способ диагностики патологий системы гемостаза с помощью нейронных сетей

Формула изобретения

1. Способ диагностики патологий путем определения показателей системы гемостаза, отличающийся тем, что комплексно, одновременно, кроме уровня активности антитромбина AT-III, агрегации тромбоцитов и содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена определяют время свертывания, эхитоксовое время, активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время, тромбиновое время, ортофенантролин, хагеман-зависимый фибринолиз, индуцированный стрептокиназой эуглобулиновый фибринолиз, протромбиновый индекс для любой предполагаемой патологии из ограниченного набора, для конкретной патологии проводят анализ и статистическую обработку числовых значений параметров гемостаза, сокращая количество входных показателей до необходимого и достаточного количества, статистически отобранные данные подают на вход нейронных сетей, с помощью которых производят постановку предварительного диагноза, дифференцирование нескольких патологий и/или прогнозирование исхода заболевания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ограниченный набор патологий включает в себя патологии, диагностируемые на основе анализа параметров гемостаза, в том числе ДВС-синдром, перитонит, геморрагическая лихорадка, тромбоэмболия, васкулит и др.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для анализа и последующей статистической обработки используют реальные клинические значения показателей гемостаза согласно практически рассчитанному и математически обоснованному объему выборки с подтвержденным диагнозом и/или прогнозом развития заболевания.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что статистическая обработка состоит из двух этапов: предварительной обработки данных, включающей расчет робастных характеристик, применение методов описательной статистики и определение необходимого объема выборки, и подробного анализа, предполагающего применение специализированных критериев (D-критерия Дарбина-Уотсона, RS-критерия, поворотных точек, диагностического коэффициента, количества информации по Шеннону, коэффициента информативности по Кульбаку, множественного коэффициента корреляции, критерия Бокса-Веца).

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что необходимое и достаточное количество входных показателей гемостаза определяют с использованием алгоритма «отсева» малоинформативных симптомов.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что для дифференцирования нескольких патологий или прогнозирования исхода используется несколько нейронных сетей одинаковой архитектуры.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицинских информационных систем, а именно к скрининговым системам, разрабатываемым на основе нейросетевых технологий.

Известен способ определения риска возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, необходимости и длительности проведения гепаринотерапии и оптимального срока проведения реконструктивно-восстановительных операций у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой [1], включающий построение по тестам коагулограммы математической модели, определение интегрального показателя состояния системы гемостаза и сравнение его с пороговым показателем.

Недостатками способа являются:

- отсутствие критериев оценки показателей системы гемостаза в случае, когда возникает риск геморрагических осложнений;

- необходимость количественной оценки интегральных показателей исследуемых параметров и сравнения тенденций изменений данных показателей вручную;

- невозможность дифференцирования различных патологий и прогнозирования исходов заболевания.

Известен также способ определения индивидуальных схем лечения тромботических состояний по анализам гемостазиологических параметров крови пациента и обоснование применения наиболее эффективных лекарственных препаратов и их комбинации [2], включающий построение гемостазиограммы (определение параметров гемостаза), группировку полученных данных в патогенетические блоки, для каждого показателя анализа в блоке с помощью процедуры формального ранжирования определяют ранг и среднее ранговое значение каждого блока, производят сравнение свойств препаратов, определяют баллы на свойства и сопоставляют баллы со средними ранговыми значениями.

Недостатками способа являются:

- необходимость количественной оценки изменения значений каждого из исследуемых параметров и сравнения тенденций изменений данных показателей вручную путем расчета ранговых критериев;

- трудоемкость анализа параметров гемостаза;

- высокая вероятность ошибки при статистической обработке результатов исследования.

Из известных наиболее близким по сущности к заявляемому изобретению является способ ранней диагностики тромбоэмболии при гормональной контрацепции [3], включающий определение, например, при длительном применении гормональных контрацептивов таких показателей системы гемостаза, как уровень активности антитромбина AT III, агрегацию тромбоцитов и содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена, при снижении уровня активности антитромбина AT III более чем на 50-60%, повышения агрегации тромбоцитов более чем на 50-60%, увеличении содержания продуктов деградации фибоиногена более чем на 8-10 мкг/мл и положительных эталоновых и протраминсульфатных тестах диагностируют развитие тромбоэмболии.

Недостатками способа являются:

- отсутствие критериев оценки показателей системы гемостаза в случае, когда возникает риск геморрагических осложнений;

- необходимость количественной оценки изменения значений каждого из исследуемых параметров и сравнения тенденций изменений данных показателей вручную;

- невозможность дифференцирования различных патологий и прогнозирования исходов заболевания;

- решение узкоспециализированной задачи.

Техническим результатом заявляемого изобретения является снижение трудоемкости способа диагностики патологий гемостаза, повышение степени объективности диагностики, а также решение задачи классификации исследуемых параметров на нормальные и патологические, дифференцирования патологий и прогнозирования исходов заболевания. Решение поставленной задачи достигается тем, что по результатам статистической обработки исключаются неинформативные параметры из симптомокомплексов исследуемой патологии, за счет чего повышается прогностическая достоверность результатов исследований. Способ позволяет применять нейросетевые технологии для выявления любой патологии, диагностируемой с помощью оценки параметров гемостаза.

Способ исследования параметров гемостаза с помощью нейросетевых технологий согласно заявленному изобретению включает:

1. Взятие материала для проведения исследования (кровь из пальца).

2. Анализ крови с использованием группы тестов. Производится по следующим показателям: время свертывания (мин), эхитоксовое время (с), антитромбин III (мг/л), активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (с), тромбиновое время (с), ортофенантролин (мг/дл), показатель агрегационной активности одного тромбоцита при индукции агрегации разведением гемолизата 10^-2 и 10^-6 (с), индекс активации тромбоцитов, хагеман-зависимый фибринолиз (мин), протромбиновый индекс (%), фибриноген (г/л), количество тромбоцитов (тыс./мкл).

3. Исключение неинформативных параметров из симптомокомплексов предполагаемой патологии с целью сокращения трудоемкости исследования с применением методов статистического анализа, а также алгоритма «отсева» малоинформативных симптомов. При этом используются данные о параметрах гемостаза, взятые у различных групп пациентов (с подтвержденным диагнозом: норма, исследуемая патология и/или исходы патологии).

Выполняется в два этапа. Подготовительный этап подразумевает применение метода описательной статистики, с помощью которого производится расчет робастных характеристик (моды, медианы, перцентиля, асимметрии, эксцесса), далее следует определение необходимого объема выборки n, согласно правилам планирования эксперимента:

,

где t - нормированное отклонение, с которым связан тот или иной уровень значимости ( );

- выборочная дисперсия;

- величина, определяющая границы доверительного интервала.

Второй этап предполагает применение специализированных критериев (D-критерий Дарбина-Уотсона, RS-критерий, поворотных точек, диагностический коэффициент, коэффициент по Шеннону, коэффициент по Кульбаку), с помощью которых определяются адекватные, точные и наиболее информативные параметры.

Проверкой модели на информативность служит величина множественного коэффициента корреляции, критерий Бокса-Веца и коэффициент информативности по Кульбаку ( ), диагностический коэффициент (ДК>3).

При сокращении количества параметров в первую очередь рассчитывается коэффициент корреляции для определения наличия взаимосвязи между параметрами. Анализ коэффициентов корреляции показал, что большинство параметров у здоровых пациентов слабо коррелированны, а исключение параметров на основе исследований выборки патологических значений нецелесообразно, так как может привести к ошибкам распознавания нормальных значений. В связи с этим потребовалось оценить «вклад» каждого параметра при оценке состояния пациента. При этом использовался алгоритм «отсева» малоинформативных симптомов, заключающийся в том, что производится вычислительная диагностика с использованием всех симптомов; определяется эффективность диагностики по формуле =П_пр+Ш₁П₁+Ш₂ П₂, где - эффективность диагностики, П_пр - процент правильных диагнозов, Ш₁ - штраф за ошибку первого рода, П₁ - процент ошибок первого рода, Ш₂ - штраф за ошибку второго рода, П₂ - процент ошибок второго рода; затем исключается один из параметров и по тем же исходным данным вновь ставится диагноз и определяется эффективность . Если новое значение эффективности больше предыдущего, то исключается другой параметр и опять определяется эффективность. Так продолжается до тех пор, пока не сформируется набор параметров, при котором исключение из набора любого параметра или добавление параметра в набор приведет к уменьшению значения .

Алгоритм выполнения третьего этапа реализации способа диагностики патологий гемостаза представлен на рисунке 1. Приведенная последовательность этапов обработки исходных данных позволяет выявить наиболее значимые в диагностическом плане параметры, дальнейший анализ которых проводится с применением нейронных сетей.

4. Подготовка данных для проведения исследования параметров гемостаза на основе формирования обучающих множеств, тестовых последовательностей и матриц желаемых результатов. Необходима для обучения и настройки нейронных сетей на конкретную патологию и/или исход.

В MSExcel формируется обучающее множество - матрица, содержащая как нормальные, так и патологические комбинации значений параметров гемостаза. Количество столбцов матрицы равно количеству отобранных, количество строк ограничивается лишь объемом имеющихся у исследователя данных о значениях параметров гемостаза при различных патологиях системы гемостаза, а также о значениях этих параметров у здоровых людей. Одновременно формируется матрица желаемых результатов (МЖР), состоящая из нулей и единиц. Количество строк в МЖР соответствует количеству строк обучающего множества (ОМ), количество столбцов равно двум. Значения в столбцах всегда парные: 0 и 1, если строка ОМ содержит нормальные значения параметров гемостаза; 1 и 0, если строка ОМ содержит патологические значения (для сетей второго уровня, нацеленных на дифференцирование патологий или исходов, комбинация 1-0 означает наличие патологии/исхода данного типа; 0-1 означает, что патология/исход данного типа отсутствует). В дальнейшем, при подготовке к обучению матрицы транспонируются. Количество обучающих множеств и матриц желаемых результатов соответствует общему количеству нейронных сетей.

Проверка эффективности работы нейронных сетей осуществляется с использованием контрольных и тестовых множеств и соответствующих им МЖР, когда результат, полученный с помощью нейронной сети сравнивается с известным диагнозом.

5. Анализ значений параметров гемостаза с помощью нейронных сетей.

Результатом работы нейронных сетей является совокупность нулей и единиц, несущая информацию о наличии или отсутствии патологии либо исходе заболевания.

6. Заключение компьютерной программы о наличии у пациента предполагаемой патологии. Формируется автоматически путем сопоставления совокупности цифр с выходов нейронных сетей (шифра заболевания) и сформированного списка возможных диагнозов.

7. Заключение о прогнозе исхода заболевания. Выполняется аналогично этапу 6 способа, при условии, что проводился нейросетевой анализ исходов заболевания.

Примеры конкретного выполнения

Для проведения исследований были получены данные о параметрах гемостаза, взятые у различных групп пациентов: 50 подтвержденных случаев нормы, 250 подтвержденных случаев перитонита, причем 210 случаев перитонита с исходом 1 (больные выжили), 30 случаев перитонита с исходом 2 (больные умерли в отдаленный период - более двух недель после госпитализации) и 10 случаев перитонита с исходом 3 (больные умерли в ближайший период - 3-5 дней после госпитализации). Анализ параметров гемостаза пациентов был произведен по следующим показателям: время свертывания (мин), эхитоксовое время (с), антитромбин III (мг/л), активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (с), тромбиновое время (с), ортофенантролин (мг/дл), показатель агрегационной активности одного тромбоцита при индукции агрегации разведением гемолизата 10^-2 и 10^-6 (с), индекс активации тромбоцитов, хагеман-зависимый фибринолиз (мин), протромбиновый индекс (%), фибриноген (г/л), количество тромбоцитов (тыс./мкл).

Для исключения неинформативных параметров из симптомокомплексов предполагаемой патологии проводилась предварительная обработка данных, при этом использовался как стандартный, так и специализированный математический аппарат статистики.

Предварительная обработка данных подразумевает применение метода описательной статистики, с помощью которого производится расчет робастных характеристик (моды, медианы, перцентиля, асимметрии, эксцесса), далее следует определение необходимого объема выборки, согласно правилам планирования эксперимента. Был рассчитан необходимый объем выборки.

(«для патологии»);

(«для нормы»),

где t - нормированное отклонение, с которым связан тот или иной уровень значимости ( );

- выборочная дисперсия;

- величина, определяющая границы доверительного интервала.

По результатам расчетов объем исследуемой выборки (50 нормальных и 250 патологических значений) оказался недостаточен, что значительно осложняет применение стандартного статистического аппарата для выявления наиболее информативных параметров гемостаза.

Подробный анализ предусматривает применение различных критериев (D-критерий Дарбина-Уотсона, RS-критерий, поворотных точек, диагностический коэффициент, коэффициент по Шеннону, коэффициент по Кульбаку), с помощью которых определяются адекватные, точные и наиболее информативные параметры. Согласно проведенным исследованиям, например, параметр антитромбин3, входящий в группу антикоагулянтное звено, получился информативным по всем трем исходам одновременно. Об информативности параметра во всех трех исходах одновременно можно судить и по диагностическому коэффициенту, поскольку в данном случае ДК=15,06. Оценка адекватности и точности модели эксперимента проводилась с помощью критериев Фишера, поворотных точек, RS и Дарбина-Уотсона.

При сокращении количества параметров в первую очередь рассчитывается коэффициент корреляции для определения наличия взаимосвязи между параметрами. Анализ коэффициентов корреляции показал, что большинство параметров у здоровых пациентов слабо коррелированы, а исключение параметров на основе исследований выборки патологических значений нецелесообразно, так как может привести к ошибкам распознавания нормальных значений. В связи с этим потребовалось оценить «вклад» каждого параметра при оценке состояния пациента. На основании проведенных исследований выявлены следующие информативные параметры: вс, эх, аптвк, тв, оф, кл, ААТ6, хзф, иэф, тромб.

Для решения задачи диагностики перитонита и прогнозирования исхода заболевания были сформированы обучающие множества и матрицы желаемых результатов (пример данных для ОМ и МЖР приведен в таблице 1), созданы и обучены четыре нейронные сети. Фрагмент результатов нейросетевого анализа параметров гемостаза приведен в таблице 2. Прогноз исхода заболевания получили, сопоставляя информацию с выходов нейросетевой системы, то есть формируя шифр диагноза с различными исходами (таблица 3).

В данном случае шифр «0000» соответствует норме, шифр «1100» - перитонит с высокой вероятностью выздоровления пациента, шифр «1010» - перитонит с высокой вероятностью летального исхода в отдаленном периоде, шифр «1001» - перитонит с высокой вероятностью летального исхода в ближайшем периоде. Иные комбинации цифр в шифре свидетельствуют о неуверенном распознавании нормы/патологии нейронными сетями. В этом случае для уточнения диагноза необходимо проведение дополнительных диагностических мероприятий.

Таким образом, совокупность нейронных сетей позволяет производить поэтапную систематизацию параметров биохимии крови, в результате которой на первом этапе выявляется отклонение тех или иных параметров от нормы, а на втором выделяются области «патологии». В конечном итоге ставится предварительный диагноз о наличии или отсутствии патологических состояний системы гемостаза. Обучение нейронных сетей на клинических данных, содержащих информацию о течении и исходах заболевания, позволяет настроить нейронные сети на решение задачи прогнозирования течения заболевания и исхода. При этом для использования нейронных сетей не требуется наличия специальных аппаратных средств в учреждениях здравоохранения. Обработка параметров биохимии крови проводится на обычном ПК.

Используемая литература:

1. Пат. RU № 2265853 C2, 7 G01N 33/86, опубл. 2005.12.10.

2. Пат. RU № 2108584, G01N 33/86, опубл. 1998.04.10.

3. Заявка на изобретение RU № 2004119658, G01N 33/49, G01N 33/48, опубл. 2006.01.10.

4. Круглов В.В., Борисов В.В. Искусственные нейронные сети. Теория и практика. - М.: Горячая линия - Телеком, 2002.

5. Оссовский С. Нейронные сети для обработки информации / Пер. с польского И.Д.Рудинского. - М.: Финансы и статистика, 2002.

Таблица 1
Фрагмент данных для обучения нейронной сети
Данные для ОМ	Данные для МЖР
тв	ИАТ	иэф	пти	фг	тромб	ВЫХОД 1	ВЫХОД 2
16	0		86	3,17	176	1	0
14	1,14	77	88	3,77	188	0	1
16		110	90	3,1	60	1	0
15	1,7	85	120	0,88	211	0	1

Таблица 2
Фрагмент результатов работы нейронной сети
Результат работы НС	Контрольная МЖР
Выход 1	Выход 2	Выход 1	Выход 2
1,99Е-05	0,99999	0	1
0,99998	1,73Е-05	1	0
1,99Е-05	0,99999	0	1
0,79459	0,027613	1	0