четырех групп наибольшее снижение кровяного давления.

Таким образом, можно видеть, что, в отличие от групп, принимавших лекарства одновременно, предлагаемая композиция после ее приема оказывает на снижение кровяного давления оптимальное действие в течение периода времени с утра до полудня, когда среднее кровяное давление достигает пикового значения.

Можно видеть, что, в случае приема лекарств, содержащих, как предлагаемая композиция, блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, в разное время имел место оптимальный антигипертензивный эффект, в отличие от случая, когда блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы принимались одновременно.

В нижеприведенной Таблице 9 показаны результаты измерений кровяного давления и пульса в группе, принимавшей лозартан и симвастатин одновременно, и в группе, принимавшей их в разное время утром согласно изобретению. Как видно из Таблицы 9, испытуемая группа, принимавшая лозартан и симвастатин в разное время согласно изобретению, показала 0,3%-ное повышение среднего систолического кровяного давления по сравнению с группой, принимавшей лекарства одновременно, но это повышение незначительно. Кроме того, группа, на которой испытывалось изобретение, показала 4,8%-ное повышение эффекта снижения среднего диастолического давления, 3,3%-ное повышение эффекта снижения среднего кровяного давления и 7,1%-ное повышение эффекта снижения частоты пульса по сравнению с группами, принимавшими лекарства одновременно. Таким образом, группа, на которой испытывалось изобретение, показала значительное повышение общего эффекта снижения кровяного давления.

[Таблица 9]
Группы	Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.)	Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.)	Среднее кровяное давление (мм рт.ст.)	Частота пульса (в мин)
Нормальная	125,0±5,5	80,3±15,5	95,±10,6	457,0±55,0
Скрининговая	168,8±8,3	106,8±22,8	127,8±13,9	439,0±18,6
Принимавшая лекарства в разное время вечером	124,4±1,7	74,0±13,1	90,2±9,8	463,6±58,6
Принимавшая лекарства одновременно вечером	124,0±8,0	77,8±14,1	93,3±8,4	498,8±45,0
Разница в уменьшении кровяного давления между группами, принимавшими лекарства одновременно и в разное время	-0,3%	+4,8%	+3,3%	+7,1%

В качестве подопытных животных использовались крысы при освещении и без освещения. Время приема в ходе испытаний на животных к человеку применено противоположным образом, т.к. биоритм крыс противоположен биоритму людей.

На лозартане с отложенным высвобождением, принимавшемся через четыре часа, как предлагается изобретением для снижения давления, было показано, что группа, принимавшая лекарства в разное время, показала эффект снижения кровяного давления, превосходящий тот эффект, который показали группы, принимавшие лекарства одновременно.

Испытательный пример 9. Предварительные клинические испытания

Для подтверждения эффекта предлагаемой комбинации проводились клинические испытания, описываемые в нижеприведенной Таблице 10. А именно, контрольные группы принимали или только коммерчески доступные таблетки «зокор» (20 мг симвастатина, MSD), или таблетки «зокор» и «козаар» (50 мг лозартана калия, MSD) одновременно. Испытуемые группы принимали «зокор» и «козаар» в разное время, так что время высвобождения было то же, что и в случае комбинации согласно Примеру осуществления изобретения.

[Таблица 10]
Наименование испытаний	Мультиинституциональные клинические испытания, в которых сравнивались фармакокинетические свойства, эффекты и безопасность приема лозартана и симвастатина одновременно и в разное время для пациентов с гипертензией и гиперлипидемией (исследования, испытания, инициированные исследователем)
Цель испытаний	Сравнительная оценка фармакокинетических свойств, эффектов и безопасности у групп пациентов с гипертензией и гиперлипидемией, принимавших «зокор» и «козаар» одновременно, и групп, принимавших эти лекарства в разное время после приема раз в день в течение шести недель (42 дней)
Испытуемые пациенты	17 пациентов 30-60 лет с гипертензией и гиперлипидемией; восьми пациентам лекарства давали одновременно, девяти пациентам в разное время
План испытаний	Испытания были спланированы следующим образом: 2-открытые и единичная доза. Испытуемое лекарство 1: «козаар» (одна таблетка 50 мг) Испытуемое лекарство 2: «зокор» (одна таблетка 20 мг). Группа A: принимали «зокор» и «козаар» одновременно вечером. Группа Б: принимали «зокор» и «козаар» вечером в разное время. Лекарства принимались шесть недель (42 дня), результаты сравнивались.
Эффективность и безопасность	1. Оценка эффективности Начальный пункт оценки эффективности терапии: сравнение изменений (до начала и по завершении испытаний) среднего систолического кровяного давления и ЛНП-Х у двух групп, т.е. групп, принимавших лекарства одновременно, и групп, принимавших лекарства в разное время. Второй пункт оценки эффективности терапии: сравнение изменений (до начала и по завершении испытаний) среднего диастолического давления в положении сидя и пульсового давления, липидных профилей (общий холестерин (мг/дл), ЛНП-холестерин (мг/дл), ЛВП-холестерин (мг/дл), триглицериды (мг/дл), другие факторы риска (Аполипопротеин В, ЛНП-Х/ПВП-Х) и у группы с риском СС-заболеваний, между двумя группами.
	2. Оценка безопасности Физическое обследование, основные показатели жизнедеятельности, НЯ, ЭКГ и т.д.
Испытуемые группы	Название группы	Принимаемые лекарства и метод	Количество пациентов
Принимали вечером в разное время	«Зокор» 20 мг принимали в 19:00, «козаар» 50 мг принимали через четыре часа в 23:00.	9
Принимали вечером одновременно	«Козаар» 50 мг и «зокор» 20 мг принимали одновременно в 19:00.	8

Исследования подтверждают эффекты изобретения и использованных рыночных лекарств и были проведены на малых группах пациентов согласно ICH-GCP и KGCP.

Данные по липидам, полученные в день 42 (натощак) после начала приема в этих клинических исследованиях, приводятся в нижеприведенной Таблице 11.

[Таблица 11]
	Группа A (принимали лекарства одновременно, восемь пациентов)	Группа B (принимали лекарства в разное время, девять пациентов)	Результаты
Липиды
Скрининг	Д42	Изменение (%)	Скрининг	Д42	Изменение (%)
Общий холестерин (120-230 мг/дл)	208,6	151,3	-57,4 (27,5%)	251,1	172,3	-78,8 (31,4%)	У группы B лучше
ЛНП-холестерин (0-120 мг/дл)	139,6	82,6	-57,00 (40,8%)	174,2	95,1	-79,1 (45,4%)	У группы B лучше
ЛВП/ЛНП	0,302	0,519	0,217 (71,9%)	0,312	0,538	0,226 (72,4%)	У обеих групп значительное повышение
Триглицериды (40-150)	177,5	175,9	-1,6 (0,9%)	172,4	161,4	-11,0 (6,4%)	У группы B лучше

Кровяное давление, частота пульса и пульсовое давление, измеренные в день 41 после начала приема лекарств в этих клинических испытаниях, показаны в нижеприведенной Таблице 12.

[Таблица 12]
	Группа A (принимали лекарства одновременно, восемь пациентов)	Группа B (принимали лекарства в разное время, девять пациентов)	Результаты
Скрининг	Д41	Изменение (%)	Скрининг	Д41	Изменение (%)
Систолическое кровяное давление	148,3	141,3	-7,0 (4,7%)	145,2	132,4	-12,7 (8,7%)	У группы B лучше
Диастолическое кровяное давление	99,4	90,0	-9,4 (9,5%)	94,8	80,9	-13,9 (14,7)	У группы B лучше
Пульсовое давление	53,1	51,3	-1,8 (3,4%)	50,8	51,5	0,7 (3,3%)	Похожие
Частота пульса	76,5	83,8	7,3 (9,5%)	72,3	76,3	4,0 (5,5%)	У группы B лучше

Биомаркеры, измеренные в день 41 после начала приема лекарств в этих клинических испытаниях, показаны в нижеприведенной Таблице 13.

[Таблицa 13]
	Группа A (принимали лекарства одновременно, восемь пациентов)	Группа B (принимали лекарства в разное время, девять пациентов)	Результаты
Скрининг	Д42	Изменение (%)	Скрининг	Д42	Изменение (%)
AST (0-50 IU/L)	25,4	27,4	2,0 (7,9%)	26,1	28,0	1,9 (7,3%)	Похожие
ALT (0-45 IU/L)	40,4	41,4	1,0 (2,5%)	37,1	34,7	-2,44 (6,6%)	У группы B лучше
r-GTP (4-50)	63,1	68,0	+4,9 (25,5%)	38,2	39,7	+0,5 (1,3%)	У группы B лучше
CPK (51-246 IU/L)	157,8	117,5	-40,3 (25,5%)	82,9	84,8	1,9 (2,3%)	Поддерживался в нормальном диапазоне (A>B)

Результаты клинических испытаний в отношении группы, принимавшей симвастатин и лозартан в разное время, и группы, принимавшей эти лекарства одновременно, показали, что по всем оцениваемым параметрам, включая снижение кровяного давления, снижения липидов и биомаркеры, связанные с побочными эффектами, превосходство принадлежит группе, принимавшей симвастатин и лозартан в разное время. В частности, в испытуемой группе не было серьезных НЯ, которые обычно имеют место после приема каждого из этих лекарств.

В результате клинических испытаний было показано, что, когда блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы принимаются в разное время, как предусматривается изобретением, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы показывает без повышения дозы проявляет больший антигипертензивный эффект, чем при одновременном приеме монокомпонентных препаратов блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Кроме того, было показано усиленное действие блокатора AII-рецепторов на снижение кровяного давления, и можно видеть, что это усиленное действие блокатора AII-рецепторов имеет место благодаря продлению времени высвобождения этого лекарственного вещества.

Промышленная применимость

Согласно описанному выше изобретение относится к составу с отсроченным высвобождением, содержащему блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, и предусматривает создание фармацевтической комбинации, содержащей блокатор AII-рецепторов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, что является наиболее подходящим для профилактики и лечения гипертензии, сопровождаемой или не сопровождаемой такими осложнениями, как сердечно-сосудистые, сердечно-легочные, легочные или почечные заболевания, метаболические синдромы, включая резистентность к инсулину, а также диабет или преддиабет.

Конкретно, изобретением предусматривается система целенаправленной доставки лекарств к тканям, содержащая материал с отложенным высвобождением и материал с немедленным высвобождением, так что обеспечивается контроль скорости растворения блокатора AII-рецепторов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в организме. Предлагаемая система целенаправленной доставки лекарств к тканям является составом с отложенным высвобождением, созданным с учетом абсорбции, метаболизма и фармакологического действия каждого из лекарственных веществ, так что при его приеме раз в день вечером обеспечена оптимальная эффективность и безопасность.

Кроме того, изобретением предусматривается способ приготовления комбинации с отложенным высвобождением.