ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

ингибиторы gsk-3

Классы МПК:C07D317/66 атомы азота, не входящие в нитрогруппы
A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин
A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы
A61P17/14 от облысения
A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства
A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии
A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона
A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
A61P25/24 антидепрессанты
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61K31/36  соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин
A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P35/00 Противоопухолевые средства
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
A61P9/12 антигипертензивные средства
A61P31/18 против вируса иммунодефицита
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):НОСКИРА, С.А. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-07-28
публикация патента:

Изобретение касается применения производных мочевины или их фармацевтически приемлемых солей, охарактеризованных формулой (I), где RB выбирают из:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

a R3, R4, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 2, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 3, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 4, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 5 и Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 6 представляют собой водород, в качестве ингибиторов GSK-3, фармацевтических композиций, содержащих их, и их использования для лечения и/или профилактики заболеваний, в развитие которых вовлечен GSK-3. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 4 ил.

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

Рисунки к патенту РФ 2449998

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

Изобретение касается ингибиторов ферментов, более конкретно производных мочевины как ингибиторов киназы-3ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 гликогенсинтазы, GSK-3, способов получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих их, и их использования для лечения и/или профилактики заболеваний, в развитие которых вовлечен GSK-3, таких как болезнь Альцгеймера или инсулиннезависимый сахарный диабет.

Уровень техники

Поиску новых терапевтических средств в последние годы значительно способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с исследуемыми заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, подвергнутых всестороннему исследованию, являются протеинкиназы. Многие заболевания связаны с неправильными клеточными реакциями, запускаемыми связанными с протеинкиназами событиями. Эти заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера или заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, были предприняты значительные усилия в лекарственной химии для поиска ингибиторов протеинкиназ, эффективных в качестве терапевтических средств.

Киназа-3 гликогенсинтаза (GSK-3) представляет собой серин/треонин протеинкиназу, состоящую из изоформ ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 и ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 , каждая из которых кодируется отдельным геном (Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kinnel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). Треонин/серин киназа киназа-3 гликогенсинтаза (GSK-3) выполняет главную роль в различных связанных с рецепторами сигнальных путях (Double, B.W. Woodgett, J.R. J. Cell Sci. 2003, 116: 1175-1186). Неправильная регуляция этих путей считается основным событием в развитии некоторых распространенных расстройств у человека, таких как диабеты типа II (Kaidanovich O., Eldar-Finkelman H., Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6: 555-561), болезнь Альцгеймера (Grimes C.A., Jope R.S., Prog. Neurobiol. 2001, 65: 391-426), расстройства ЦНС, такие как маниакально-депрессивный психоз и нейродегенеративные заболевания, и хронические воспалительные расстройства (Hoeflich K.P., Luo J., Rubie E.A., Tsao M.S., Jin O., Woodgett J. Nature 2000, 406: 86-90). Эти заболевания могут быть вызваны или могут приводить к неправильному функционированию определенных сигнальных путей клетки, в которых GSK-3 играет определенную роль.

Обнаружено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность нескольких регуляторных белков. Эти белки включают гликогенсинтазу, которая является лимитирующим скорость ферментом, необходимым для синтеза гликогена, связанный с микротрубочками белок Тау, фактор генетической транскрипции ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 -катенин, фактор инициации трансляции elF2B, так же как и АТФ-цитратлиазу, аксин, фактор теплового шока-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и CEPBингибиторы gsk-3, патент № 2449998 . Такое разнообразие белковых мишеней вовлекает GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, роста, дифференциации и развития.

В настоящее время ингибирование GSK-3 может представлять жизнеспособную стратегию разработки новых медицинских субстанций для лечения таких неизлечимых заболеваний (Martinez A., Castro A., Dorronostro I., Alonso M., Med. Res. Rev., 2002, 22; 373-384) при помощи имитации инсулина, дефосфориляции тау и обработки амилоида или модуляции транскрипции, соответственно.

В текущем уровне техники некоторые соединения, содержащие группу мочевины, уже описаны как имеющие свойства ингибиторов GSK-3. Это, например, следующие публикации: WO03/004472, WO03/004475, WO03/089419. Каждая из этих публикаций относится к очень большому числу соединений, охарактеризованных формулой Маркуша, представляющей собой большую и сложную структуру, что затрудняет их получение и увеличивает возможность реактивности соединений. В частности, эти соединения принадлежат к структурным подгруппам, таким как замещенные тиазоловые соединения и гетероциклические амины. Эти соединения могут содержать, наряду с другими группами, функциональную группу мочевины. Эти соединения в общем описаны как имеющие ингибирующие GSK-3 эффекты и, таким образом, потенциальную активность при лечении и предотвращении серии заболеваний, связанных с GSK-3, таких как слабоумие, диабеты и расстройства настроения. Тем не менее, ни в одну из упомянутых выше публикаций не включены сведения, касающиеся ингибирования GSK-3 любым конкретным соединением; таким образом, для включающих функциональную группу мочевины соединений также не показаны результаты, действительно подтверждающие любую активность этих производных мочевины.

С другой стороны, публикация WO03/004478 и статья «Structural Insights and Biological Effects of GSK-3 specific ingibitor AR-A014418», J. Biol. Chem., 278(46), 2003, рассматривают одно конкретное производное мочевины, 4-(4-метоксибензил)-N'-(5-нитро-1,3-тиазол-2-ил)мочевину; структура этого производного конечно намного меньше и проще, чем упомянутые выше производные мочевины. Это производное описано как имеющее GSK-3-ингибирующие свойства и, таким образом, как имеющее потенциальную активность для лечения и/или предотвращения многочисленных состояний, связанных с киназой-3 гликогенсинтазой. Тем не менее, неясно, обусловлено ли ингибирующее GSK-3 действие самой мочевиной или нейротиазолом, поскольку гетероциклические соединения были описаны как проявляющие GSK-3 ингибирующие свойства (см., например, вышеупомянутую WO03/089419).

Некоторые другие производные мочевины описаны в связи с лечением нейрологических расстройств, но в связи с полностью отличными механизмами действия, например WO00/06156, где приведенные производные мочевины описаны как потенциаторы работы рецептора глутамата.

Таким образом, все еще существует потребность в поиске хорошего ингибитора GSK-3, являющегося одновременно эффективным и селективным и имеющего хорошие «лекарствообразующие» свойства, т.е. хорошие фармацевтические свойства, связанные с введением, распределением, метаболизмом и выведением. Дополнительным преимуществом будет нахождение соединений с простыми, стабильными структурами, легкими в изготовлении обычными методами, известными специалисту.

Описание изобретения

Обнаружено, что группа стабильных небольших производных мочевины демонстрирует ингибирующие эффекты на фермент GSK-3.

Применение соединения формулы (I)

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата, где

RB выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, фенантрила и антрацила, замещенного или незамещенного аралкила, где аралкил является бензилом, гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азепинов, бензимидазола, бензотиазола, фурана, имидазола, индола, пиперидина, пиперазина, пурина, тиадиазола, тетрагидрофурана, бензодиоксола, тиофена, бензофурана, индазола, хиназолина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиридина, изоксазола, пиррола, пирана, -OR5 и -S(O)t-R5, где R B включает от 8 до 15 атомов, выбранных из C, O, N и S, при условии, что RB не является гетероциклом, замещенным гетероциклом,

R3, R4, R' 2, R'3, R'4, R'5 и R'6 независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероцикла, -C(=O)R 7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10 , -C=NR11, -CN, -OR12, -OC(=O)R13 , -S(O)t-R14, -NR15R16 , -NR17C(=O)R18, -NO2, -N=CR 19R20 или галогена, где R3 и R 4 вместе могут образовывать группу =О и где любая пара R3R'2, R3R'6 , R4R'2, R4R'6 , R'2R'3, R'3R' 4, R'4R'5, R'5 R'6, R15R16, R17 R18 или R19R20 может вместе образовывать циклический заместитель; t является 0, 1, 2, 3,

R5 выбран из водорода, алкила, арила и гетероцикла;

R7, R8, R 9, R10, R11, R12, R 13, R14, R15, R16, R 17, R18, R19 и R20 независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси, галогена, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения опосредованного GSK-3 заболевания или состояния, где заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из диабетов, состояний, связанных с диабетами, хронических нейродегенеративных состояний, включающих деменции, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизм-деменции, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Генгтингтона, связанная со СПИД деменция, амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый удар, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярные аффективные расстройства, стимулирование восстановления нарушенных функций после инсульта, церебральных кровотечений, таких как вследствие солитарной церебральной амилоидной ангиопатии, потери волос, ожирения, гипертензии, поликистозного синдрома яичника, синдрома X, ишемии, повреждения мозга, травматического повреждения мозга, рака, лейкопении, синдрома Дауна, болезни телец Леви, воспаления, хронических воспалительных заболеваний, раковых и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия и иммунодефицит.

Предпочитаемыми соединениями являются соединения, в которых RB представляет собой ароматическую группу.

В конкретном воплощении RB содержит, по меньшей мере, 10 ароматических углеродных атомов.

В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

В другом аспекте изобретение касается фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.

Предпочтительно, заболевание или состояние, опосредованные GSK-3, выбраны из болезни Альцгеймера, диабетов типа II, депрессии и повреждений мозга.

В соответствии с другим аспектом, соединения формулы (I), описанной выше, могут быть использованы как реактивы для биологических исследований, предпочтительно как реактив для ингибирования GSK-3.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлены 1H-ЯМР и 13С-ЯМР спектры 1-бензил-3-нафталин-1-илмочевины.

На фиг.2 представлены 1H-ЯМР и 13С-ЯМР спектры 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-бензилмочевины.

На фиг.3 представлена диаграмма, показывающая активность GSK-3, измеренную в присутствии 1-бензил-3-нафталин-1-илмочевины в различных концентрациях. Результаты отражены в сравнении с контролем.

На фиг.4 представлена диаграмма, показывающая активность GSK-3, измеренную в присутствии 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-бензилмочевины в различных концентрациях. Результаты отражены в сравнении с контролем.

Подробное описание изобретения

Производные мочевины, имеющие формулу (I) в соответствии с представленным изобретением, являются химическими веществами, которые неожиданно показали хорошую ингибирующую активность в отношении фермента GSK-3, в сочетании с хорошей стабильностью и низкой токсичностью.

Как указано выше, первый аспект представленного изобретения связан с применением соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, опосредованных GSK-3. Предпочтительно, RB представляет собой ароматическую группу, и еще более предпочтительно, чтобы RB содержал не менее 10 ароматических углеродных атомов.

В предпочитаемом варианте осуществления, соединение формулы (I) имеет ароматическую группу, которая напрямую связана с атомом N группы мочевины.

В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления, RB является замещенной или незамещенной нафтильной группой, предпочтительно незамещенной альфа-нафтильной группой.

Предпочтительно RB выбирают из

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

В конкретном варианте осуществления R3 и R4 являются H.

В другом конкретном варианте осуществления R'2, R' 3, R'4, R'5 и R' 6 независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, -C(=O)R7, -C(=O)R8, -OR12 , -NR15R16 или галогена, где R7 , R8, R12, R15 и R16 соответствуют приведенному выше определению.

Предпочтительно R'2, R'3, R' 4, R'5 и R'6 являются H.

Два предпочтительных соединения представляют собой:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

В контексте настоящего изобретения выражение «GSK-3-опосредованное заболевание или состояние» означает любое заболевание или другое патологическое или болезненное состояние, о котором известно, что оно опосредовано GSK-3. Это заболевание или состояние может представлять собой, но не ограничено, диабеты, состояния, связанные с диабетами, хронические нейродегенеративные состояния, включая слабоумие, такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Генгтингтона, связанная со СПИД деменция, амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый удар, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярные аффективные расстройства, стимулирование восстановления нарушенных функций после инсульта, церебральные кровотечения, такие как вследствие солитарной церебральной амилоидной ангиопатии, потеря волос, ожирение, гипертензия, поликистозный синдром яичника, синдром X, ишемия, повреждения мозга, травматические повреждения мозга, рак, лейкопения, синдром Дауна, болезнь телец Леви, воспаление, хронические воспалительные заболевания, раковые и гиперпролиферативные заболевания, такие как гиперплазии и иммунодефицит.

Предпочтительно, GSK-3 опосредованные заболевание или состояние, выбраны среди болезни Альцгеймера, диабетов типа II, депрессии и повреждений мозга.

В соответствии с дальнейшими аспектами изобретения, оно относится к соединению формулы

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

и к его применению в качестве лекарственного средства.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель; предпочтительно упомянутая композиция предназначена для перорального введения. Предпочтительно заболевания или состояния, которые можно лечить указанной фармацевтической композицией, могут представлять собой, но не ограничены, диабеты, состояния, связанные с диабетами, хронические нейродегенеративные состояния, включая слабоумие, такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизм-деменции, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Генгтингтона, СПИД-деменция, амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый удар, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярные расстройства, стимулирование восстановления нарушенных функций после инсульта, церебральные кровотечения, такие как вследствие солитарной церебральной амилоидной ангиопатии, потеря волос, ожирение, гипертензия, поликистозный синдром яичника, синдром X, ишемия, повреждения мозга, травматические повреждения мозга, рак, лейкопения, синдром Дауна, болезнь телец Леви, воспаление, хронические воспалительные заболевания, раковые и гиперпролиферативные заболевания, такие как гиперплазии и иммунодефицит.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения или предотвращения GSK-3-опосредованных заболеваний или состояний при помощи ингибитора GSK-3, этот способ включает назначение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или фармацевтической композиции на его основе.

В другом аспекте изобретение относится к ингибированию активности GSK-3 в биологическом образце соединениями формулы (I), методом, включающим контактирование биологического образца с ингибитором GSK-3 формулы (I). Термин «биологический образец», как он использован в настоящем описании, включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; препараты фермента, пригодные для анализа in vitro; материал биопсий, полученный от млекопитающих, или его экстракты; кровь, слюна, моча, фекалии, семенная жидкость, слезы или иные жидкости тела или их экстракты. Таким образом, в одном аспекте изобретение направлено на использование соединений формулы I как реактивов для биологических анализов, а именно как реактивов для ингибирования GSK-3.

В приведенном выше определении соединений формулы (I) следующие термины имеют указанные значения.

«Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему из углеродных и водородных атомов, не содержащему насыщения, имеющему от одного до восьми углеродных атомов, который присоединен к остальной молекуле одиночной связью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.

«Алкокси» относится к радикалу с формулой -ORa , где Ra - это алкильный радикал, описанный выше, например метокси, этокси, пропокси и т.д.

«Алкоксикарбонил» относится к радикалу с формулой -C(O)ORa, где R a - это алкильный радикал, описанный выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.

«Алкилтио» относится к радикалу с формулой -SRa, где Ra - это алкильный радикал, описанный выше, например метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.

«Амино» относится к радикалу с формулой -NH2, -NHRa, -NR aRb, где Ra и Rb независимо являются алкильными радикалами, описанными выше.

«Арил» относится к фенильному, нафтильному, инденильному, фенантрильному или антрацильному радикалам, предпочтительно к фенильному или нафтильному радикалам. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил и алкоксикарбонил, как описано в настоящем описании.

«Ацил» относится к радикалу с формулой -C(O)-Rc и -C(O)-R d, где Rc - это алкильный радикал, описанный выше, и Rd - это арильный радикал, описанный выше, например ацетил, пропионил, бензоил и тому подобное.

«Ароилалкил» относится к алкильной группе, замещенной - Ra-C(O)-Rd, где Ra - это алкильный радикал, описанный выше, и Rd - это арильный радикал, описанный выше. Предпочтительные примеры включают бензоилметил.

«Карбокси» относится к радикалу с формулой -C(O)OH.

«Циклоалкил» относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, насыщенному или частично насыщенному, который состоит только из атомов углерода и водорода. Если иное не указано особо в спецификации, термин «циклоалкил» подразумевает также циклоалкильные радикалы, необязательно замещенные одним или более радикалами, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил.

«Галоген» относится к брому, хлору, йоду или фтору.

«Гетероцикл» относится к гетероциклическим радикалам. Гетероцикл относится к стабильному 3-15-членному кольцу, которое состоит из углеродных атомов и из от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членное кольцо с одним или более гетероатомами, более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо с одним или более гетероатомами. Для целей изобретения, гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать слитые кольцевые системы; также атомы азота, углерода и серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничены ими, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, тиадиазол, тетрагидрофуран, бензодиоксол, тиофен, бензофуран, индазол, хиназолин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиридин, изоксазол, пиррол, пиразол, пиран.

Упоминания о замещенных группах в соединениях представленного изобретения относятся к определенной группе которая может быть замещена в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как C1-6 алканоильная группа, такая как ацильная и подобные; карбоксиамидо; алкильные группы, включающие группы, имеющие от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов и более предпочтительно 1-3 углеродных атома; алкенил- и алкинилгруппы, включая группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до 12 углеродных атомов или от 2 до 6 углеродных атомов; алкоксигруппы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; арилокси, такие как фенокси; алкилтиогруппы, включая группы, имеющие одну или более тиоэфирных связей и от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфинилгруппы, включая группы, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфонилгруппы, включая группы, имеющие одну или более сульфонильных связей и от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; аминоалкилгруппы, такие как группы, имеющие один или более атом N и от 1 до 12 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; незамещенный циклоалкил, где циклоалкил такой, как он описан выше; незамещенный арил, где циклоалкил такой, как он описан выше, а именно фенил или нафтил; и аралкил, такой как бензил. Если не указано иначе, необязательная замещенная группа может иметь заместитель на каждой замещаемой позиции независимо от других.

Если не заявлено иначе, соединения изобретения считаются включающими соединения, отличающиеся только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения имеющие представленные структуры за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода 13 C- или 14C- обогащенным углеродом или 15 N-обогащенным азотом находится в объеме данного изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, производные, сольваты, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению которое при введении реципиенту способно образовывать (прямо или опосредовано) описанное здесь соединение. Тем не менее, нужно принимать во внимание, что фармацевтически неприемлемые соли также попадают в объем изобретения, поскольку они могут быть применимы в получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может быть проведено способами, известными в уровне техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, приведенных в настоящем описании, синтезируются из исходных соединений, которые содержат основные или кислотные группы, обычными химическими способами. Обычно такие соли, например, получают реакцией свободной кислой или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или органическом растворителе, или их смеси. Обычно предпочитаются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры солей добавляемых кислот включают соли неорганических кислот, такие как, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, и соли органических кислот, такие как, например, ацетаты, малеаты, фумараты, цитраты, оксалаты, сукцинаты, тартраты, малаты, манделаты, метансульфонаты и пара-толуолсульфонаты. Примеры солей добавляемых щелочей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и соли органических щелочей, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глюкамина и основных аминокислот.

Особым преимуществом пользуются производные или пролекарства, увеличивающие биодоступность соединений изобретения, когда эти соединения вводятся пациенту (например, позволяя введенному перорально соединению более быстро всасываться в кровь), или улучшающие целевую доставку исходного соединения в организм (например, в мозг или лимфатическую систему) относительно исходного состояния.

Любое соединение, являющееся пролекарствами соединения формулы (I), находится в объеме изобретения. Термин «пролекарства» использован в самом широком смысле и отделяет производные, которые in vivo превращаются в соединения по изобретению. Подобные производные могут быть легко получены специалистами в области техники и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, и без ограничения, следующие производные представленных соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатных сложных эфиров, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в области техники и могут быть найдены, например, в «Textbook of Drugdesign and Discovery», Taylor & Francis (April 2002).

Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической форме, как в свободной форме, так и в форме сольвата (например, гидраты), и подразумевается, что обе формы находятся в объеме представленного изобретения. Способы сольватации общеизвестны в области техники. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты. В определенном способе реализации сольватом является гидрат.

Соединения формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или химически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, между прочим, имеющая фармацевтически приемлемый уровень чистоты за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как растворитель и носители, и не включающая материала, считаемого токсичным при нормальном уровне дозировки. Уровни чистоты лекарственного вещества предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления чистота соединения формулы (I) или его солей, сольватов и пролекарств выше 95%.

Соединения настоящего изобретения, охарактеризованные описанной выше формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от присутствия хиральных центров или изомеры в зависимости от присутствия кратных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают в объем представленного изобретения.

Соединения формулы (I), определенной выше, могут быть получены доступными синтетическими методами, например путем взаимодействия нижеследующих соединений:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в пределах от +20 до +150°С.

Одна из предпочтительных фармацевтически приемлемых форм представляет собой кристаллическую форму, включая такую форму фармацевтической композиции. В случае солей и сольватов дополнительные ионные и сольватные фрагменты должны быть нетоксичными. Соединения изобретения могут находиться в разных полиморфных формах, подразумевается, что изобретение включает все подобные формы.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном способе реализации композиции находятся в оральной форме. Подходящие дозы в формах для перорального введения могут быть таблетками и капсулами и могут содержать обычные дополнительные вещества, известные в уровне техники, такие как связующие средства, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазки, например стеарат магния; дезинтегранты, например крахмал, поливинилпирролидон, натриевая соль крахмал гликолята или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые средства для смачивания, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными методами смешивания, наполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента в композициях, использующих большие количества наполнителей. Такие операции обычны в уровне техники. Таблетки могут быть, например, приготовлены влажной или сухой грануляцией и, необязательно, покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильное покрытие таблетки.

Фармацевтические композиции могут также быть адаптированными для парентерального введения, такими как стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в соответствующей дозированной форме. Могут быть использованы подходящие дополнительные вещества, такие как объемоувеличивающие средства, буферирующие средства или поверхностно-активные вещества.

Упомянутые составы будут приготовлены с использованием стандартных способов, таких как описанные или указанные в испанской или американской Фармакопеях и подобных справочных текстах.

Введение соединений или композиций представленного изобретения может проводиться любым применимым способом, таким как внутривенная инфузия, оральные препараты и внутрибрюшинное и внутривенное введение. Пероральное введение предпочтительно по причине удобства для пациента и хронического характера многих заболеваний, подлежащих излечению.

Обычно эффективное вводимое количество соединения по изобретению зависит от сравнительной эффективности выбранного соединения, серьезности излечиваемого расстройства и веса пациента. Тем не менее, активные компоненты обычно вводятся один или более раз в день, например 1, 2, 3 или 4 раза в день, обычными дневными дозами в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг/день.

Соединения и композиции изобретения могут быть использованы вместе с другими лекарственными средствами для проведения комбинированного лечения. Другие лекарственные средства могут составлять часть одной композиции или быть представлены как отдельная композиция для одновременного или неодновременного введения.

В последующем представленное изобретение далее иллюстрировано примерами. Они ни в коем случае не должны быть интерпретированы как ограничение описанного в формуле изобретения объема.

Примеры

Получение соединений формулы II

Соединения формулы II по представленному изобретению получают путем взаимодействия подходящего изоцианата с подходящим амином с целью получения соответствующей мочевины, как описано выше.

ПРИМЕР 1

Получение 1-бензил-3-нафталин-1-илмочевины

0,44 мл (4 ммоль) бензиламина подвергают взаимодействию с 0,58 мл (4 ммоль) 2-изоцианатонафталина в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 1,18 г белого порошка с молекулярным весом 276. Соответствующие 1H-ЯМР и 13C-ЯМР спектры показаны на фиг.1. Они свидетельствуют о том, что белое соединение является 1-бензил-3-нафталин-1-илмочевиной.

ПРИМЕР 2

Получение 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-бензилмочевины

0,44 мл (4 ммоль) бензиламина подвергают взаимодействию с 654,5 мг (4 ммоль) 5-изоцианатобензо[1,3]диоксола в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 1 г белого порошка с молекулярным весом 276. Соответствующие 1H-ЯМР и 13C-ЯМР спектры показаны на фиг.2. Они показывают, что белое соединение является 1-бензил-3-нафталин-1-илмочевиной.

Биологические методы

Ингибирование GSK-3

Активность GSK-3 определялась инкубацией смеси рекомбинантного человеческого фермента GSK-3, источника фосфата и субстрата GSK-3 в присутствии и в отсутствие соответствующего тестового соединения и измерением активности GSK-3 смеси.

Рекомбинантная человеческая киназа-3ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 гликогенсинтаза исследовалась в 8 мМ MOPS, pH 7,3, с добавлением 0,2 мМ ЭДТА, 10 мМ MgCl2 и 0,25 мМ ортованадата натрия в присутствии 62,5 мкМ фосфогликогенсинтазного пептида-2 (GS-2), 0,5 микроКюри ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 -33P-АТФ и немеченой АТФ до конечной концентрации 12,5 мкМ. Конечный объем пробы составлял 20 мкл. После инкубации в течение 30 минут при 30°C аликвоты в 15 мкл были нанесены каплями на фосфоцеллюлозную бумагу P81. Фильтры были промыты четыре раза по меньшей мере по 10 минут каждый, после чего в 1,5 мл сцинциляционного коктейля в сцинциляционном счетчике была измерена радиоактивность.

Значения активности GSK-3 в присутствии соединений в соответствии с настоящим изобретением были измерены при различных концентрациях, результаты, отраженные в сравнении с контролем, показаны на фиг.3 и 4.

Значения IC50 для соединений были вычислены при анализе кривых ингибирования способом нелинейной регрессии с использованием GraphPad Prism. Значения IC50 (концентрации, при которой показано 50% ингибирование фермента) собраны в таблицу.

Соединение IC50
1-Бензил-3-нафталин-1-илмочевина 17,1
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-бензилмочевина 38,4

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения формулы (I)

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

или его фармацевтически приемлемой соли,

где Rb представляет собой группу, выбранную из:

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998 ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

R3, R4, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 2, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 3, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 4, Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 5и Rингибиторы gsk-3, патент № 2449998 6 представляют собой водород, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения опосредованного GSK-3 заболевания или состояния, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из диабетов, состояний, связанных с диабетами, хронических нейродегенеративных состояний, включающих деменции, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, постэнцефалитический паркинсонизм, гуамский комплекс паркинсонизм-деменции, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Генгтингтона, СПИД-деменция, амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый удар, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярное аффективное расстройство, потери волос, ожирения, гипертензии, поликистозного синдрома яичника, синдрома X, ишемии, повреждения мозга, травматического повреждения мозга, рака, лейкопении, синдрома Дауна, болезни телец Леви, воспаления, хронических воспалительных заболеваний, раковых и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия и иммунодефицит.

2. Применение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

3. Применение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

4. Применение по п.1, в котором заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

5. Применение по п.1, в котором заболевание представляет собой прогрессирующий супрануклеарный паралич.

6. Применение по п.1, в котором заболевание представляет диабеты типа II.

7. Применение по п.1, в котором заболевание представляет собой депрессию.

8. Применение по п.1, в котором заболевание представляет собой повреждение мозга.

9. Соединение формулы

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

10. Соединение формулы

ингибиторы gsk-3, патент № 2449998

предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего GSK-3 ингибирующей активностью.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая GSK-3 ингибирующей активностью и включающая эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-3, или их фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.11 для перорального введения.

13. Применение соединения формулы (I), как описано в любом из пп.1-3, в качестве реактива для биологических анализов ингибирования GSK-3 in vitro.

14. Способ лечения или предотвращения GSK-3-опосредованных болезней или состояний при помощи ингибитора GSK-3, где заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из диабетов, состояний, связанных с диабетами, хронических нейродегенеративных состояний, включающих деменции, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, постэнцефалитический паркинсонизм, гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Генгтингтона, СПИД-деменция, амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый удар, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярное аффективное расстройство, потери волос, ожирения, гипертензии, поликистозного синдрома яичника, синдрома X, ишемии, повреждения мозга, травматического повреждения мозга, рака, лейкопении, синдрома Дауна, болезни телец Леви, воспаления, хронических воспалительных заболеваний, раковых и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия и иммунодефицит, который включает введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), по пп.1-3, или его фармацевтической композиции п.11 или 12.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2449998

patent-2449998.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D317/66 атомы азота, не входящие в нитрогруппы

Класс A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин

Патенты РФ в классе A61K31/17:
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
средство для местного лечения заболеваний пародонта -  патент 2491061 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи и способ ее получения -  патент 2489144 (10.08.2013)
стабилизированные составы, содержащие фактор ix и трегалозу -  патент 2481823 (20.05.2013)
способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты -  патент 2478614 (10.04.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана, способ их получения -  патент 2468804 (10.12.2012)
мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia -  патент 2459619 (27.08.2012)

Класс A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы

Патенты РФ в классе A61P15/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
метод получения антилютеальной крови - алк, способ лечения и профилактики послеродовых акушерско-гинекологических заболеваний у коров -  патент 2526203 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)

Класс A61P17/14 от облысения

Патенты РФ в классе A61P17/14:
метод лечения андрогенной алопеции: местное нанесение на очаги облысения гепарина (в составе препаратов для местного лечения) -  патент 2517087 (27.05.2014)
средство для стимуляции роста волос -  патент 2505301 (27.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
средство для роста волос (варианты) и способ лечения облысения -  патент 2503446 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
терапевтические замещенные циклопентаны -  патент 2501789 (20.12.2013)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
композиция и ее применение для воздействия на рост волос -  патент 2491914 (10.09.2013)
способ лечения андрогенетической алопеции -  патент 2477155 (10.03.2013)
соединения -  патент 2461559 (20.09.2012)

Класс A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства

Патенты РФ в классе A61P25/08:
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
il-1бета-связывающие антитела и их фрагменты -  патент 2518295 (10.06.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
противосудорожное средство и способ его получения -  патент 2508098 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием -  патент 2506269 (10.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
терапевтическое применение эсликарбазепина -  патент 2488397 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)

Класс A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии

Патенты РФ в классе A61P25/14:
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения -  патент 2477269 (10.03.2013)
селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях -  патент 2465267 (27.10.2012)
ингибиторы гистоновой деацетилазы -  патент 2459811 (27.08.2012)
применение гептапептида для лечения эссенциального тремора и способ лечения такого тремора -  патент 2450821 (20.05.2012)
азаадамантановые производные и способы применения -  патент 2450002 (10.05.2012)
фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы -  патент 2435573 (10.12.2011)
трансплантация нервных клеток для лечения нейродегенеративных состояний -  патент 2434636 (27.11.2011)
азазамещенные спиропроизводные -  патент 2428423 (10.09.2011)
способ комплексной реабилитации больных с центральным спастическим парезом верхних конечностей -  патент 2422167 (27.06.2011)

Класс A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

Патенты РФ в классе A61P25/16:
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
производные имидазопиридина или имидазопиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10а -  патент 2502737 (27.12.2013)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)
способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов -  патент 2499598 (27.11.2013)
карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола -  патент 2493153 (20.09.2013)
соединения для лечения амилоидозов -  патент 2491953 (10.09.2013)
композиции для лечения болезни паркинсона -  патент 2484823 (20.06.2013)

Класс A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

Патенты РФ в классе A61P25/18:
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
антипсихотическое средство и способ его получения -  патент 2519761 (20.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
композиции, синтез и способы применения производных арилпиперазина -  патент 2506262 (10.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)

Класс A61P25/24 антидепрессанты

Патенты РФ в классе A61P25/24:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
антидепрессант и способ его получения -  патент 2519759 (20.06.2014)
новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью -  патент 2507199 (20.02.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения

Патенты РФ в классе A61P3/04:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
производные fgf21 со связующим альбумина а-в-с-d-e- и их применение -  патент 2525393 (10.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61K31/36  соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин

Патенты РФ в классе A61K31/36:
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новые ингибиторы фосфодиэстераз -  патент 2495043 (10.10.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
средство, обладающее гемореологической активностью -  патент 2473348 (27.01.2013)
аминосоединения и их медицинское применение -  патент 2470929 (27.12.2012)
лечение ожирения антагонистами мускаринового рецептора м1 -  патент 2455981 (20.07.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование -  патент 2421443 (20.06.2011)

Класс A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел

Патенты РФ в классе A61K31/357:
способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность -  патент 2523284 (20.07.2014)
применение производных 1,3-бензодиоксола в качестве регуляторов коллективного поведения (чувства кворума) у бактерий -  патент 2514001 (27.04.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
твердые формы ортатаксела -  патент 2488586 (27.07.2013)
силибининовый компонент для лечения гепатита -  патент 2482844 (27.05.2013)
лечение ротоглоточной дисфагии -  патент 2481829 (20.05.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
офтальмические эмульсии масло-в-воде, содержащие простагландины -  патент 2460516 (10.09.2012)
модуляторы ppar -  патент 2449999 (10.05.2012)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P17/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ лечения трофических язв -  патент 2528973 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
ранозаживляющее средство на основе штамма trichoderma harzianum rifai -  патент 2528065 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
композиция внутреннего применения для коррекции гормонального старения кожи -  патент 2527344 (27.08.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)

Класс A61P9/12 антигипертензивные средства

Патенты РФ в классе A61P9/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии -  патент 2525156 (10.08.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)
производное бензимидазола и его применение -  патент 2501798 (20.12.2013)

Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита

Патенты РФ в классе A61P31/18:
ингибиторы протеинфосфатазы-1 и их применение -  патент 2527561 (10.09.2014)
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
профилактическая вакцина против вич, основанная на вич-специфических антителах -  патент 2505604 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека -  патент 2503679 (10.01.2014)
применение адаптированных рекомбиназ для лечения ретровирусных инфекций -  патент 2501860 (20.12.2013)


Наверх