улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей

Формула изобретения

1. Способ получения медетомидина формулы I



или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей алкилированием N-триметилсилилимидазола ,2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащих растворителей с последующим при необходимости переведением полученного соединения в нетоксичную фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном соотношении N-триметилсилилимидазола к ,2,3-триметилбензилхлориду в интервале 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5; при этом мольное отношение N-триметилсилилимидазола к четыреххлористому титану должно быть максимальным, но менее 1, а мольное отношение четыреххлористого титана к ,2,3-триметилбензилхлориду должно быть больше 1.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение ,2,3-триметилбензилхлорида:N-триметилсилилимидазола:четыреххлористого титана составляет 1,0:5,0:4,5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к улучшенному способу получения 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола, известного также под названием медетомидин, который соответствует структурной формуле I:

Медетомидин - высокоселективный агонист ₂-адренорецепторов и обладает седативным, анальгетическим, снотворным и анксиолитическим действием. Медетомидин является действующим началом ветеринарного препарата Домитор, а его D-изомер - медицинского препарата Precedex.

Известно несколько способов получения медетомидина.

В патенте US № 4443466 (или патенте SU 1241990), опубл. 15.02.1983, C07D 233/54) описывается способ получения бензилзамещенных имидазолов, в том числе медетомидина. Способ заключается в том, что проводят последовательно реакцию 2,3-диметилфенилмагнийбромида и метилмагнийбромида с эфиром 4-имидазолкарбоновой кислоты с получением 4-[[ -(2,3-диметилфенил)- -метил]оксиметил]имидазола, с последующей дегидратацией полученного третичного спирта для получения соответствующего алкена, который гидрируют до медетомидина.

В WO 2009053709 (А1), опубл. 30.04.2009, C07D 233/54, описывается взаимодействие N-триметилсилилимидазола и 2,3-ди- -метилбензилового спирта в присутствии кислоты Льюиса, например четыреххлористого титана в хлорсодержащем растворителе, например безводном метиленхлориде, при температуре менее чем или около 45°С, предпочтительно при температуре около 30°С. При этом молярное отношение диметил-метилбензилового спирта к N-триметилсилилимидазолу составляет от 1:2 до 1:8, преимущественно 1:4 или 1:3 (стр.6 описания), а отношение диметил-метилбензилового спирта к кислоте Льюиса 1:2-1:8.

L.V.Kudzma, S.P.Tumbml, Synthesis 1991, p.1021-1022, описывают получение медетомидина путем ацилирования бисзащищенного имидазола хлорангидридом 2,3-диметилбензойной кислоты; гидролизом полученного производного до 4-(2,3-диметилбензоил)имидазола, взаимодействием последнего с метиллитием и восстановлением промежуточного соединения до медетомидина.

Недостатком каждого из вышеуказанных способов является либо недостаточно высокий выход получаемого продукта, либо многостадийность и сложность при осуществлении способов с использованием реагентов Гриньяра.

В ЕР 0072615 В1, опубл. 23.02.1983, C07D 233/58, описано несколько способов получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Наиболее близким к способу, предлагаемому согласно настоящему изобретению, является способ получения медетомидина или его фармацевтически приемлемых солей алкилированием N-триметилсилилимидазола 1-хлор-1-(2,6-диметилфенил)этаном ( ,2,3-триметилбензилхлоридом) в присутствии кислоты Льюиса, например четыреххлористого титана, в сухом хлороформе или метиленхлориде при стехиометрическом соотношении N-триметилсилилимидазола и 1-хлор-1-(2,6-диметилфенил)этана. Процесс проводят в течение 6-12 часов. Выход 2,6-диметильного аналога медетомидина при мольном соотношении N-триметилсилилимидазол : четыреххлористый титан : ,2,3-триметилбензилхлорид 1:1,4:1 составляет 33%.

Недостатком этого способа является низкий выход целевого вещества.

Задачей данного изобретения является упрощение процесса получения и увеличение выхода медетомидина.

Поставленная задача решается предлагаемым согласно настоящему изобретению способом получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Способ заключается в том, что N-триметилсилилимидазол подвергают алкилированию 2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащего органического растворителя.

Отличием предлагаемого способа от ранее известного является то, что процесс осуществляют при мольном соотношении 2,3-триметилбензилхлорид : триметилсилилимидазол : TiCl₄ 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5. При этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу не должно превышать 1, преимущественно 0,95, а мольное отношение четыреххлористого титана к ,2,3-триметилбензилхлориду должно быть больше 1.

При мольном отношении четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу, равном 1,0 и выше, происходит резкое снижение выхода медетомидина до 20% и ниже.

Увеличение мольного соотношения N-триметилсилилимидазола к ,2,3-триметилбензилхлориду от 1,2 до 5,0 повышает выход медетомидина (в расчете на ,2,3-триметилбензилхлорид) от 62 до 84%.

Преимущественное мольное соотношение ,2,3-триметилбензилхлорид : N-триметилсилилимидазол : TiCl ₄ составляет 1,0:5,0:4,5. В этом случае способ позволяет значительно повысить выход медетомидина, который достигает 84%.

В качестве органического растворителя могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, 1,1-дихлорэтилен. При этом соотношение растворитель/реагент не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества.

При обработке полученного медетомидина нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная, щавелевая, могут быть получены соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые соли.

Экспериментальная часть

Описываемый способ иллюстрируется следующим примером.

Пример 1.

К раствору 56,0 г (0,40 моль) N-триметилсилилимидазола в 150 мл хлороформа при комнатной температуре при перемешивании в течение 30 минут добавляют раствор 72,2 г (0,38 моль) четыреххлористого титана в 100 мл хлороформа. Перемешивают реакционную смесь 30 минут, после чего добавляют по каплям раствор 16,85 г (0,10 моль) ,2,3-триметилбензилхлорида в 50 мл хлороформа. Перемешивание продолжают 3-5 часов и выливают в 300 мл ледяной воды.

Водный слой отделяют, подщелачивают до рН>8, обрабатывают серным эфиром (3×100 мл) и эфирный слой отделяют.

Из органического слоя, оставшегося после выливания в ледяную воду, удаляют растворитель в вакууме, к остатку добавляют 200 мл 10% раствора едкого натрия, образовавшуюся смесь обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.

Объединенные эфирные вытяжки обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты (3×50 мл), водный слой отделяют и подщелачивают до рН>8. Выделившийся медетомидин экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), органический слой сушат над Na₂SQ ₄ и удаляют растворитель Получают 16,4 г (82% в расчете на ,2,3-триметилбензилхлорид) 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазола (медетомидина) в виде светло-желтого кристаллического вещества. ЯМР Н¹: 1.56 (d, 3H, J=7,3 Гц, СН-CH₃), 2,20 (s, 3H, C₆H₅-CH₃), 2,27 (s, 3H, C ₆H₅-CH₃), 4,36 (q, 1H, J=7,3 Гц, СН-CH₃), 6,70 (s, 1H, Im, C-5), 6,94 (m, 1H_arom ), 7,01 (m, 2H_arom), 7,37 (s, 1H, Im, C-2), 9,60 (br s, 1H, NH). Т_пл 171-172°С (гидрохлорид).

Пресипитация полученного основания с кислотой, такой как соляная или щавелевая, приводит к получению соответственно гидрохлорида или оксалата.

Результаты экспериментов с различными соотношениями ,2,3-триметилбензилхлорид, N-триметилсилилимидазол и четыреххлористого титана представлены в таблице.

Влияние соотношения реагентов на выход медетомидина (количество ,2,3-триметилбензилхлорида 0,1 моль)
№ п/п	Мольное соотношение реагентов	Растворитель, количество в мл для А, В, С	Выход
А*	B*	С*
1	1	1,2	0,5	CHCl3, 50,50,20	10-15 (смесь в-в)
2	1	1,2	1,1	CHCl3, 50, 50, 30	62
3	1	2	1,8	CHCl3, 50, 75, 50	75
4	1	4	3,8	CHCl3, 50, 150, 100	82
5	1	4	2	CHCl3, 50, 150, 50	79
6	1	4	4	CHCl3, 50, 150, 100	20
7	1	4	4,1	CHCl3, 50, 150, 100	8
8	1	4	3,6	CH2Cl2, 50, 150, 100	83
9	1	4	3,6	CH2CCl2, 50, 150, 100	80
10	1	5	4,5	CHCl3, 50, 150, 100	84
11	1	4	3,6	CHCl3, 25, 75, 50	81
* А - ,2,3-триметилбензилхлорид. В* - N-триметилсилилимидазол, С* - TiCl4.

Заявленный способ получения медетомидина отличается простотой и хорошей воспроизводимостью, при этом выход целевого соединения при оптимальном соотношении ,2,3-триметилбензилхлорид : N триметилсилилимидазол : TiCl ₄ 1,0:5,0:4,5 доходит до 84%, что значительно превышает ранее известные результаты. Из известного уровня техники не является очевидным осуществления предлагаемой реакции, поскольку, как видно из приведенных данных, при изменении соотношения не всегда может быть получен продукт с высоким выходом.