твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения

Классы МПК:	A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61K31/4422 1,4-дигидропиридины, например нифедипин, никардипин A61K31/549 содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):	КАО Ю (US), ДЖОШИ Ятиндра (US), ЛИ Пин (US), ПУДИПЕДДИ Мадхусудхан (IN), РОУС Алан Эдуард (US), УОГНЕР Роберт Франк (US), ЧЖУ Цзяхао (US)
Патентообладатель(и):	НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2007-06-26 публикация патента: 10.05.2012

Твердая лекарственная форма содержит валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки и выполнена в виде двухслойной таблетки. Количественные соотношения валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида выбраны из следующих: 160 мг/12,5 мг/5 мг, 160 мг/12,5 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/5 мг и 320 мг/25 мг/10 мг. Амлодипин, предпочтительно, используют в форме амлодипина безилата. Двухслойная таблетка может содержать валсартан и гидрохлортиазид в первом слое, а амлодипин во втором слое, или валсартан в первом слое, а амлодипин и гидрохлортиазид во втором слое. Также описаны способы получения двухслойной таблетки. Двухслойная таблетка по изобретению с фиксированной комбинацией валсаратана, амлодипина и гидрохлортиазида по биологическим свойствам эквивалентна свободной комбинации указанных лекарственных средств. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 пр.

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма, содержащая валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм, где твердые лекарственные формы валсартан/амлодипин/гидрохлортиазид выбраны из 160 мг/12,5 мг/5 мг, 160 мг/12,5 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/5 мг и 320 мг/25 мг/10 мг, где вышеуказанной твердой лекарственной формой является двухслойная таблетка.

2. Твердая лекарственная форма по п.1, где амлодипин используют в форме безилата амлодипина.

3. Твердая лекарственная форма по п.1 или 2, где двухслойная таблетка содержит валсартан и гидрохлортиазид в первом слое, а амлодипин во втором слое.

4. Твердая лекарственная форма по п.1 или 2, где двухслойная таблетка содержит валсартан в первом слое, а амлодипин и гидрохлортиазид во втором слое.

5. Твердая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемые добавки выбирают из группы, состоящей из разбавителей, дезинтегрирующих агентов, глидантов, замасливателей, связующих агентов, красителей и их комбинаций.

6. Способ получения твердой лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, который заключается в том, что он включает следующие стадии:

(a) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана,

(b) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный амлодипин, и

(c) прессование гранулята валсартана и смешанного амлодипина, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, причем гидрохлортиазид присутствует в грануляте валсартана и/или в смешанном амлодипине.

7. Способ по п.6, где стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и

гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал,

(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный

материал,

(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана.

8. Способ по п.6, где стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,

(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,

(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(а6) смешивание измельченного материала и гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана.

9. Способ по п.6, где стадия (b) включает процесс грануляции, включащий следующие подстадии:

(b1) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и

гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал,

(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный

материал,

(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина.

10. Способ по п.6, где стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии:

(b1) смешивание амлодипина и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,

(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,

(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и

(b6) смешивание измельченного материала и гидрохлортиазида, при этом получают гранулят амлодипина.

11. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию:

(d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму.

12. Способ получения твердой лекарственной формы по любому из пп.1-5, который заключается в том, что он включает следующие стадии:

(a) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и амлодипина, при этом получают гранулят валсартана,

(b) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный гидрохлортиазид, и

(c) прессование гранулята валсартана и смешанного гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму.

13. Способ по п.12, где стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и амлодипина, при этом получают смешанный материал,

(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,

(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана.

14. Способ по п.12, где стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,

(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,

(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(а6) смешивание измельченного материала и амлодипина, при этом получают гранулят валсартана.

15. Способ по п.12, где стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии:

(b1) смешивание гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,

(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,

(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,

(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,

(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и

(b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида.

16. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию:

(d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму.

17. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-5 для применения в лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, артериосклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания настоящего изобретения

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, содержащим комбинацию валсартана, амлодипина и диуретика, такого как гидрохлортиазид, а также к способам получения указанных твердых лекарственных форм и к способу лечения субъекта указанными твердыми лекарственными формами.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Разработка твердых лекарственных форм с фиксированной комбинацией определенных активных ингредиентов является перспективным направлением. Термин "фиксированная комбинация", использованный в данном контексте, означает комбинацию двух или более лекарственных средств или активных ингредиентов, входящих в состав одной стандартной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, а термин "свободная комбинация", использованный в данном контексте, означает комбинацию двух или более лекарственных средств или активных ингредиентов, которые вводят одновременно, но в виде двух или более лекарственных форм. При получении фиксированной комбинации твердых лекарственных форм основная цель заключается в обеспечении пациентов удобной для введения комбинированной лекарственной формой, содержащей активные ингредиенты, которая по биологическим свойствам эквивалентна соответствующей свободной комбинации тех же активных ингредиентов и/или проявляет более высокий фармакодинамический эффект по сравнению с отдельными компонентами. При разработке лекарственных форм с фиксированной комбинацией лекарственных средств, которые эквивалентны по биологическим свойствам свободной комбинации, возникают значительные трудности из-за множества проблем, связанных с фармакокинетическими и фармацевтическими свойствами лекарственных средств, которые предполагается комбинировать.

Например, абсолютная пероральная биодоступность валсартана составляет только приблизительно 25% в интервале от 10% до 35%. рН-Зависимая растворимость валсартана изменяется от чрезвычайно низкой растворимости в кислой среде до растворимости в нейтральной среде желудочно-кишечного тракта. Кроме того, при разработке пригодной для пациента пероральной лекарственной формы валсартана возникают проблемы, связанные с его низкой объемной плотностью. Безилат амлодипина плохо растворим в воде, а его абсолютная биодоступность составляет от 64% до 90%. Гидрохлортиазид плохо растворим в воде, а его пероральная биодоступность составляет от 60% до 80%. В результате такого комплекса биофармацевтических свойств разработка лекарственной формы с фиксированной комбинацией валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, которая по биологическим свойствам эквивалентна их свободной комбинации, связана со значительными трудностями.

В связи с этим существует необходимость в твердой лекарственной форме с фиксированной комбинацией валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, которая по биологическим свойствам эквивалентна соответствующей свободной комбинации.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается твердая лекарственная форма, содержащая комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения свободное основание амлодипина используют в форме безилата амлодипина, а фармацевтически приемлемые добавки выбирают из разбавителей, дезинтегрирующих агентов, глидантов, замасливателей, связующих агентов, красителей и их комбинаций.

В некоторых предпочтительных вариантах твердой лекарственной формой является однослойная таблетка. В других предпочтительных вариантах лекарственной формой является двухслойная таблетка, например, содержащая валсартан и гидрохлортиазид в одном слое и амлодипин в другом слое, или содержащая валсартан в одном слое и амлодипин и гидрохлортиазид в другом слое, или содержащая валсартан и амлодипин в одном слое и гидрохлортиазид в другом слое. В других предпочтительных вариантах лекарственной формой является трехслойная таблетка, например, содержащая все три активных ингредиента в отдельных слоях. Количество используемого валсартана в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 40 мг до приблизительно 640 мг, предпочтительно от 80 до 640 мг и более предпочтительно 160 мг или 320 мг. Количество используемого амлодипина в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, и более предпочтительно 5 мг или 10 мг. Количество используемого гидрохлортиазида в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 6,25 мг до приблизительно 50 мг, и более предпочтительно 12,5 мг или 25 мг.

Во втором варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.

В третьем варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по второму варианту.

В четвертом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином и гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.

В пятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по четвертому варианту.

В шестом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.

В седьмом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по шестому варианту.

В восьмом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.

В девятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по восьмому варианту.

В десятом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят амлодипина, и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята амлодипина, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой гидрохлортиазид присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте амлодипина. В предпочтительном варианте настоящего изобретения, стадия (а) включает следующие подстадии: (al) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте, стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d), нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии (al) и/или (а6), и стадии (b1) и/или (b6).

В одиннадцатом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по десятому варианту.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят гидрохлортиазида, и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой амлодипин присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте гидрохлортиазида. В предпочтительном варианте настоящего изобретения, стадия (а) включает следующие подстадии: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (a1) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте, стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d), нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Амлодипин можно добавлять на стадии (a1) и/или (а6), и стадии (b1) и/или (b6).

Еще в одном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая сердечная миопатия, почечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, инсульт, гипертрофия левого желудочка, дисфункция познавательной способности, головная боль или хроническая сердечная недостаточность, и указанный способ заключается в том, что твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте, твердую лекарственную форму вводят субъекту пероральным способом.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, которые содержат комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида.

В первом варианте настоящего изобретения предлагается твердая лекарственная форма, содержащая комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм. Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению получают в форме однослойных таблеток (содержащих валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид в одном слое) или двухслойных таблеток (например, содержащих валсартан в одном слое, а амлодипин и гидрохлортиазид в другом слое или содержащих валсартан и гидрохлортиазид в одном слое, а амлодипин и в другом слое или содержащих валсартан и амлодипин в одном слое, а гидрохлортиазид в другом слое) или трехслойных таблеток (содержащих валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид в разных слоях) или трехслойных таблеток, состоящих из двух активных слоев (амлодипин+гидрохлортиазид, амлодипин+валсартан), разделенных неактивным слоем и третий слой валсартана или гидрохлортиазида или амлодипина.

Валсартан ((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его можно получить по известным методикам. Например, получение валсартана описано в патенте US № 5399578, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. В настоящем изобретении валсартан используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли.

Валсартан обычно применяют в количестве от приблизительно 40 мг до приблизительно 640 мг, предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 320 мг, более предпочтительно от приблизительно 160 мг до приблизительно 320 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество валсартана относится к количеству свободного валсартана или его соли в составе данной твердой лекарственной формы.

Амлодипин (бензенсульфонат 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его получают по известным методикам. В настоящем изобретении амлодипин используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли, в предпочтительном варианте настоящего изобретения свободное основание амлодипина для твердых лекарственных форм получают из безилата амлодипина.

Амлодипин обычно применяют в количестве от 2,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество амлодипина относится к количеству свободного амлодипина в составе данной твердой лекарственной формы.

Гидрохлортиазид по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его получают по известным методикам. В настоящем изобретении гидрохлортиазид используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли.

Гидрохлортиазид обычно применяют в количестве от 6,25 мг до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 25 мг, более предпочтительно от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 25 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество гидрохлортиазида относится к количеству свободного гидрохлортиазида в составе данной твердой лекарственной формы.

Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, разбавители или наполнители, дезинтегрирующие агенты, глиданты, замасливатели, связующие агенты, красители и их комбинации. Количество каждой добавки в твердой лекарственной форме может изменяться в стандартном диапазоне.

Пригодные разбавители включают, без ограничения перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлоза МК GR), маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров,

гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, дикальций фосфат, лактозу и их комбинации. Если используют разбавитель, то его содержание составляет от приблизительно 10% до приблизительно 80%, предпочтительно от приблизительно 32% до приблизительно 51% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). Для однослойных таблеток разбавитель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 80%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 32% до приблизительно 39% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток разбавитель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 80%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 47% до приблизительно 51% в расчете на массу твердой лекарственной формы.

Пригодные дезинтегрирующие агенты включают, без ограничения перечисленным, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала, L-гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль кроскармелозы и их комбинации.

Если используют дезинтегрирующий агент, то его содержание составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 14% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). Для однослойных таблеток дезинтегрирующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 14% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток дезинтегрирующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 7% до приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы.

Пригодные глиданты включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и их комбинации. Если используют глидант, то его содержание составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,6% до приблизительно 0,8% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток глидант предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,75% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток глидант используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,65% в расчете на массу твердой лекарственной формы.

Пригодные замасливатели включают, без ограничения перечисленным, стеарат магния, стеарат кальция, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, кутин, ПЭГ 4000-8000, тальк и их комбинации. Если используют замасливатель, то его содержание составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 3% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток замасливатель предпочтительно используют в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 2% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток замасливатель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 2% в расчете на массу твердой лекарственной формы.

Пригодные связующие агенты включают, без ограничения перечисленным, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлозу МК GR) и их комбинации. Если используют связующие агенты, то их содержание составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, предпочтительно в количестве 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток связующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток связующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы.

Пригодные красители включают, без ограничения перечисленным, оксиды железа, такие как желтый, красный и черный оксид железа и диоксид титана и их комбинации. Если используют краситель, то его содержание составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). В предпочтительном варианте однослойные таблетки не содержат красителей. Пленочное покрытие для однослойных таблеток представлено в таблицах в разделе Примеры.

Твердые лекарственные формы по первому варианту настоящего изобретения являются однослойными или двухслойными таблетками пригодной твердости (например, средняя твердость варьирует от приблизительно 60 Н до приблизительно 350 Н для однослойных форм, а для двухслойных форм средняя твердость варьирует от приблизительно 100 Н до приблизительно 350 Н). Указанная средняя твердость необходима для любого нанесения пленочного покрытия на твердую лекарственную форму. Таким образом, предпочтительный вариант настоящего изобретения включает твердые лекарственные формы, на которые нанесено пленочное покрытие. Пригодные пленочные покрытия известны в виде коммерческих препаратов или их получают по известным методикам. Типичным пленкообразующим материалом является полимерный пленкообразующий материал, включающий материалы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, тальк и краситель. Типичный пленкообразующий материал используют в количестве, которое обеспечивает нанесение пленки и составляет от приблизительно 1% до приблизительно 7% в расчете на массу таблетки с пленочным покрытием.

Второй вариант настоящего изобретения включает способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Подробное описание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, т.е. источник, количество, и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. В данном случае можно использовать все возможные варианты, например, валтарсан можно перемешивать в отдельности, а амлодипин и гидрохлортиазид добавлять на конечной стадии перемешивания.

На первой стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки перемешивают и получают смешанный материал. Перемешивание проводят с использованием любого пригодного оборудования, такого как диффузионный блендер или диффузионный смеситель. На второй стадии, смешанный материал просеивают и получают просеянный материал. Просеивание проводят с использованием любого пригодного оборудования. На третьей стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения, просеянный материал смешивают и получают смешанный/просеянный материал. Повторное перемешивание производят с использованием любого пригодного оборудования.

На четвертой стадии смешанный/просеянный материал уплотняют и получают уплотненный материал. Уплотнение проводят с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотнение проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно приблизительно от 20 кН до приблизительно 60 кН. Уплотнение также проводят прессованием смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем уменьшают.

На пятой стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения уплотненный материал измельчают и получают измельченный материал. Измельчение проводят с использованием любого пригодного оборудования. На шестой стадии измельченный материал смешивают и получают смешанный/измельченный материал. Повторное смешивание производят с использованием любого пригодного оборудования. На конечной стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения смешанный/измельченный материал прессуют и получают однослойную твердую лекарственную форму. Прессование производят с использованием любого пригодного оборудования. Обычно прессование проводят с использованием ротационного пресса для таблетирования. Сила сжатия такого ротационного пресса для таблетирования обычно составляет от приблизительно 5 кН до приблизительно 40 кН.

Указанный способ по второму варианту настоящего изобретения необязательно включает стадию (h): нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму. Подробное описание пленочного покрытия, т.е. компоненты, количества и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. Нанесение пленочного покрытия проводят с использованием любого пригодного оборудования.

Третий вариант настоящего изобретения включает твердые лекарственные формы валсартана, полученные согласно способу по второму варианту.

На первой стадии указанного способа по десятому варианту настоящего изобретения валсартан гранулируют в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками и необязательно гидрохлортиазидом, при этом получают гранулят валсартана. Гранулят валсартана получают с использованием любого пригодного оборудования. В предпочтительном варианте настоящего изобретения гранулят валсартана получают по следующим подстадиям: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии a1 и/или а6.

Смешивание на стадии a1 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно валсартан, фармацевтически приемлемые добавки и необязательно гидрохлортиазид помещают в пригодный сосуд, такой как диффузионный блендер или диффузионный смеситель. Просеивание на стадии а2 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Смешивание на стадии а3 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение на стадии а4 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотнение проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно приблизительно от 20 до 60 кН. Уплотнение также проводят прессованием смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем уменьшают. Измельчение на стадии а5 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотненный материал измельчают на ситовой мельнице. Смешивание на стадии а6 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Предпочтительно измельченный материал смешивают, часто с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как замасливатель, в диффузионном блендере.

На второй стадии способа по десятому варианту амлодипин смешивают с фармацевтически приемлемыми добавками и необязательно гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный амлодипин. Грануляцию амлодипина можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. В предпочтительном варианте настоящего изобретения стадия смешивания (b) включает процесс грануляции амлодипина. Грануляцию амлодипина проводят любыми пригодными способами, включающими, без ограничения перечисленным, влажную грануляцию, сухую грануляцию, грануляцию из расплава или из сухой смеси. В более предпочтительном варианте настоящего изобретения грануляцию амлодипина проводят: (b1) при перемешивании амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (b2) при просеивании смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) при перемешивании просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) при уплотнении

смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) при измельчении уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) при перемешивании измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии b1 и/или b6. Гидрохлортиазид можно добавлять любыми пригодными способами, включающими, без ограничения перечисленным, влажную грануляцию, сухую грануляцию, грануляцию из расплава или из сухой смеси.

Стадию перемешивания (b1) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Просеивание на стадии (b2) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Перемешивание на стадии (b3) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение на стадии (b4) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение обычно проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно от приблизительно 20 кН до приблизительно 60 кН. Измельчение на стадии (b5) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотненный материал обычно измельчают на ситовой мельнице. Перемешивание на стадии (b6) проводят с использованием любого пригодного оборудования.

На конечной стадии способа по десятому варианту настоящего изобретения смесь гранулированного валсартана и смешанного амлодипина прессуют и получают двухслойную твердую лекарственную форму. Прессование проводят с использованием любого пригодного оборудования. Прессование обычно проводят с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток. Сжимающая сила обычно изменяется от приблизительно 5 кН до приблизительно 40 кН.

В настоящем варианте осуществления настоящего изобретения гидрохлортиазид присутствует в составе гранулята валсартана или в составе смешанного амлодипина. Другими словами, добавление гидрохлортиазида в двухслойную твердую лекарственную форму является обязательным, и только его наличие в одном из слоев можно изменять, например, в слое валсартана или в слое амлодипина. Тем не менее, в других вариантах гидрохлортиазид может присутствовать в отдельном слое.

Способ по десятому варианту необязательно включает стадию (d): нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Подробное описание пленочного покрытия, т.е. компоненты, количества, и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. Нанесение пленочного покрытия проводят с использованием любого пригодного оборудования.

Одиннадцатый вариант настоящего изобретения включает двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученную согласно способу по десятому варианту.

В другом варианте настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающемуся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят гидрохлортиазида и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой амлодипин присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте гидрохлортиазида. В предпочтительном варианте настоящего изобретения стадия (а) включает следующие подстадии: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Амлодипин можно добавлять на стадии a1 и/или а6, и стадии b1 и/или b6.

Другой вариант настоящего изобретения включает способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, артериосклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности. Указанный способ включает введение твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте твердую лекарственную форму вводят субъекту пероральным способом.

Варианты настоящего изобретения подробно иллюстрируются следующими примерами, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

Таблетка (160/12,5/5 мг)

Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, которые перечислены ниже в таблице 1.

Таблица 1
	Ингредиент	(мг)	%
А	валсартан	160,00	40,00
В	гидрохлортиазид	12,50	3,13
С	безилат амлодипина	6,94*	1,74
D	микрокристаллическая целлюлоза	154,56	38,64
Е	кросповидон	54,00	13,50
F	коллоидный диоксид кремния	3,00	0,75
G	стеарат магния (I)	6,00	1,50
Н	стеарат магния (II)	3,00	0,75
	Общая масса таблетки	400,00
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина

Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Пример 2

Таблетка (160/12,5/10 мг)

Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 2.

Таблица 2
	Ингредиент	(мг)	%
А	валсартан	160,00	40,00
В	Гидрохлортиазид	12,50	3,13
С	безилат амлодипина	13,87*	3,47
D	микрокристаллическая целлюлоза	147,63	36,91
Е	кросповидон	54,00	13,50
F	коллоидный диоксид кремния	3,00	0,75
G	стеарат магния (I)	6,00	1,50
Н	стеарат магния (II)	3,00	0,75
	общая масса таблетки	400,00
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина

Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивают и просеянный материал снова перемешивают в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Пример 3

Таблетка (160/25/10 мг)

Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 3.

Таблица 3
	Ингредиент	(мг)	%
А	валсартан	160,00	40,00
В	гидрохлортиазид	25,00	6,25
С	безилат амлодипина	13,87*	3,47
D	микрокристаллическая целлюлоза	135,13	33,78
Е	кросповидон	54,00	13,50
F	коллоидный диоксид кремния	3,00	0,75
G	стеарат магния (I)	6,00	1,50
Н	стеарат магния (II)	3,00	0,75
	общая масса таблетки	400,00
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина

Пример 4

Таблетка (160/25/5 мг)

Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 4.

Таблица 4
	Ингредиент	(мг)	%
А	валсартан	160,00	40,00
В	гидрохлортиазид	25,00	6,25
С	безилат амлодипина	6,94*	1,74
D	микрокристаллическая целлюлоза	142,06	35,51
Е	кросповидон	54,00	13,50
F	коллоидный диоксид кремния	3,00	0,75
G	стеарат магния (I)	6,00	1,50
Н	стеарат магния (II)	3,00	0,75
	общая масса таблетки	400,00
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина

Пример 5

Таблетка (320/25/10 мг)

Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 5.

Таблица 5
	Ингредиент	(мг)	%
А	валсартан	320,00	40,00
В	гидрохлортиазид	25,00	3,13
С	безилат амлодипина	13,87*	1,73
D	микрокристаллическая целлюлоза	309,12	38,64
Е	кросповидон	108,00	13,50
F	коллоидный диоксид кремния	6,00	0,75
G	стеарат магния (I)	12,00	1,50
Н	стеарат магния (II)	6,00	0,75
	общая масса таблетки	800,00
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина

Пример 6

Таблетка (160/12,5/5), (160/12.5/10). (160/25/5), (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и

гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных

ниже в таблице 6.

Таблица 6
	Ингредиент	(мг)	%
Слой валсартана/гидрохлортиазида
А	валсартан	320,00	35,56
В	гидрохлортиазид	25,00	2,78
С	микрокристаллическая целлюлоза	151,00	16,78
D	кросповидон	80,00	8,89
Е	коллоидный диоксид кремния	6,00	0,67
F	стеарат магния (I)	12,00	1,33
G	стеарат магния (II)	6,00	0,67
	общая масса слоя	600,00
Слой амлодипина
Н	безилат амлодипина	13,87*	1,54
I	микрокристаллическая целлюлоза	279,03	31,00
J	натриевая соль гликолята крахмала	6,00	0,67
К	краситель	0,20	0,02
L	стеарат магния (III)	0,30	0,03
М	стеарат магния (IV)	0,60	0,07
	общая масса слоя	300,00
	общая масса таблетки	900,00
*- соответствует 10 мг свободного основания амлодипина

Таблица 7
		160/25/10 мг	160/25/5 мг	160/12,5/5 мг	160/12,5/10 мг
	Ингредиент	мг/таб	%	мг/таб	%	мг/таб	%	мг/таб	%
	Слой валсартана и гидрохлортиазида
А	валсартан DS	160,00	26,67	160,00	35,56	160,00	35,56	160,00	26,67
В	гидрохлортиазид	25,00	4,17	25,00	5,56	12,50	2,78	12,50	2,08
С	Avicel 102	63,00	10,50	63,00	14,00	85,50	19,00	85,50	14,25
D	кросповидон	40,00	6,67	40,00	8,89	30,00	6,67	30,00	5,00
Е	Cab-0-Sil	3,00	0,50	3,00	0,67	3,00	0,67	3,00	0,50
F	стеарат магния (I)	6,00	1,00	6,00	1,33	6,00	1,33	6,00	1,00
G	стеарат магния (II)	3,00	0,50	3,00	0,67	3,00	0,67	3,00	0,50
	Общая масса слоя	300,00		300,00		300,00		300,00
	Слой амлодипина
Н	безилат амлодипина	13,87^а	2,31	6,94^b	1,54	6,94^b	1,54	13,87^а	2,31
I	Avicel РН 102	279,03	46,51	139,51	31,00	139,51	31,00	279,03	46,51
J	натриевая соль гликолята крахмала	6,00	1,00	3,00	0,67	3,00	0,67	6,00	1,00
К	оксид железа желтый	0,20	0,03	0,10	0,02	0,10	0,02	0,20	0,03
L	стеарат магния (III)	0,30	0,05	0,15	0,03	0,15	0,03	0,30	0,05
М	стеарат магния (IV)	0,60	0,10	0,30	0,07	0,30	0,07	0,60	0,10
	Общая масса слоя	300,00		150,00		150,00		300,00
	Общая масса таблетки	600,00	100,00	450,00	100,00	450,00	100,00	600,00	100,00
а - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина,
b - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина

На первой стадии валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов A-F в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито, просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере и смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом G в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-F несколькими порциями).

На второй стадии безилат амлодипина гранулировали при перемешивании ингредиентов H-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере, смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем смешивали с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях в блендер добавляли ингредиенты H-L несколькими порциями).

На конечной стадии гранулированный валсартан и гранулированный амлодипин прессовали и получали двухслойные твердые лекарственные формы с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток, при этом на двухслойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Пример 7

Таблетка (160/12.5/5). (160/12.5/10), (160/25/5), (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и

гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных

ниже в таблицах 8 и 9.

Таблица 8
	Ингредиент	(мг)	%
слой валсартана
А	Валсартан	160,00	34,78
В	микрокристаллическая целлюлоза	108,00	23,48
С	кросповидон	30,00	6,52
D	Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,65
Е	стеарат магния (I)	6,00	1,30
F	стеарат магния (II)	3,00	0,65
	общая масса слоя	310,00
слой амлодипина/гидрохлортиазида
G	безилат амлодипина	6,94*	1,51
Н	гидрохлортиазид	12,50	2,72
I	микрокристаллическая целлюлоза	127,02	27,61
J	натриевая соль гликолята крахмала	3,00	0,65
К	Краситель	0,10	0,02
L	стеарат магния (III)	0,15	0,03
М	стеарат магния (IV)	0,30	0,07
	общая масса слоя	150,00
	общая масса таблетки	460,00
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина

Таблица 9
		160/25/10 мг	160/25/5 мг	160/12,5/10 мг	320/25/10 мг
	Ингредиент	мг/таб	%	мг/таб	%	мг/таб	%	мг/таб	%
	Слой валсартана
А	валсартан DS	160,00	26,23	160,00	26,23	160,00	26,23	320,00	34,78
В	Avicel 102	108,00	17,70	108,00	17,70	108,00	17,70	216,00	23,48
С	кросповидон	30,00	4,92	30,00	4,92	30,00	4,92	60,00	6,52
D	Cab-O-Sil	3,00	0,49	3,00	0,49	3,00	0,49	6,00	0,65
Е	стеарат магния (I)	6,00	0,98	6,00	0,98	6,00	0,98	12,00	1,30
F	стеарат магния (II)	3,00	0,49	3,00	0,49	3,00	0,49	6,00	0,65
	Общая масса слоя	310,00		310,00		310,00		620,00
	Слой амлодипина и гидрохлортиазида
G	безилат амлодипина	13,87	2,27	6,94	1,14	13,87	2,27	13,87	1,51
Н	Гидрохлортиазид	25,00	4,10	25,00	4,10	12,50	2,05	25,00	2,72
I	Avicel РН 102	254,03	41,64	260,96	42,78	266,53	43,69	254,03	27,61
J	натриевая соль гликолята крахмала	6,00	0,98	6,00	0,98	6,00	0,98	6,00	0,65
К	оксид железа желтый	0,20	0,03	0,20	0,03	0,20	0,03	0,20	0,02
L	стеарат магния (III)	0,30	0,05	0,30	0,05	0,30	0,05	0,30	0,03
М	стеарат магния (IV)	0,60	0,10	0,60	0,10	0,60	0,10	0,60	0,07
	Общая масса слоя	300,00		300,00		300,00		300,00
	Общая масса таблетки	610,00	100,00	610,00	100,00	610,00	100,00	920,00	100,00

На первой стадии, валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов А-Е в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом F в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А-Е несколькими порциями).

На второй стадии безилат амлодипина гранулировали при перемешивании ингредиентов G-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты G-L несколькими порциями).

На конечной стадии гранулированный валсартан и гранулированный амлодипин прессовали в двухслойные твердые лекарственные формы с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток, при этом на двухслойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.

Пример 8

Таблетка (160/12.5/5). (160/12.5/10). (160/25/5). (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и

гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблицах 10 и 11.

Таблица 10
		160/25/10 мг	160/25/5 мг
	Ингредиент	мг/таб	%	мг/таб	%
	Слой валсартана и амлодипина
А	валсартан DS	160,00	25,24	160,00	25,48
В	безилат амлодипина	13,87	2,19	6,94	1,10
С	Avicel РН 102	108,13	17,06	109,07	17,37
D	кросповидон XL	40,00	6,31	40,00	6,37
Е	Cab-O-Sil	3,00	0,47	3,00	0,48
F	стеарат магния (I)	6,00	0,95	6,00	0,96
G	стеарат магния (II)	3,00	0,47	3,00	0,48
	Общая масса слоя	334,00		328,00
	Слой гидрохлортиазида
Н	гидрохлортиазид	25,00	3,94	25,00	3,98
I	Avicel РН 102	267,90	42,26	267,90	42,66
J	натриевая соль гликолята крахмала	6,00	0,95	6,00	0,96
К	оксид железа желтый	0,20	0,03	0,20	0,03
L	стеарат магния (III)	0,30	0,05	0,30	0,05
М	стеарат магния (IV)	0,60	0,09	0,60	0,10
	Общая масса слоя	300,00		300,00

	160/25/10 мг	160/25/5 мг
Ингредиент	мг/таб	%	мг/таб	%
Общая масса таблетки	634,00	100,00	628,00	100,00

Таблица 11
		160/12,5/5 мг	160/12,5/10 мг	320/25/10 мг
	Ингредиент	мг/таб	%	мг/таб	%	мг/таб	%
	Слой валсартана и амлодипина
А	валсартан DS	160,00	33,06	160,00	25,48	320,00	33,47
В	безилат амлодипина	13,87	2,87	6,94	1,10	13,87	1,45
С	Avicel РН 102	108,13	22,34	109,07	17,37	218,13	22,82
D	кросповидон XL	40,00	8,26	40,00	6,37	80,00	8,37
Е	Cab-O-Sil	3,00	0,62	3,00	0,48	6,00	0,63
F	стеарат магния (III)	6,00	1,24	6,00	0,96	12,00	1,26
G	стеарат магния (IV)	3,00	0,62	3,00	0,48	6,00	0,63
	Общая масса слоя	334,00		328,00		656,00
	Слой гидрохлортиазида
Н	Гидрохлортиазид	12,50	2,58	12,50	1,99	25,00	2,62
I	Avicel РН 102	133,95	27,68	280,40	44,65	267,90	28,02
J	натриевая соль гликолята крахмала	3,00	0,62	6,00	0,96	6,00	0,63
К	оксид железа желтый	0,10	0,02	0,20	0,03	0,20	0,02
L	стеарат магния (III)	0,15	0,03	0,30	0,05	0,30	0,03
М	стеарат магния (IV)	0,30	0,06	0,60	0,10	0,60	0,06
	Общая масса слоя	150,00		300,00		300,00
	Общая масса таблетки	484,00	100,00	628,00	100,00	956,00	100,00

На первой стадии валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов A-F в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом G в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-F несколькими порциями).

На второй стадии гидрохлортиазид гранулировали при перемешивании ингредиентов H-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты H-L несколькими порциями).

В то время как изобретение описано выше со ссылкой на определенные варианты его осуществления, представляется очевидным, что возможны различные изменения, модификации и варианты, не выходя за пределы изобретательской концепции.

Все такие изменения, модификации и варианты включены в объем сущности изобретения и широкий объем изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения. Все заявки, патенты и другие публикации, цитированные в настоящем описании, включены в описание в полном объеме в качестве ссылок.

Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

замещенные циклогексилдиамины - патент 2526251 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала - патент 2524419 (27.07.2014)

тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты - патент 2522458 (10.07.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток - патент 2519123 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой - патент 2512824 (10.04.2014)
комбинация карбостирила и карнитина - патент 2506950 (20.02.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза - патент 2505296 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения - патент 2504543 (20.01.2014)
способ лечения больных остеохондрозом поясничного отдела позвоночника - патент 2502531 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания - патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K31/4422 1,4-дигидропиридины, например нифедипин, никардипин

фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений - патент 2516922 (20.05.2014)
способ уменьшения отложения амилоида, амилоидной нейротоксичности и микроглиоза с помощью (-)-энантиомера нилвадипина - патент 2490014 (20.08.2013)
комбинированное гипотензивное средство и способ его получения - патент 2483728 (10.06.2013)
лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин - патент 2483721 (10.06.2013)
гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов - патент 2450813 (20.05.2012)
способ оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией i-ii степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза - патент 2430715 (10.10.2011)
способ коррекции дисфункций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией iii степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза - патент 2428162 (10.09.2011)
твердая лекарственная форма олмезартана медоксомила и амлодипина - патент 2423975 (20.07.2011)
(s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их - патент 2403241 (10.11.2010)
способ нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертонии с сахарным диабетом ii типа - патент 2398560 (10.09.2010)

Класс A61K31/549 содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид

способ лечения экспериментального панкреонекроза - патент 2525015 (10.08.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов - патент 2517693 (27.05.2014)
галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида - патент 2491058 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция валсартана - патент 2487710 (20.07.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан - патент 2465900 (10.11.2012)
способ повышения эффективности краткосрочной и среднесрочной антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени риск 3 - патент 2463043 (10.10.2012)
2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием - патент 2456284 (20.07.2012)
твердые оральные дозируемые формы на основе вальсартана - патент 2453306 (20.06.2012)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием - патент 2448969 (27.04.2012)
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием - патент 2445310 (20.03.2012)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа - патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты - патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство - патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество - патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама - патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина - патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) - патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина - патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики - патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиотонической активностью - патент 2521213 (27.06.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности - патент 2512933 (10.04.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца - патент 2512745 (10.04.2014)
замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы - патент 2509080 (10.03.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 - патент 2503680 (10.01.2014)
оксазолидиноны для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности - патент 2494740 (10.10.2013)
фармацевтическая композиция валсартана - патент 2487710 (20.07.2013)
способ лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией - патент 2485960 (27.06.2013)
производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила - патент 2485097 (20.06.2013)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила - патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия - патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда - патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе - патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте - патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс - патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств - патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности - патент 2523451 (20.07.2014)