Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы

Классы МПК:C07D285/08 1,2,4-тиадиазолы; гидрированные 1,2,4-тиадиазолы
C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/433  тиадиазолы
A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61K31/4523  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-02-15
публикация патента:

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997

где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве веществ, обладающих нейромодулирующей активностью. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997

где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=Н, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), гидрокси- и алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), алкилы, охарактеризованные выше, низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), низшие алкотиогруппы (например, метилтио и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные бензил, фенилэтил и т.д.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, пиперидин, пиперазин, хинолин и т.д.

Термин "гетероаралкил" означает охарактеризованный выше гетероарил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные этилпиперазин-1-ил, этилиндол-3-ил, пропил-3-имидазол-1-ил.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "алкокси" означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).

В последнее время для создания новых медицинских препаратов используется конструирование 5-членного гетероциклического каркаса как идеального скаффолда-фармакофора, обладающего широким спектром биологической активности [Krch5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 ák V. et al. Chem. Rev. 2002, 102, 61]. В этом аспекте тиадиазольный цикл является одной из привелигированных структур при создании библиотек новых "drug-like" соединений [Pal, M. et al. Org. Chem. 2003, 68, 6806]. В частности [1,2,4]тиадиазолы применяются в качестве основного скаффолда для препаратов различного терапевтического действия, как то: антивоспалительного [Song Y. et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5107.], противосодурожного [Akbarzadeh Т. et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769.], антигипертензивного [Tyagi М. et al. Oriental J. Chem. 2002, 18, 125], нейропротекторного [A.Gupta et al. J. Med. Chem. 2009, 44, 1100].

Особый интерес вызывают производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера [Castro, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1644.]. Также описана способность этих соединений препятствовать агрегации 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 -амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются основными нейропатологическими характеристиками болезни Альцгеймера [Baumann K. et al. "Modulators for Amyloid beta", USPatent Application Publication 20090215759 A1].

Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по воздействию на глутамат-зависимый захват 45Ca2+ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы влияют на глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.

5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены двумя способами согласно нижеприведенной схеме.

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997

Способ А. 5-N-Монозамещенные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 (R1=Н) были получены следующим способом. К раствору изотиоцианата (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. Образующаяся изоксазольная тиомочевина 2 по Боултону-Катрицкому in situ рециклизуется в [1,2,4]тиадиазол [Boulton A.J., Katrizky A.R., Hamid A.M. J. Chem. Soc. 1967, 2005]. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Полученный 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол 3 (0.01 М) и первичный амин (0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Согласно данным ЯМР-спектроскопии образующийся в ходе реакции имин 4 перегруппировывается в соответствующий виниламин 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5, который вводили в реакцию восстановления.

Полученный 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5 (0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.01 М). По мере прибавления боргидрида натрия и прохождения реакции осадок растворяется. По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол 6.

Способ Б. 5-N,N-Дизамещенные амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены следующим способом. К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор соответствующего вторичного амина (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Последующие реакции конденсации 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола с первичными аминами и восстановления полученного виниламина 5 проводились аналогично способу А.

Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ А).

К раствору 3-хлор-4-метилфенилизотиоцианата (9.17 г, 0.05 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (4.9 г, 0.05 М) в 50 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропанола (30 мл).

Полученный оксотиадиазол (5.62 г, 0.02 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3.12 г, 0.02 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 7.72 г (в расчете на исходный изотиоцианат 82%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=70-72°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 8.19 (1Н, д, J 8.6 Гц, NH), 7.33 (1Н, д, J 2.3 Гц, Наром), 7.26 (1Н, д, J 8.4 Гц, Наром ), 7.10 (1Н, дд, J 2.3, 8.1 Гц, Наром), 5.11 (1Н, с, =СН), 3.78 (1Н, м, NCH), 2.39 (3Н, с, Ph-СН3), 2.08 (3Н, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.28 (6Н, с, 2 СН3), 1.18 (6Н, с, 2 СН3 ), 1.16 (1Н, уш. с, NH), 1.11 (2Н, т, J 12.3 Гц, 2СН).

{2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (4.20 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.74 г (89%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=76-78°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.71 (1Н, д, J 2.2 Гц, Наром), 7.29 (1Н, дд, J 2.2, 8.4 Гц, Наром), 7.17 (1Н. д, J 8.4 Гц, Наром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт. J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.31 (3Н, с, Ph-СН3), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3)2), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН 3)2), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

Также по способу А были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

[3-(2-Бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-(3-хлор-4-фтор-фенил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=77-79°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 10,80 (1Н, уш. с, NH), 7,42 (1Н, м, NH), 7,30 (5Н, с, Наром), 7,17 (2Н, м, Наром), 3,80 (2Н, дд, J 12.2, CH2), 3,28 (1Н, м, СН), 2,94 (2Н, дд, 14.2 Гц, СН2), 1,21 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3 ).

(3-Хлор-4-фторфенил)-{3-[2-(4-метоксибензиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы, Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.21 (5Н, м, Наром), 6.91 (2Н, м, Н аром), 3.84 (3Н, с, ОСН3), 3.81 и 3.69 (2Н, д + д, J 13.0 Гц, ArCHH), 3.25 (1Н, секст, J 6.3 Гц, СН 2СНСН3), 3.02 (1Н, дд, J 6.7, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.85 (1Н, дд, J 6.0, 14.4 Гц, СН НСНСН3), 1.22 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН2 СНСН3).

3-{1-Метил-2-[5-(3-метилтио-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этиламино}-бензонитрил.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl3 ), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.43 (5Н, м, Наром), 7.23 (2Н, м, Н аром), 6.89 (1Н, м, Наром), 3.45 (1Н, м, СН 2СНСН3), 2.95 (1Н, м, СННСНСН 3), 2.85 (1Н, м, СННСНСН3), 2.21 (3Н, с, SCH3), 1.23 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН2СНС Н3).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=108-110°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.90 (1Н, дд, J 2.2, 6.5 Гц, Наром), 7.45 (1Н, м, Наром), 7.20 (1Н, т, J 8.8 Гц, Н аром), 3.50 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2OCH2 ), 3.13 (1Н, м, NCH), 2.77 (2Н, дд, J 76.6, 14.2 Гц, СН2 ), 2.65 (2Н, кв, J 5.6, Гц, NCH2), 2.39 (2Н, т, NCH 2), 2.30 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2 ), 1.11 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=72-74°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.37 (1Н, м, Наром), 7.18 (1Н, с, Н аром), 7.10 (1Н, м, Наром), 3.61 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2OCH2), 3.15 (1Н, м, NCH), 2.78 (2Н, дд, J 7.1, 14.4 Гц, СН2), 2.62 (2Н, м, NCH2 ), 2.33 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2), 2.30 (2Н, т, NCH2), 1.59 (2Н, м, NCH2CH 2CH2N), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН 3).

{2-[5-(4-трифторметил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=126-128°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.68 (2Н, д, J 8.6 Гц, Наром), 7.44 (2Н, д, J 8.6 Гц, Наром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.31 (3Н, с, Ph-СН3), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3) 2), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН3)2), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

[2-(5-Циклопропиламипо)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил-1-метил-этил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=75-77°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 3.28 (1Н, м, NCH), 2.84 (1Н, тт, J 3.6, 11.6 Гц, NCH), 2.68 (2Н, д, J 6.2 Гц, СН2), 2.54 (1Н, м, NC H(CH2)2), 1.73 (2Н, д, J 12.3 Гц, 2СН), 1.06 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3)2), 1.04 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.01 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН 3)2), 0.80-0.50 (6Н, м, NCH(CH2 )2, СНН).

2-{2-[5-(4-Фтор-фениламино)-тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этанол.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=97-99°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.56 (2Н, дд, J 4.9, 9.1 Гц, 2Наром), 7.07 (2Н, т, J 8.7 Гц, 2Наром), 4.20 (1Н, уш с, ОН), 3.49 (2Н, т, J 5.3 Гц, CH2OH), 3.16 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.0, 14.0 Гц, СН2), 2.65 (2Н, кв, J 6.0 Гц, NCH2), 1.10 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН 3).

(4-Хлор-фенил)-[3-(2-метиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=92-94°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.56 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Наром), 7.20 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Наром), 3.04 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.2, 14.1 Гц, СН2), 2.35 (3Н, с, NCH 3), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН3).

4-(2-{2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этил)-фенил сульфамид.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=143-145°С.

Спектр ПМР (CD3CN), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.93 (1Н, дд, J 2.8, 6.7 Гц, Наром), 7.78 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Наром), 7.45 (1Н, м, Н аром), 7.39 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Наром), 7.29 (1Н, т, J 8.8 Гц, Наром), 3.26 (1Н, м, NCH), 2.97 (1H, м, NCH), 2.85 (4H, м, NCH2CH2Ph), 1.15 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

Пример 2. [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ Б).

5-Метилизоксазолил-3-изотиоцианат 1.

К охлажденной до 0°С смеси 42.2 мл (0.55 М) тиофосгена, 92.4 г (1.1 М) бикарбоната натрия в 200 мл воды при интенсивном перемешивании в течение часа прикапывали раствор 49.05 г (0,5 М) 3-амино-5-метилизоксазола в 300 мл метиленхлорида. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивали еще 30 минут. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали. Полученное масло перегоняли, отбирая фракцию 39-41°С/1 мм рт.ст.

Выход 36.8 г (52.6%).

Спектр ПМР (CDCl3, м.д, б): 2,50 (3Н, с, СН3), 6,00 (1H, с, СН).

Спектр ЯМР13С (CDCl 3, м.д., б):172,9 (C5), 153,1 (С3 ), 145,4 (C7), 100,1 (C4), 13,2 (С 6). Отнесение сигналов выполнено по протонно-связанным спектрам ЯМР 13С.

К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (1.4 г, 0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор гексаметиленимина (0.99 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-азепана 3, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол 3 (2.39 г, 0.01 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1.70 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.86 г (78%).

Желтые кристаллы. Т.пл.=86-88°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 8.22 (1H, д, J 8.7 Гц, NH), 5.10 (1H, с, =СН), 3.74 (1H, м, NCH), 2.06 (3Н, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J 3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.88 (4H, м, CH2NCH 2), 1.64 (8Н, м, (СН2)4), 1.28 (6Н, с, 2 СН3), 1.18 (6Н, с, 2 СН3), 1.16 (1H, уш. с, NH), 1.07 (2Н, т, J 12.2 Гц, 2СН).

Полученный {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 5 (3.91 г, 0.01 М) суспепдировали в 30 мл метанола, нагревали до 50 и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 6.

Выход: 3.32 г (85%).

Масло. Спектр ПМР (DMSO-d6), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 3.26 (1Н, м, NCH), 2.88 (1H, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 1.83 (4Н, м, CH2NCH2), 1.73 (2Н, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.63 (8Н, м, (СН2)4), 1.12 (6Н, д, J 2.3 Гц, (СН3)2), 1.03 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.03 (6Н, д, J 2.6 Гц, (СН3) 2), 0.75 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.65 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН).

Также по способу Б были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

Дибензил-[3-(2-бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин. Бесцветные кристаллы. Т.пл.=103-105°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.31 (15Н, м, Наром), 4.67 (4Н, с, N(CH 2)2), 3.91 и 3.79 (2H, д + д, J 13.0 Гц, ArC HH), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН 3), 2.97 (1H, дд, J 6.5,14.2 Гц, СННСНСН3 ), 2.85 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН3), 1.21 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН3).

Фуран-2-илметил-{1-метил-2-[5-(4-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-этил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl3 ), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.44 (1H, м, Наром), 6.58 (1H, м, Н аром), 6.38 (1H, м, Наром), 4.09 (2H, м, NCH 2), 3.85 (2H, м, N(CHH)2), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 3.13 (2H, м, N(CHH)2), 2.99 (1H, дд, J 6.5, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.87 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН3), 1.75 (1H, м, (СНН)2 СНСН3), 1.66 (1H, м, СНСН3), 1.30 (1H, м, (СНН)2СНСН3), 1.20 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 1.00 (3Н, д, J 6.3 Гц, СНСН3).

Циклогексил-[1-метил-2-(5-морфолинил-4-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-этил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl3), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 3.77 (4Н, т, J 5.5, O(СН2)2 ), 3.47 (4Н, т, J 5.5, N(CH2)2), 3.39 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 2.95 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.81 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.58 (1H, м, NCH), 1.91 (2H, м, NCH(CHH)2), 1.71 (2H, м, NCH(CHH)2), 1.18 (6H, м, CH2 CH2CH2), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН3).

2-[5-(Циклопропил-тиофен-2-илмстил-амино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6 ), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 7.25 (1Н, дд, J 1.4, 5.5 Гц, Наром), 7.06 (1Н, дд, J 1.2, 3.5 Гц, Наром), 6.94 (1Н, дд, J 3.5, 5.1 Гц, Наром), 4.95 (2H, с, CH2 ), 3.29 (1Н, м, NCH), 2.93 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.70 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, CH2), 2.64 (1Н, м, NCH), 1.71 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.12 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН 3)2), 1.05 (3Н, д, J 6.5 Гц, ССН3 ), 1.03 (6H, д, J 4.0 Гц, (СН3)2), 0.91 (4Н, м, (СН2)2), 0.76 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.67 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН).

{1-Метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6 ), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 3.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH2NCH2 ), 3.35 (1Н, м, NCH), 2.95 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.78 (2H, д, J 6.0, СН2), 2.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH 2NCH2), 2.36 (3Н, с, СН3), 1.83 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.18 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН3 )2), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.10 (6H, д, J 2.6 Гц, (СН3)2), 0.80 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.70 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

(2-{5-[(4-Диэтиламино-бензил)-пиридин-3-илметил-амино]-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-1-метил-этил)-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6 ), 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 , м.д.: 8.42 (2H, м, 2Py-5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 ), 7.60 (1Н, дд, J 1.9,7.9 Гц, Ру-гамма), 7.25 (1Н, дт, J 0.7, 4.7, 7.7 Гц, Ру-5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 ), 7.04 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Наром), 6.56 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Наром), 4.67 (2H, с, NCH2 ), 4.43 (2H, с, NCH2), 3.33 (4Н, кв, CH3 CH2NCH2CH3), 3.27 (1Н, м, NCH), 2.91 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.65 (2H, д, J 6.0 Гц, СН2), 1.69 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.15 (6H, т, CH3CH2NCH2C H3), 1.12 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН3) 2), 1.05 (3Н, д. J 6.3 Гц, ССН3), 1.01 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН3)2), 0.73 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.63 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

Пример 3. Нейромодулирующая активность 5-амино-3-(2-аминопропил)-(1,2,4]тиадиазолов.

Нейромодулирующее действие новых соединений исследовалось на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа 45Ca2+ в синаптосомы. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин в концентрации 100 мкМ стимулировал захват 45Са 2+ в синаптосомы на 213±12.4% по сравнению с контролем.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы, патент № 2449997 ,

где R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что, когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

2. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола по п.1, обладающие нейромодулирующей активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2449997

patent-2449997.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D285/08 1,2,4-тиадиазолы; гидрированные 1,2,4-тиадиазолы

Патенты РФ в классе C07D285/08:
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы -  патент 2434856 (27.11.2011)
производные оксимов и их получение -  патент 2420525 (10.06.2011)
гетероарилбензамидные производные для применения в качестве активаторов глюкокиназы (glk) в лечении диабета -  патент 2403246 (10.11.2010)
гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы -  патент 2386622 (20.04.2010)
ингибиторы gsk-3 -  патент 2379300 (20.01.2010)
способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола -  патент 2348623 (10.03.2009)
соединение малононитрила в качестве пестицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства -  патент 2347779 (27.02.2009)
производные гетероарилкарбамоилбензола -  патент 2330030 (27.07.2008)
производные 1, 2, 4-тиадиазолия, фармацевтические композиции на их основе и их применение в качестве модуляторов рецепторов меланокортина -  патент 2323932 (10.05.2008)

Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D417/12:
способ селективного получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов -  патент 2529509 (27.09.2014)
способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529506 (27.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств -  патент 2523791 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)

Класс A61K31/433  тиадиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/433:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
ингибиторы митоза для интенсификации процесса апоптоза при терапии -  патент 2519145 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий -  патент 2495036 (10.10.2013)
производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора -  патент 2492168 (10.09.2013)
производное индола -  патент 2454415 (27.06.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями -  патент 2448961 (27.04.2012)
5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы -  патент 2434856 (27.11.2011)

Класс A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Патенты РФ в классе A61K31/5377:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61K31/4523  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

Патенты РФ в классе A61K31/4523:
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
цитоскелетно-активные ингибирующие rho-киназу соединения, их композиции и применение -  патент 2470928 (27.12.2012)
гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения -  патент 2465273 (27.10.2012)
способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии -  патент 2457205 (27.07.2012)
новые пиперазинамидные производные -  патент 2454412 (27.06.2012)
2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 -  патент 2448105 (20.04.2012)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств -  патент 2439067 (10.01.2012)
5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы -  патент 2434856 (27.11.2011)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Наверх