комбинированное лекарственное средство кардифол, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему

Классы МПК:A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота
A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "БРЫНЦАЛОВ-А" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-04-01
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, обладающего кардиопротекторным, антиагрегантным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащего ацетилсалициловую кислоту, L-аргинин гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты 300:50:1 соответственно. Средство обладает высокой эффективностью в отношении указанных расстройств. 2 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии, неврологии, ревматологии, и касается средства, влияющего на сердечно-сосудистую систему, и может быть использовано для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта.

В основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит ишемическое поражение миокарда, профилактика и терапия которых составляет одну из наиболее актуальных задач современной фармакологии и медицины. Одним из перспективных направлений в этой области является повышение жизнеспособности ишемизированного миокарда за счет применения кардиопротекторных средств, способных корректировать эндотелиальную дисфункцию.

Артериальная гипертензия, ИБС, сосудистые поражения мозга, ревматические заболевания являются широко распространенной патологией, при которой одним из ключевых патогенетических механизмов является нарушение реологических свойств крови и, в частности, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Исследования последних лет показали, что применение антиагрегантов благодаря уменьшению тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при этих заболеваниях позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений, но и способствует замедлению темпов их прогрессирования (ISIS-II 1988, Cohen М. и соавт. 1991).

Известны средства, улучшающие кровоснабжение ишемизированного миокарда. Средствами, влияющими на агрегацию тромбоцитов, являются органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пуринов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антигистаминные препараты. (RU, № 2290927 С1, 10.01.2007 г.)

Недостатком перечисленных средств является их низшая эффективность даже при их совместном применении.

Известна ацетилсалициловая кислота, обладающая выраженными антиагрегатными и гемореологическими свойствами. Ацетилсалициловую кислоту, которая является одним из представителей группы НПВС, применяют в терапии и профилактике тромботических осложнений при ИБС. (RU, № 2118161 С1, 27.08.1998 г.)

Недостатком ацетилсалициловой кислоты является негативное влияние применяемых в терапевтических дозах салицилатов на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобиотической нагрузки салицилаты непосредственно влияют на энергетический обмен миокарда, ингибируя различные метаболические пути. (RU, № 2191582 С2, 27.10.2002 г.)

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ишемического генеза вынуждены длительно принимать салицилаты, при этом несмотря на опасность развития митохондриальных осложнений.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является кардиопротекторное, антиаритмическое, антиишемическое средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту и янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль при соотношении компонентов, вес.ч. 1:20-20:1. Средство используют для лечения различных форм ИБС. (RU, № 2314800 С2, А61К3 1/135, 2008 г.)

Задачей настоящего изобретения является разработка комбинированного лекарственного средства Кардифол, обладающего кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, способствующим сокращению сроков выздоровления.

Технический результат, получаемый при использовании изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте комбинированного лекарственного средства Кардифол, обладающего кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, а также способствующего сокращению сроков выздоровления.

Для достижения указанного технического результата комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащее ацетилсалициловую кислоту, согласно изобретению оно дополнительно содержит L-аргинина гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты соответственно 300:50:1.

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявляемого комбинированного лекарственного средства, позволил установить, что заявитель не обнаружил аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного комбинированного лекарственного средства.

Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленном комбинированном лекарственном средстве, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное комбинированное лекарственное средство соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленного комбинированного лекарственного средства заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного комбинированного лекарственного средства преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемое комбинированное лекарственное средство Кардифол, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием, может быть успешно использовано для лечения различных форм ИБС, острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта.

Нами в экспериментах на лабораторных животных впервые обнаружено, что при использовании смесь, содержащая L-аргинина гидрохлорид, ацетилсалициловую кислоту и фолиевую кислоту в соотношении 300:50:1 соответственно, проявляет кардиопротекторное, антиагрегатное и антиишемическое действие.

L-аргинина гидрохлорид входит в комбинацию в качестве экзогенного донора окиси азота, регулятора системы NO на уровне эндотелиально-тромбоцитарных взаимоотношений и сосудистого русла, модулятора апоптоза в сердечно-сосудистой системе.

Ацетилсалициловая кислота - как антиагрегант и антитромбоцитарный агент.

Фолиевая кислота - в качестве фактора, снижающего уровень номоцистеина в крови.

Изобретение иллюстрируется на следующих примерах.

Пример 1.

Для получения Кардифола в аппарат миксер последовательно загружают L-аргинина гидрохлорид, ацетилсалициловую кислоту и фолиевую кислоту в соотношении 300:50:1 соответственно. Смешивают указанные компоненты и стерилизуют на фильтрах. Готовый препарат помещают в необходимую емкость, герметизируют и маркируют. Капсула Кардифола содержит 300 мг L-аргинин гидрохлорида, 50 мг ацетилсалициловой кислоты и 1 мг фолиевой кислоты.

Препарат рассчитан на 2-3 приема в сутки в целях обеспечения оптимальных суточных терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты (100-150 мг) и фолиевой кислоты (1-1,5 мг), дозы которых обоснованы большим массивом клинических данных. Суточная доза L-аргинин гидрохлорида попадает в диапазон предполагаемых кардиопротекторных доз с учетом межвидовой экстраполяции с животных на человека.

Пример 2. Доклиническое изучение Кардифола проведено в экспериментах на лабораторных животных в соответствии с правилами экспериментального изучения новых фармакологических веществ, принятыми в Российской Федерации.

Установлено, что Кардифол не токсичен для организма животных в дозах до 3 г/кг (4-й класс опасности). Препарат не обладает отрицательными нейротропными и органотропными эффектами, не оказывает местнораздражающего действия на слизистую желудка в терапевтической дозе. Не проявляет иммунотоксичности и аллергенности в дозах, которые могут быть рекомендованы для человека.

Для исследований использованы беспородные и инбредные мыши, крысы линии Вистар, кролики породы Шиншилла. Лабораторные животные, соответствующие кондиционным требованиям, поставлялись из питомника «Рапполово» (Ленинградская область) или воспроизводились в виварии БГМУ. Животные содержались в соответствии с нормативами группового или индивидуального размещения при естественном световом дне, получали стандартный корм и воду для питья в достаточном количестве. Подопытные и контрольные группы формировали из особей обоего пола методом рандомизации по массе тела в качестве ведущего признака. Каждая группа включала не менее 5-10 грызунов и 4 кролика. В проведенных исследованиях использован Кардифол в лекарственной форме.

Препараты вводили животным внутрь в виде суспензий на 1% крахмальном геле в адекватных для животных объемах - 0,1 мл/10 г массы тела мышам, 0,05-0,15 мл/100 г - крысам и морским свинкам, используя шприцы с точностью дозирования 0,01-0,02 мл. Кардифол дозировали по массе сухого вещества действующих ингредиентов. Для введения грызунам использовали туберкулиновые шприцы с точностью объема дозирования 0,01-0,02 мл.

Дозы рассчитывали в относительных весовых единицах - мг/кг массы тела животных. В качестве плацебо использовали 1% крахмальный гель или 0,9% раствор натрия хлорида.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием статистических программ Statgraf, Statistica, аналитического пакета программ Excell. Определяли среднее значение выборок, стандартное отклонение, стандартную ошибку, 95% доверительные интервалы. В необходимых случаях использовали однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ. Достоверность различий выборок оценивали методами параметрического и непараметрического анализа по критериям t-Стъюдента, Фишера и др. Уровень вероятности безошибочного прогноза принят равным 0,95 (р=0,05).

На различных экспериментальных моделях усановлено, что Кардифолу присущи выраженные кардиопротекторные и ангиопротекторные свойства.

Исследование кардипротекторного действия проводили на 60 белых беспородных крысах-самцах массой 230-290 г. Ишемию длительностью 30 минут с последующей реперфузией моделировали перевязкой левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия. Кардифол вводили внутрь однократно в дозах 175,5-351 мг/кг однократно за 3 часа до коронарной окклюзии. Соотношение компонентов препарата, вводимого животным, соответствовало по составу капсулам Кардифола. Контрольная группа получала 1% крахмальный гель в эквивалентном объеме. Группы включали по 15 животных. Животных выводили из эксперимента через 24 часа после реперфузии. Величину ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда определяли на трех последовательных поперечных срезах миокарда, выполненных через 2 мм. Для верификации зоны некроза использовали реакцию с нитросиним теразолием с последующей компьютерной морфометрией. Статистическую обработку проводили с использованием пакета Statistica 6.0. Достоверность различий оценивали дисперсионным анализом и методами параметрической и непараметрической статистики. Как свидетельствуют полученные данные, Кардифол оказывает выраженное кардиопротекторное действие на модели ишемическо-реперфузионного повреждения сердца у крыс, вызываемого 30-минутным лигированием левой коронарной артерии на уровне ушка. Кардиопротекторный эффект Кардифола проявляется тремя основными феноменами - уменьшением зоны некроза миокарда (не способной окрашиваться нитросиним теразолием), расширением зоны здоровой неишемизированной ткани (с максимально интенсивной реакцией окрашивания) и приростом зоны полутени, находящейся в условиях относительной гипоксии.

Так, в экспериментах при моделировании острой ишемии миокарда путем хирургической перевязки левой коронарной артерии с последующей реперфузией установлено, что Кардиофол оказывает выраженное антиишемическое действие, обеспечивая существенное уменьшение зоны инфаркта, увеличивая зону неповрежденного миокарда и способствуя сохранению функциональной активности сердца. По кардиопротекторной активности Кардифол превосходит известные средства.

В опытах ex vivo на изолированном сердце и в условиях перфузии сердца гипоксемическими растворами Кардифол также оказывает выраженный кардиопротекторный эффект, увеличивая период переживания миокарда и процент функционально активных кардиомицоитов, что проявляется сохранностью функции сердца.

Кардиопротекторное и антиишемическое свойства Кардифола реализуются за счет улучшения паракринной функции эндотелиальных клеток вследствие повышенного освобождения оксида азота, дефицит которого возникает при ишемии-реперфузии сердца. Существенное значение также имеет улучшение Кардифолом регуляторного влияния эндотелия на функциональное состояние сократительных элементов миокарда.

За счет присутствия в Кардифоле ацетилсалициловой кислоты в низкой дозировке Кардифол проявляет также антиагрегатные и антикоагулянтные свойства. Избранная дозировка ацетилсалициловой кислоты (50 мг на одну капсулу) является гораздо более низкой, чем необходимая для развития болеутоляющего, антипиретического и противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты. Крупномасштабные эпидемиологические исследования и тщательный мета-анализ показали, что ацетилсалициловая кислота в дозировках, рекомендованных для Кардифола (90-135 мг в сутки в расчете на аспирин), уменьшает риск тромбозов и эмболии примерно на 25%.

Кардифол рекомендуется для профилактики и коррекции патологических состояний, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией и опасностью тромбоэмболических осложнений у больных с повышенным риском тромбоза (например, в целях предупреждения инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, профилактики повторных инфарктов). А также для профилактики преходящих нарушений мозгового кровообращения, а также ишемического инсульта у больных, имеющих в анамнезе преходящие приступы ишемии и/или ишемический инсульт.

Кроме того, Кардифол рекомендуется для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций на кровеносных сосудах, таких как аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или периферическая ангиопластика, а также для профилактики тромбоза артерио-венозного шунта у больных, находящихся на гемодиализе.

Таким образом, заявленное комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием, может быть использовано для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта в более короткие сроки, в частности, по сравнению с прототипом в более чем в два раза.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащее ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит L-аргинина гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты соответственно 300:50:1.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2446806

patent-2446806.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/616:
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
новая композиция для лечения метаболического синдрома -  патент 2486902 (10.07.2013)
способ профилактики острого коронарного синдрома у мужчин, страдающих артериальной гипертонией, с умеренным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений -  патент 2483671 (10.06.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
комбинация, обладающая антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтическая композиция -  патент 2453314 (20.06.2012)

Класс A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Патенты РФ в классе A61K31/519:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена -  патент 2527970 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
производное трициклического пиразолопиримидина -  патент 2520966 (27.06.2014)
способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей -  патент 2516924 (20.05.2014)

Класс A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)

Патенты РФ в классе A61K31/198:
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции -  патент 2526802 (27.08.2014)
питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих -  патент 2525429 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
стабильный жидкий препарат антитела -  патент 2518278 (10.06.2014)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)


Наверх