клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение

Классы МПК:C08B37/16 циклодекстрин; его производные
A61K31/724 циклодекстрины
C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/404  индолы, например пиндолол
A61P31/12 противовирусные средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательская компания "Медбиофарм" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-11-01
публикация патента:

Изобретение относится к новому клатратному комплексу клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I):

Рисунки к патенту РФ 2448120

клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120

Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина с противовирусным средством, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина.

В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.

Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения - от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (патент РФ 2005115883, опубл. 2006 г.). Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г.

Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в недостижимые ранее области в организме человека. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, указанном выше, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС (лекарственного средства) в несколько раз.

Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см.например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008 г., Szejtii, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 11 of Inclusion Compounds, v.3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp.331-389).

Известны публикации, описывающие соединения включения (клатратные комплексы) клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 - или клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстринов с противовирусными соединениями, способы их получения и применения (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, РФ 2377243, РФ 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). В патенте РФ 2128664, опубл. 10.04.1999, описано соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловира) с клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью. В этом же патенте описывается жидкофазный и твердофазный способы получения соединения включения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта.

Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим и представляет собой мелкодисперсный подвижный порошок. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с противовирусным соединением 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, соответствующим формуле (I), возможно в виде наночастиц, с улучшенной растворимостью в воде и биодоступностью. Указанные новые соединения позволяют снизить терапевтические дозы препаратов на их основе и, следовательно, уменьшить возможное токсическое воздействие препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применение в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.

Согласно настоящему изобретению предлагаются новые клатратные комплексы клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин от 1:1 до 1:10

клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120

Необходимо отметить, что мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина, соответствующего формуле (I), и клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина находятся в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7. Указанные соотношения позволяют нацело перевести противовирусный препарат в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. Так, например, растворимость противовирусного соединения А, соответствующего формуле 1, в воде практически нулевая (5,7·10-7 г/л), тогда как растворимость в комплексе 1:5 составляет 0,02 г/мл, а в комплексе 1:7 составляет практически 0,03 г/л.

Изобретение также относится к противовирусной фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанный клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином общей формулы (I) при мольных соотношениях 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение также относится к противовирусному лекарственному средству в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему вышеуказанный клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольных соотношениях производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, или фармацевтическую композицию на их основе в эффективном количестве.

При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.

Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.

При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, например, такие добавки могут быть выбраны из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.

Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.

Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.

Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы I) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками.

При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.

Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.

Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:

1) жидкофазным методом синтеза и

2) твердофазным методом синтеза.

Согласно способам настоящего изобретения получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, например, в подходящем растворителе за счет межмолекулярного вандерваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных.

Жидкофазный способ заключается в том, что готовят растворы исходного клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (I), которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, при мольном соотношении производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин от 1:1 до 1:10, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного(истинного) раствора и выделением полученного клатратного комплекса. При получении клатратного комплекса предпочтительными являются мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7. При необходимости соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.

Получение клатратного комплекса в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведенный на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1,330, вязкость 0,8886 сР, температура 25°C, скорость истирания 210, диаметр получаемых частиц 174,5 nm

Твердофазный метод заключается в том, что клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин, соответствующий формуле (I), подвергают размалыванию (перемалывают) со скоростью от 100 об/мин до 500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин от 1:1 до 1:10, преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7, при температуре от 20 до 30°C. При необходимости, соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм путем дополнительного измельчения дисперсии.

Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.

Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.

Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.

Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, микроскопия. Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.

Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления.

Получаемые соединения обладают улучшенным терапевтическим действием по сравнению с ранее известным, близким по структуре и применяемым в лечебной практике противовирусным соединением - Арбидолом, что является неожиданным и не очевидным для данного клатратного комплекса. Токсикологические исследования, проведенные в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН, свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса: LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD 50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. При этом было получено, что терапевтический индекс, который показывает широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляет собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, соединения А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение

1. Жидкофазный метод

Рассчитанную навеску клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина растворяли в 0.5 л дистиллированной воды при температуре 65-70°C. Навеску соединения А растворяли в 0.5 л этанола при той же температуре, что и циклодекстрин. При перемешивании и нагревании раствор соединения А, соответствующего формуле (1), приливался к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°C до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°С. Спирт и часть воды из раствора упаривали, остаток отправляли на лиофильную сушку.

2. Твердофазный метод

Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Pulverisette 7 с материалом помольных стаканов из оксида циркония. Оптимальными оказались режимы 100 об/мин 10 мин, 200 об/мин 10 мин, 100 об/мин 10 мин, шары 3 мм для получения комплекса соединение А:циклодекстрин, мольные соотношения также варьировались от 1:1 до 1:10. Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.

Образование комплексов подтверждалось данными УФ- и ИК-спектроскопии.

В качестве конкретного примера приведены данные УФ-спектра для соединения А: представлены сравнительные УФ-спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:3, 1:5 и 1:7, а также чистого клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно.

Растворитель: метанол: вода = 1:1Растворение проводят при нагревании
Соединение А0,0250 г в 50 мл
ЦД:Соединение А = 3:1 0,0500 г в 25 мл растворителя
ЦД:Соединение А = 5:1 0,0750 г в 25 мл растворителя
ЦД:Соединение А = 7:1 0,1000 г в 25 мл растворителя
ЦД (циклодекстрин) 0,1750 г в 50 мл растворителя

Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 21 раз (0,2 мл + 4 мл растворителя).

Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0.025 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А циклодекстринами, т.е. образования комплекса.

При этом в образце, полученном при соотношении ЦД:Соединение А = 7:1, содержится больше комплекса, чем в образце ЦД:Соединение А = 5:1, что подтверждается более низкой интенсивностью поглощения (образование комплекса), а также характером спектра в диапазоне 200-220 нм (отсутствие поглощения, характерного для свободного циклодекстрина). Таким образом, установлено, что мольное соотношение ЦД:Соединение А = 7:1 является оптимальным для образования комплекса.

Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1:3, 1:5 и 1:7), а также чистого циклодекстрина: рисунки 7-11 соответственно. Красным показан ИК-спектр чистого противовирусного препарата (соединение А).

На этих спектрах отчетливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А, особенно уширенной полосы поглощения в области 2200 см-1, связанной с валентными колебаниями группы C-S-C6H5, а также полос поглощения 1585-1600 см-1 и 1400-1500 см-1, соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счет чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов.

Также необходимо отметить, что по совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение соединение А: циклодекстрин 1:7.

ТАБЛЕТКИ

Клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
соединения А и циклодекстрина клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
при мольном соотношении 1:7 100 мг

Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.

КАПСУЛЫ

Клатратный нанокомплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
Соединения А и циклодекстрина клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
при мольном соотношении 1:5 100 мг

Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.

Изучение противовирусной активности Соединения А комплексная форма препарата с клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрином при соотношении 1:7

Исследования по противовирусной активности заявляемого комплекса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в таблицах 2 и 3. Противовирусную активность полученных комплексов изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни инфицированных вирусом и леченых животных.

В предварительном опыте была определена доза вируса, содержащая 10 LD50 .

Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в Таблице 1.

Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 103. Все животные в опыте были заражены этой дозой вируса.

Данные, приведенные в Таблице 2, свидетельствуют о том, что Цытривер, применявшийся в дозе 60 мг/кг/день сравним по противовирусной активности с Арбидолом в такой же дозе и даже несколько превосходил его, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 61% и 31% соответственно.

В Таблице 3 представлены данные эффективности заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей.

Выводы

В результате проведенных исследований было установлено, что заявляемый комплекс в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день при инфицировании вирусом А/Аичи/2/69 (H3N2) является эффективным в лечении мышей и имеет дозозависимый характер, увеличиваясь с увеличением дозы.

Пероральное применение заявляемого комплекса в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день в течение 5 дней снижает смертность мышей от гриппозной пневмонии, увеличивает среднюю продолжительность жизни и уменьшает потерю веса по сравнению с вирусным контролем.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что заявляемый комплекс является перспективным противогриппозным средством.

Токсикологические исследования проведены в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса. LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. При этом было получено, что терапевтические индексы, которые показывают широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляют собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, вещества А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80.

Таблица 1
Определение LD50 на модели гриппозной пневмонии мышей
Разведения Вируса *Количество мышей в группе Выжившие/погибшие Смертность, %
10-1 50/5 100
10 -25 0/5 100
10 -36 3/6 50
10 -46 6/6 0
10 -55 5/5 0
* степень разведения

Таблица 2
Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69)
клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 Выживаемость Смертность (%) Показатель снижения смертности (%) Средняя продолжительность жизни (дни)**
Арбидол Per os

(60 мг/кг/день)
5/1050 319,3 (1 - 1 д., 1 - 4 д., 1 - 5 д., 2 - 9 д.)
Заявляемыйклатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
комплекс Per os

(60 мг/кг/день)
8/1020 6113,1 (2 - 11 д.)
Вирусный контрольклатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 8,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 2 - 7 д.,
(10 LD50) 3/1681 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 2-8 д., 2-9 д., 3-11 д.)
*Схема лечения: за 24 и 1 час до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения
**Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 f(d-l)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе

Таблица 3
Эффективность заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей
клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 Данные на 7 сутки наблюдения Данные на 15 день наблюдения Средняя продолжительность жизни, (дни)**
ДозаВыживаемость Показатель защиты от смертности(%)Выживаемость Показатель защиты от смертности (%)клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
20 мг/кг/день1/9 11 1/911 6,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 4 - 7 д.)
30 мг/кг/день3/10 30 3/1030 7,5 (2 - 4 д., 3 - 5 д., 2 - 7 д.)
60 мг/кг/день5/10 50 4/1040 9,0 (1 - 3 д., 2 - 6 д., 2 - 7 д., 1-9 д.)
90 мг/кг/день6/10 60 5/1050 9,5 (1 - 3 д., 3 - 5 д., 1 - 7 д.)
ВИРУСНЫЙклатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120
КОНТРОЛЬ (10 ЛД50) 0/10клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 0/10 клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 4,3 (3 - 4 д., 4 - 5 д, 3 - 7 д.)
*Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения
** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 f(d-l)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I)

клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120

при мольном соотношении производные 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин от 1:1 до 1:10.

2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина и 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина находится в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7.

3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером около 175 нм.

4. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, заключающийся в том, что смешивают предварительно приготовленные растворы клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с выделением полученного клатратного комплекса.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют мольное соотношение 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно соотношение 1:3, 1:5 или 1:7.

6. Способ по любому из пп.4 или 5, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.

7. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I) подвергают перемалыванию со скоростью от 100 до 500 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин от 1:1 до 1:10 при температуре от 20 до 30°C.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7.

9. Способ по любому из пп.7 или 8, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.

10. Фармацевтическая композиция для лечения гриппозной инфекции, которая содержит клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 или 1:7.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая содержит клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.

13. Лекарственное средство для лечения гриппозной инфекции в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином,   обладающие противовирусной активностью, их получение и применение, патент № 2448120 -циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношении от 1:3 до 1:7, по п.1 или 2, или фармацевтическую композицию на их основе по п.10 или 11, в эффективном количестве.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2448120

patent-2448120.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C08B37/16 циклодекстрин; его производные

Патенты РФ в классе C08B37/16:
направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения -  патент 2487880 (20.07.2013)
клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2464042 (20.10.2012)
способ усиления антиагрегантной активности -  патент 2440370 (20.01.2012)
комплексы с включением циклодекстрина и способы их получения -  патент 2362785 (27.07.2009)
комплекс включения циклодекстрина с уксусной кислотой -  патент 2339649 (27.11.2008)
полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств -  патент 2332425 (27.08.2008)
комплекс включения элементной серы с циклодекстрином -  патент 2321598 (10.04.2008)
способ получения иммобилизованного бета-циклодекстрина -  патент 2295539 (20.03.2007)
производные 6-меркаптоциклодекстрина: реверсирующие агенты для индуцированной лекарственным средством нейромышечной блокады -  патент 2260013 (10.09.2005)
линейные сополимеры циклодекстрина -  патент 2243236 (27.12.2004)

Класс A61K31/724 циклодекстрины

Патенты РФ в классе A61K31/724:
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)
комплекс нуклеиновой кислоты и композиция для доставки нуклеиновой кислоты -  патент 2465009 (27.10.2012)
клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2464042 (20.10.2012)
новая парентеральная композиция карбамазепина -  патент 2455996 (20.07.2012)
способ усиления антиагрегантной активности -  патент 2440370 (20.01.2012)
фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью -  патент 2435583 (10.12.2011)
способ уменьшения симптомов изжоги и гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (гэрб) с помощью особых полисахаридов -  патент 2432167 (27.10.2011)
способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин -  патент 2413501 (10.03.2011)
способ получения активированных мононуклеарных лейкоцитов -  патент 2402338 (27.10.2010)
ингаляционная препаративная форма, содержащая простой сульфоалкиловый эфир гамма-циклодекстрина и кортикостероид -  патент 2390330 (27.05.2010)

Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D413/06:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
новое антитромботическое и антиатеросклеротическое средство и способ его получения (варианты) -  патент 2483066 (27.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция -  патент 2481343 (10.05.2013)
производные изоксазола в качестве модуляторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа -  патент 2480467 (27.04.2013)
ингибиторы mcl-1 на основе 7-замещенных индолов -  патент 2473542 (27.01.2013)
новое производное фенилпиррола -  патент 2470917 (27.12.2012)
синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения -  патент 2462463 (27.09.2012)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)

Класс A61K31/404  индолы, например пиндолол

Патенты РФ в классе A61K31/404:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров -  патент 2512682 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)

Класс A61P31/12 противовирусные средства

Патенты РФ в классе A61P31/12:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) -  патент 2526799 (27.08.2014)
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
способ получения противовирусного средства и противовирусное средство -  патент 2522880 (20.07.2014)
способ изготовления вакцины против ящура -  патент 2522868 (20.07.2014)
способ получения антирабической вакцины -  патент 2522866 (20.07.2014)


Наверх