ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ модификации поверхности эндокардиальных электродов

Классы МПК:A61L31/08 материалы для покрытий
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева РАМН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-10-08
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано при модификации поверхности эндокардиальных электродов полимерными покрытиями, содержащими лекарственные вещества, обеспечивающие пролонгированное выделение в биологические среды. Способ включает предварительную обработку поверхности поверхностно-активным веществом, нанесение покрытия из полимера-носителя, в качестве которого выбирают полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона (или его производных) и дипиридамола в соотношениях (1-6):(0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя. Высушивание обработанной поверхности проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия. Использование способа обеспечивает увеличение продолжительности выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань. 1 табл., 5 пр., 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2452516

способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано при модификации поверхности эндокардиальных электродов полимерными покрытиями, содержащими лекарственные вещества, способные пролонгированно выделяться в биологические среды.

Известен способ модификации полимерным покрытием на основе сополимера масляной (полигидроксибутират) и валериановой кислот (RU, патент № 2380059 С1, A61L 31/10, 31/08, 27.01.2010 г.), включающий нанесение полимерного покрытия и последующее его высушивание, причем полимерное покрытие в своем составе содержит лекарственное вещество рубомицин.

Недостатком данного способа является то, что покрытие используют только для модификации стентов; в состав покрытия вводят только одно лекарственное вещество с антипролиферативной активностью; продолжительность выделения лекарственного вещества из покрытия не исследуют; отсутствует предварительная обработка поверхности, как следствие, возможна недостаточная прочность сцепления покрытия с поверхностью модифицируемого изделия.

Известен способ модификации полимерным покрытием (WO, патент № 2010017014 (А2), A61L 31/10, 31/08, 02.11.2010 г.) металлических коронарных стентов. Способ заключается в нанесении покрытия на основе полимера-носителя полигидроксибутирата и лекарственного вещества, с последующим высушиванием покрытия, причем в покрытии в качестве лекарственного вещества используют рапамицин, способный антипролиферативно воздействовать на стенку сосудов и выделяющийся из покрытия в биосреду (кровь) через 200 ч.

Недостатком данного способа является то, что покрытие используют только для модификации стентов; отсутствуют противовоспалительные и антитромботические лекарственные вещества в покрытии; отсутствует предварительная обработка поверхности; недостаточна продолжительность выделения лекарственного вещества из покрытия.

Наиболее близким техническим решением, взятым за прототип, является способ модификации полимерным покрытием (US, патент № 2009054961 (A1), A61N 1/05, 26.02.2009 г.) эндокардиальных электродов, состоящий из предварительной обработки поверхности, нанесения на обработанную поверхность покрытия из полимера-носителя и лекарственного вещества, где в качестве полимера-носителя используют силикон или фторполимер, а в качестве лекарственного вещества - дексаметазон (или его аналоги) или антибиотики (сиролимус и др.), и последующего высушивания покрытия, причем предварительную обработку для усиления адгезии покрытия проводят различными физико-химическими способами (травление плазменным разрядом, химическое травление, обработка парами химических реагентов). Дополнительно, для регулирования срока выделения лекарственного вещества, наносят слой полимера без лекарственного вещества, вследствие чего максимальная продолжительность выделения лекарственного вещества составила 7-8 сут.

Недостатком данного способа является то, что в качестве полимера-носителя используют силикон; активацию поверхности достигают технически сложным путем; недостаточная продолжительность выделения лекарственного вещества, несмотря на использование дополнительного пленочного полимерного покрытия; в состав покрытия вводят только одно лекарственное вещество.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение продолжительности выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань.

Технический результат достигается тем, что в способе модификации поверхности эндокардиальных электродов, включающем предварительную обработку поверхности, нанесение покрытия из полимера-носителя и лекарственных веществ, с последующим высушиванием обработанной поверхности, предварительную обработку поверхности проводят природным поверхностно-активным веществом, а высушивание проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия, причем на поверхность наносят покрытие, где в качестве полимера-носителя используют природный полиэфир - полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона (или его производных) и дипиридамола в соотношениях (1-6):(0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя.

Предлагаемый способ модификации заключается в следующем. Готовят раствор полимера-носителя в растворителе. В качестве полимера-носителя используют полигидроксибутират (ПГБ) как более биосовместимый, длительно биодиградируемый (Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты - биоразрушаемые полимеры для медицины. / Под. ред. В.И.Шумакова. 2006. Красноярск. Изд-во Платина. 288 с.), а в качестве растворителя используют хлороформ. Затем смешивают этот раствор со смесью лекарственных веществ (ЛВ) - Na-фосфат дексаметазоном и дипиридамолом в соотношении (1-6):(0,3-0,5) так, чтобы общее количество ЛВ составляло от 15 до 35% веса полимера. Использование в качестве лекарственного вещества комплекса дексаметазона и дипиридамола обусловлено тем, что они обладают суммарным эффектом, а именно противовоспалительным (дексаметазон и его производные), антигиперплазийным и антиагрегантным действием (дипиридамол), причем использование ЛВ в приведенной пропорции обеспечивает увеличение продолжительности их выделения за счет взаимного влияния друг на друга, повышая тем самым комплексный терапевтический эффект, так как проблемой при использовании электродов к кардиостимуляторам является увеличение со временем хронического порога стимуляции, увеличение времени его достижения в связи с воспалительной реакцией на месте контакта электрода с биотканью и постепенно возникающей гиперплазией. Кроме того, дипиридамол имеет окраску, поэтому он дополнительно обеспечивает также визуализацию модифицирующего покрытия.

Масса и состав полимерного покрытия с смесью лекарственных веществ должны обеспечить пролонгированное выделение ЛВ в окружающие биоткани как минимум в течение 14 сут. после имплантации электрода. Для усиления адгезии покрытия к поверхности электрода проводят предварительную обработку поверхности электрода раствором природного поверхностно-активного вещества - белка, как наиболее биологически совместимого, затем высушивают при температуре 20-30°С в течение 4-6 ч, обеспечивая тем самым формирование модифицирующего слоя белка. Затем на предварительно обработанную поверхность электрода наносят покрытие из приготовленной смеси полимера-носителя и лекарственных веществ и снова высушивают при температуре 20-30°С в течение 24 ч.

Покрытие наносят либо на головку электрода, либо, чтобы не изменять электрические свойства электрода, на деталь, находящуюся непосредственно перед головкой электрода.

Количество ЛВ в покрытии электрода определяют взвешиванием по разности между весом электрода до и после покрытия, зная соотношение масс полимера и смеси лекарственных веществ.

Количество выделяющихся ЛВ и пролонгированность их выделения оценивают спектрофотометрически на приборе Shimadzch в УФ-области, используя калибровочные кривые, помещая электроды в физиологический раствор (модельную среду).

Для этого 4-5 модифицированных эндокардиальных электродов взвешивают на аналитических весах, чтобы определить исходное количество ЛВ, и помещают в 10 мл физиологического раствора (модельную среду). Определяют оптическую плотность при длинах волн 240 нм и 285 нм на УФ-спектрофотометре.

Предлагаемое изобретение поясняется таблицей и графиками.

Таблица
Сравнение пролонгированности выделения лекарственных веществ.
Состав покрытия, соотношение ДМ:ДП Содержание ЛВ Период выделения ЛВ, сут. Выделилось ЛВ, % Осталось ЛВ, %
составколичество, мкг
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 51,049,0
ПГБ+ДМ ДМ350 360,0 40,0
1:0 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 78,022,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 98,02,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 ДМ способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 27,073,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 375 355,0 45,0
ПГБ+(ДМ способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 64,036,0
+ДП) способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 72,028,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 81,019,0
3:1 ДП125 19,0 91,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 3 13,087,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 18,082,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 20,080,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 22,078,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 ДМ способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 28,072,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 510 358,0 42,0
ПГБ+(ДМ способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 69,031,0
+ДП) способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 80,020,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 84,016,0
6:1 ДПспособ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 8,092,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 85 310,0 90,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 13,087,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 14,086,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 17,083,0
ПГБ+(ДМ ДМспособ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 35,065,0
+ДП) способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 960 363,0 37,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 77,023,0
12:1 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 84,016,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 90,010,0
ДП способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 6,094,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 80 39,0 91,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 11,089,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 10 12,088,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 17 13,087,0
ПГБ+(ДМ ДМ 350 17 97,0 3,0
+ДП)
14:1 ДП25 1712,0 88,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 ПРОТОТИП Силикон + аналог ДМ (клобетазол) способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 1 72,0-94,028,0-6,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 3 90,0-99,010,0-1,0
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, патент № 2452516 7 90,0-100,010,0-0,0
Примечание: ПГБ - полигидроксибутират; ДМ - дексаметазон; ДП - дипиридамол, ЛВ - лекарственное вещество.

Из таблицы видно, что при использовании в качестве полимера-носителя полигидроксибутирата (ПГБ и ДМ) вместо силикона (силикон и аналог ДМ) существенно увеличилось время выделения лекарственного вещества (ДМ) - с 7 до 17 сут., причем при добавлении в состав покрытия дипиридамола замедляется выделение дексаметазона. Так, при наличии в покрытии только дексаметазона (соотношение 1:0) выделение его при максимальном сроке наблюдения (17 сут.) составило 98%, при соотношении ДМ: ДП=12:1 через 17 сут. выделилось 90% ДМ, а при соотношении ДМ: ДП=3:1 через 17 сут. выделилось 81% ДМ.

Кроме того, полигидроксибутират обладает биосовместимостью, а также способностью медленно биорезорбироваться после имплантации без образования токсичных продуктов (Севастьянов В.И., Перова Н.В., Довжик И.А. и др. Медико-биологические свойства полиоксиалканоатов - биодеградируемых бактериальных полимеров // Перспективные материалы. 2001, № 5, с.46-55).

На фиг.1 изображены кривые зависимости выделения дексаметазона и дипиридамола из полимерного покрытия от продолжительности контакта с физиологическим раствором (модельной средой), где 1 - выделение ДМ при ДМ: ДП=1:0; 2 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=3:1; 3 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=6:1; 4 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=12:1.

На фиг.2 изображены кривые зависимости выделения дексаметазона (ДМ) - 1 и дипиридамола (ДП) - 2 из полимерного покрытия от соотношения ДМ:ДП.

Ниже приведены конкретные примеры осуществления предлагаемого способа.

Пример 1.

Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 30% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона. Поверхность перед нанесением покрытая обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность электрода, затем высушивают в течение 24 ч при температуре 20°С.

Дипиридамол в составе покрытия отсутствует. Покрытие имеет уменьшенную пролонгированность выделения дексаметазона: через 17 сут. выделилось 98%; покрытие не визуализируется.

Пример 2.

Формируют смесь, как в примере 1, и наносят на поверхность электрода без предварительной обработки раствором альбумина. После высушивания покрытие отслаивается от подложки из-за слабой адгезии.

Пример 3.

Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 22,5% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона и 7,5% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение Na-фocфaтдeкcaмeтaзoнa:дипиpидaмoл=3:1). Поверхность электрода перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность, затем высушивают не менее 24 ч при температуре 20°С.

Через 17 сут. выделилось дексаметазона 81%, то есть выделение замедлилось по сравнению с примером 1. Дипиридамол выделяется по сравнению с дексаметазоном очень медленно: 22% за 17 сут.; покрытие четко визуализируется.

Пример 4.

Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 28% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона и 2% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение Na-фосфат дексаметазона:дипиридамол=14:1). Поверхность перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность электрода, затем высушивают в течение 24 ч при температуре 20°С.

Количество дексаметазона в покрытии - 350 мкг, дипиридамола - 25 мкг. Однако через 17 сут. вымывается 97% дексаметазона; дипиридамол не обеспечивает четкую визуализацию покрытия.

Пример 5.

Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 15% от веса ПГБ дексаметазона и 15% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение дексаметазон:дипиридамол=1:1). Поверхность электрода перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при комнатной температуре. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность, затем высушивают в течение 24 ч.

Количество дексаметазона в покрытии - 300 мкг, дипиридамола - 300 мкг. Избыток дипиридамола разрыхляет структуру полимерного покрытия и нарушает структуру покрытия. Осуществить модифицирование электрода покрытием такого состава нельзя.

Таким образом, модификация поверхности эндокардиальных электродов предлагаемым способом позволяет значительно увеличить продолжительность выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань.

Положительным результатом предложенного способа также является то, что дипиридамол обеспечивает визуализацию покрытия из-за своей ярко-желтой окраски.

В перспективе клинического применения эндокардиальных электродов, модифицированных по предлагаемому способу, предполагается создание эндокардиальных электродов, отличающихся высокой биологической совместимостью и, как следствие, большей безопасностью и эффективностью функционирования в организме.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, включающий предварительную обработку поверхности, нанесение покрытия из полимера-носителя и лекарственного вещества с последующим высушиванием обработанной поверхности, отличающийся тем, что предварительную обработку поверхности проводят природным поверхностно-активным веществом, а высушивание проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия, причем на поверхность наносят покрытие, где в качестве полимера-носителя используют природный полиэфир - полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона или его производных и дипиридамола в соотношениях (1-6); (0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2452516

patent-2452516.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61L31/08 материалы для покрытий

Патенты РФ в классе A61L31/08:
материал заменителя костной ткани -  патент 2529802 (27.09.2014)
способ изготовления биодеградируемых мембран для предотвращения образования спаек после кардиохирургических операций -  патент 2525181 (10.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
медицинские изделия и способ их получения -  патент 2485979 (27.06.2013)
способ создания наноструктурной биоинертной пористой поверхности на титановых имплантатах -  патент 2469744 (20.12.2012)
способ получения покрытия на биоспице для остеосинтеза -  патент 2465018 (27.10.2012)
трубка для энтерального питания -  патент 2463009 (10.10.2012)
биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты) -  патент 2447902 (20.04.2012)
подложка с электронодонорной поверхностью, содержащей частицы металла, включая палладий -  патент 2441672 (10.02.2012)
медицинские устройства, покрытые быстро растворяющимся биосовместимым покрытием -  патент 2403069 (10.11.2010)


Наверх