замещенные производные гетероарилпиперидина в качестве модуляторов рецептора меланокортина-4

Настоящее изобретение относится к замещенным производным гетероарилпиперидина формулы (I) и его энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет собой -N(R¹⁰)-(C(R⁶)₂)_m -T, -(C(R⁶)₂)_l-T или -O-(C(R ⁶)₂)_m-T; R⁶ независимо выбран из Н, ОСН₃, C_1-6-алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген, и С_3-6-циклоалкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген, Т представляет собой NR ⁷R⁸, , , , , или ;

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила; R⁹ независимо выбран из ОН, С_1-6-алкила, О-С_1-6 -алкила, или NR¹²R¹³; R¹⁰ представляет собой Н или С_1-6-алкил; R¹² и R¹³ независимо один от другого выбраны из C_1-6-алкила, возможно замещенного ОН, С_2-6-алкилен-O-С_1-6 -алкила и W представляет собой СН, О или NR¹⁰; В представляет собой CR² или N; G представляет собой CR² или N; D представляет собой CR² или N; Е представляет собой CR² или N; при условии, что одна или более из переменных В, G, D и Е должна быть N; R² независимо выбран из Н, F, Cl, СН₃, ОСН₃ и CF ₃; R³ представляет собой: Н, Cl, F или СН ₃; R⁴ представляет собой: Cl, F или CH₃ ; R⁵ представляет собой

, , морфолин, возможно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями R¹⁴, 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один атом азота и возможно дополнительный гетероатом, который выбран из О, N и S, где гетероцикл возможно замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями R¹¹, или NR¹²R¹³ ; R¹¹ независимо выбран из галогена, ОН, C_1-6 -алкила возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген, С_2-6-алкинила, -С_0-6-алкил-С _3-6-циклоалкила, -ОС(O)С_1-6-алкила, -NH ₂, -NH(С_1-6-алкила) и -N(С_1-6-алкила) ₂; А представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо; R¹² и R¹³ независимо один от другого выбраны из С_1-6-алкила, возможно замещенного ОН, С_2-6 -алкилен-О-С_1-6-алкила; R¹⁴ представляет собой С_1-6-алкил; l равно 0, 1, 2, 3 или 4; m равно 0, 1, 2, 3 или 4; o равно 0, 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2, 3 или 4; s равно 1 или 2 и t равно 0 или 1. Также изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств, заболеваний или состояний, ответственных за инактивирование или активирование рецептора меланокортина-4 у млекопитающих, и к фармацевтической композиции на основе этих соединений. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве модуляторов рецептора меланокортина-4. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 134 пр., 16 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой

-N(R¹⁰)-(C(R⁶ )₂)_m-T,

-(C(R⁶) ₂)_l-T или

-O-(C(R⁶)₂ )_m-T;

R⁶ независимо выбран из

Н,

ОСН₃,

С_1-6-алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген, и

С_3-6-циклоалкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген,

Т представляет собой NR⁷R⁸,

,

,

или ;

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбраны из

Н,

С_1-6-алкила;

R⁹ независимо выбран из

ОН,

С _1-6-алкила,

О-С_1-6-алкила или

NR¹²R¹³;

R¹⁰ представляет собой

Н или

C_1-6-алкил;

R ¹² и R¹³ независимо один от другого выбраны из С_1-6-алкила, возможно замещенного ОН, С_2-6 -алкилен-О-С_1-6-алкила, и

W представляет собой СН, О или NR¹⁰;

В представляет собой CR ² или N;

G представляет собой CR² или N;

D представляет собой CR² или N;

Е представляет собой CR² или N;

при условии, что одна или более из переменных В, G, D и Е должна быть N;

R² независимо выбран из

Н,

F,

Cl,

СН₃,

ОСН₃ и

CF₃;

R³ представляет собой

Н

Cl,

F или

СН₃;

R⁴ представляет собой

Cl,

F или

СН₃;

R⁵ представляет собой

, ,

морфолин, возможно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями R¹⁴,

4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один атом азота и возможно дополнительный гетероатом, который выбран из О, N и S, где гетероцикл возможно замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями R¹¹, или NR¹²R¹³;

R¹¹ независимо выбран из

галогена,

ОН,

С_1-6 -алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген,

С_2-6-алкинила,

-С _0-6-алкил-С_3-6-циклоалкила,

-ОС(O)С _1-6-алкила,

-NH₂,

-NH(C _1-6-алкила) и

-N(C_1-6-алкила)₂ ;

А представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо;

R¹² и R¹³ независимо один от другого выбраны из С_1-6-алкила, возможно замещенного ОН, С _2-6-алкилен-О-С_1-6-алкила;

R¹⁴ представляет собой

C_1-6-алкил;

l равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

o равно 0, 1 или 2;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 1 или 2, и

t равно 0 или 1.

2. Соединение по п.1,

в котором

R¹ представляет собой

-N(R¹⁰ )-(C(R⁶)₂)_m-T,

-(C(R ⁶)₂)_l-T или

-O-(C(R⁶ )₂)_m-T;

R⁶ независимо выбран из

H,

ОСН₃,

С_1-6 -алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген, и

С_3-6-циклоалкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген;

Т представляет собой NR⁷R⁸, морфолин,



R⁷ и R⁸ независимо один от другого выбраны из

Н,

C_1-6-алкила;

R⁹ независимо выбран из

ОН,

С _1-6-алкила, О-С_1-6-алкила;

R¹⁰ представляет собой

Н или

C₁-С ₆-алкил,

В представляет собой CR² или N;

G представляет собой CR² или N;

D представляет собой CR² или N;

Е представляет собой CR² или N;

при условии, что одна или несколько из переменных В, G, D и Е представляет собой N;

R² независимо выбран из

Н,

F,

Cl,

СН₃,

ОСН₃ или

CF₃;

R³ представляет собой

Н,

Cl,

F или

СН₃;

R⁴ представляет собой Cl или F;

R ⁵ представляет собой

,

морфолин, возможно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями R¹⁴, или

NR ¹²R¹³;

R¹¹ независимо выбран из

галогена,

ОН,

С_1-6-алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, которые представляют собой галоген,

С_2-6-алкинила,

-ОС(O)С _1-6-алкила,

-С_0-6-алкил-С_3-6 -циклоалкила,

-NH₂,

-NH(С_1-6 -алкила) и

-N(С_1-6-алкила)₂;

А представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо;

R¹² и R¹³ независимо один от другого выбраны из

С_1-6-алкила, возможно замещенного ОН,

С_2-6-алкилен-О-С_1-6-алкила;

R¹⁴ представляет собой

С_1-6-алкил;

l равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

o равно 0, 1 или 2;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

q равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2, 3 или 4, и

s равно 1 или 2.

3. Соединение по п.1 или 2 формулы (I )



в котором В, G, D, Е, R¹, R³ , R⁴ и R⁵ определены по п.1 или 2.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором

R² выбран из Н, F, Cl и СН₃.

5. Соединение по п.1 или 2, в котором

l равно 2 или 3, или

m равно 2 или 3.

6. Соединение по п.1 или 2 для лечения или профилактики расстройств, заболеваний или состояний, ответственных за инактивирование или активирование рецептора меланокортина-4 у млекопитающих.

7. Соединение по п.6 для лечения или профилактики раковой кахексии, мышечной дистрофии, анорексии, бокового амиотрофического склероза (ALS, болезнь Шарко), тревожности и/или депрессии.

8. Соединение по п.6 для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета, сексуальной дисфункции у мужчин и женщин и/или эректильной дисфункции.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств, заболеваний или состояний, ответственных за инактивирование или активирование рецептора меланокортина-4 у млекопитающих.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель для лечения или профилактики расстройств, заболеваний или состояний, ответственных за инактивирование или активирование рецептора меланокортина-4 у млекопитающих.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.