ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения налтрексона

Классы МПК:A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин
C07D489/02 с атомами кислорода в положениях 3 и 6 , например морфин, морфинон
C07D489/08 атом кислорода
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-02-01
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия. Способ исключает использование труднодоступных и дорогих исходных соединений и характеризуется простотой выполнения. 3 пр.

Изобретение относится к способу получения лекарственного препарата 17-(циклопропилметил)-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она (на-лтрексона) формулы (I)

способ получения налтрексона, патент № 2448709

Налтрексон является лекарственным препаратом (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.15 / Москва: Новая Волна, 2006. - С.157; Modesto-Lowe V., Van Kirk J. Clinical Uses of naltrexone: A review of the evidence. // Exp. Clin. Psychopharm. - 2002 - v.10. - p.213-227). По фармакологическому действию налтрексон отличается тем, что он является «чистым» опиатным антагонистом, лишенным побочных эффектов морфина.

Основной способ получения налтрексона описан в (The Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vol.1, John Wiley&Sons, New-York, 1990. - p.289-291;

Blumberg H., Pachter I.J. US Pat. 3.332.950 (1967)) и включает целый ряд последовательных стадий: окисление тебаина с получением 14-гидроксикодеинона; его гидрирование до оксикодона; последовательное деалкилирование метальных групп у фенильного кольца [оксиморфон] и атома азота с получением нороксиморфона (II). Налтрексон получают N-алкилированием нороксиморфона (II) циклопропилметилбромидом.

способ получения налтрексона, патент № 2448709

В патенте (РФ 2236412; СА, 141, 260924, 2005) описан способ получения налтрексона (I) из кодеина. Способ также включает ряд стадий: окисление кодеина до кодеинона; превращение кодеинона в диенолацетат кодеинона; окисление диенолацетата в 14-гидроксикодеинон; гидрирование 14-гидроксикодеинона до 14-гидроксикодона; силилирование гексаметилдисилазаном с получением 14-триметилсилоксикодона; деалкилирование 14-триметилсилоксикодона по атому азота действием бромциана с получением 17-нороксикодона (III). Конечные стадии процесса предусматривают N-алкилирование (III) хлорметилциклопропаном с получением метилового эфира налтрексона (IV) и O-деметилирование метилового эфира налтрексона (IV) с получением (I).

способ получения налтрексона, патент № 2448709

Недостатком обоих способов получения налтрексона, приведенных на схемах 1 и 2, является использование труднодоступных и дорогих соединений - бромметилциклопропана или хлорметилциклопропана. Их получают либо с использованием металлоорганических соединений (US 3959324), либо восстановлением алюмогидридом лития циклопропанкарбоновой кислоты (US 3454575) и последующим бромированием смесью брома и трифенил-фосфина (US 6008420), то есть также с использованием малодоступных соединений.

Задачей изобретения является создание технологичного и экономичного способа получения налтрексона, позволяющего исключить использование труднодоступных циклопропилметилгалогенидов.

Поставленная задача решается способом получения налтрексона обработкой доступного 17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она (налоксона) диазометаном в присутствии ацетата палладия.

Препарат налоксон [гидрохлорид 17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она] (V) выпускается фармацевтической промышленностью и представляет собой производное нороксиморфона, содержащее аллильную группу на атоме азота. Для его получения используется легкодоступный бромистый аллил, который производится крупным тоннажом в промышленном масштабе. Вследствие этого налоксон (V) является сравнительно доступным препаратом.

способ получения налтрексона, патент № 2448709

Синтез налтрексона (I) проводят обработкой налоксона (V) диазометаном в присутствии ацетата палладия. В процессе реакции происходит катализируемое палладием образование карбена (СН2:), который легко присоединяется по двойной связи аллильной группы с образованием циклопропил-метильной группы, то есть налтрексона. Палладий, используемый в синтезе, выступает в качестве катализатора и в процессе реакции полностью выделяется из реакционной массы в виде палладиевой черни. Это позволяет заново переводить его в ацетат и многократно использовать в синтезах. Проведение реакции в отсутствии катализатора (ацетата палладия) приводит к образованию трудноразделимой смеси целевого продукта и побочных продуктов.

Диазометан, используемый в предлагаемом способе, является широкоизвестным и доступным реагентом, который обычно получают действием щелочи на нитрозометилмочевину, нитрозометилуретан, нитрозометилбензамид и тому подобные нитрозопроизводные метиламина (Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ. Т.1. - М., 1970. - С.242-248).

Таким образом, применение разработанного метода позволяет исключить использование труднодоступных и дорогостоящих циклопропилметил-галогенидов и существенно снизить себестоимость получения целевого продукта.

Примеры, иллюстрирующие изобретение.

Приготовление эфирного раствора диазометана из нитрозометил-мочевины (Беккер Г., Бергер В., Домшке Г. и др. Органикум / Пер. с нем. Т.2. - М., 1979. - С.247-248).

В колбу Эрленмейера помещают 35 мл холодного 40%-го водного раствора гидроокиси калия и 50 мл эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0,5 моль нитрозометилмочевины при температуре не выше 5°С. Через 10 мин после внесения последней порции сливают желтый эфирный раствор диазометана в плоскодонную колбу, добавляют еще 50 мл охлажденного до 5°С эфира, вновь сливают, операцию повторяют с 50 мл эфира. Объединенные эфирные растворы диазометана сушат не более 2 ч над небольшим количеством едкого кали. Полученный раствор используют в синтезе налтрексона без какой-либо очистки.

Получение налтрексона

К раствору 0,78 г налоксона (V) в 50 мл безводного хлористого метилена добавляют 1 г ацетата палладия. Затем постепенно прикалывают эфирный раствор диазометана. Наблюдаются интенсивное выделение азота и образование устойчивой желтой окраски раствора и осадка палладиевой черни. После прикапывания всего раствора диазометана (выделение азота продолжается в течение всего времени) в реакционную смесь добавляют 50 мл хлористого метилена, перемешивают еще 30 мин, оставляют на ночь для полного выпадения палладиевой черни. Реакционную смесь декантируют с осадка, фильтруют через слой окиси алюминия (10 г), раствор упаривают на роторном испарителе, остаток (0,95 г) растворяют при нагревании в трет-бутилметиловом эфире. При охлаждении отфильтровывают 0,82 г осадка (Т.пл. 162-168°С). Перекристаллизация из этилацетата дает 0,64 г (78%) налтрексона (I), Т.пл. 167-169°С.

Получение налтрексона без ацетата палладия

К раствору 0,78 г налоксона (V) в 50 мл безводного хлористого метилена постепенно прикалывают эфирный раствор диазометана. Наблюдается выделение азота и образование устойчивой желтой окраски раствора. После прикапывания всего раствора диазометана (выделение азота продолжается в течение всего времени) в реакционную смесь добавляют 50 мл хлористого метилена, перемешивают еще 30 мин, оставляют на ночь для завершения выделения азота. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе досуха. Полученный остаток по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии содержит смесь продуктов (в основном, исходный налоксон) с содержанием налтрексона около 10%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 17-(циклопропилметил)-4,5способ получения налтрексона, патент № 2448709 -эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она формулы (I)

способ получения налтрексона, патент № 2448709 ,

отличающийся тем, что целевой продукт получают обработкой 17-аллил-4,5способ получения налтрексона, патент № 2448709 -эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она диазометаном в присутствии ацетата палладия.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2448709

patent-2448709.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин

Патенты РФ в классе A61K31/485:
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
применение опиоидов или миметиков опиоидов для лечения пациентов с устойчивой злокачественной опухолью -  патент 2520636 (27.06.2014)
аналоги бупренорфина -  патент 2520222 (20.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фторсодержащие производные тевинола и орвинола и способы их получения (варианты) -  патент 2506265 (10.02.2014)

Класс C07D489/02 с атомами кислорода в положениях 3 и 6 , например морфин, морфинон

Патенты РФ в классе C07D489/02:
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)
контролируемое высвобождение фенольных опиатов -  патент 2469038 (10.12.2012)
производные бупренорфина и их применение -  патент 2435773 (10.12.2011)
способ определения опийных алкалоидов -  патент 2429238 (20.09.2011)
способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона -  патент 2236412 (20.09.2004)
способ получения сложных эфиров n-замещенных 14- гидроксиморфинанов -  патент 2215742 (10.11.2003)
сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения -  патент 2215741 (10.11.2003)
способы получения 14-гидроксинорморфинонов, промежуточные соединения -  патент 2183636 (20.06.2002)
способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2- гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетр агидро-17-норорипавина -  патент 2138502 (27.09.1999)
(+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н- пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле -  патент 2045530 (10.10.1995)

Класс C07D489/08 атом кислорода

Патенты РФ в классе C07D489/08:
гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер -  патент 2505542 (27.01.2014)
пролекарства налмефена -  патент 2495042 (10.10.2013)
диэфирные пролекарства налмефена -  патент 2495041 (10.10.2013)
новые производные 6-аминоморфинана, способ их получения и их применение в качестве анальгетиков -  патент 2485124 (20.06.2013)
способ приготовления анальгетиков -  патент 2422445 (27.06.2011)
6,7-ненасыщенное 7-карбамоилзамещенное производное морфинана -  патент 2403255 (10.11.2010)
способ очистки соединений нороксиморфона -  патент 2401270 (10.10.2010)
кристаллические производные морфинана и способ их получения -  патент 2397173 (20.08.2010)
производные 6-амино-морфинана и их применение -  патент 2306314 (20.09.2007)
производное 14-гидроксинорморфинона, производное морфинона, производное морфина, способы получения производного 14-гидроксинорморфинона, производное морфинона, нороксиморфона -  патент 2297419 (20.04.2007)


Наверх