изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



и/или все изомерные формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I,

где R1 представляет собой

1) -(C₆-C₁₄)-арил-Z, где Z представляет собой аминометилен,

2) Het-Z, где Z представляет собой аминогруппу и где Het является незамещенным или дополнительно монозамещенным группой Т,

R2 представляет собой

1) -(С₀)-алкилен-(С₆-С₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т или

2) -(С₀)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или монозамещенным группой Т,

R3 представляет собой

1) -(С₀)-алкилен-(С₆-С ₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т,

2) -О-(С₁-С₄ )-алкилен-(С₆-С₁₄)-арил, где арил является незамещенным или монозамещенным группой Т,

3) -(С ₀)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой Т,

4) -(С₀)-алкилен-(С ₆-С₁₄)-арил-Q-(С₆-С₁₄)-арил, где оба арильных радикала являются незамещенными,

5) -(С₀)-алкилен-(С₆-С₁₄)-арил-Q-Het, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или дизамещенными группой Т,

6) -(C ₀)-алкилен-Het-Q-Het, где оба радикала Het являются незамещенными,

Q представляет собой ковалентную связь, -(С₁-С ₄)-алкилен, -N((С₁-С₄)-алкил)- или -О-,

Т представляет собой

1) галоген,

2) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является незамещенным или дизамещенным группой -(С₁-С₃)-фторалкил или -Т-С(О)-(С₁-С₄)-алкил,

3) -(С ₁-С₃)-фторалкил,

4) -(С₃-С ₈)-циклоалкил,

5) -О-(С₁-С₄ )-алкил,

6) -О-(С₁-С₃)-фторалкил,

7) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(С₁-С₆ )-алкил,

8) -C(O)-NH-R10,

9) -SO₂-(С ₁-С₄)-алкил,

10) -SO₂-(С ₁-С₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми и представляют собой атом водорода и

R6 представляет собой атом водорода,

при этом вышеуказанный Het представляет собой 5-10-членную кольцевую систему, состоящую из 1 или 2 кольцевых систем, связанных друг с другом, и в которых один или два одинаковых или отличных друг от друга гетероатома выбраны из кислорода, азота и серы.

2. Соединение формулы I по п.1, где

R1 представляет собой

1) -(С₆-С₁₄ )-арил-Z, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, и Z представляет собой аминометилен, или

2) Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из азепинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, диоксоленила, фуранила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, ЗН-индолила, изобензофуранила, изохинолинила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридотиофенила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, тиазинила, тиазолила, тиенила, тиенопиридинила, тиенопирролила, тиенотиофенила, тиоморфолинила или тиопиранила, и где Het является незамещенным или монозамещенным группой Т, и где Z представляет собой аминогруппу,

R2 представляет собой

1) -(С ₀)-алкилен-(С₆-С₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т, или

2) -(С₀ )-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или монозамещенным группой Т,

R3 представляет собой

1) -(С₀)-алкилен-(С₆-С ₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т,

2) -(С₀)-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой Т,

3) -(С₀)-алкилен-(С ₆-С₁₄)-арил-Q-(С₆-С₁₄)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга имеют значения, определенные выше, и оба являются незамещенными,

4) -(С₀)-алкилен-(С₆-С₁₄ )-арил-Q-Het, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или дизамещенным группой Т, или

5) -(С₀)-алкилен-Het-Q-Het, где два радикала Het имеют значения, определенные выше, и оба являются незамещенными,

Q представляет собой ковалентную связь, -(С₁-С₄)-алкилен, -N((С₁ -С₄)-алкил)- или -О-,

Т представляет собой

1) галоген,

2) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является незамещенным или дизамещенным группой -(С ₁-С₃)-фторалкил или -N-C(O)-(C₁-C ₄)-алкил,

3) -(С₁-С₃)-фторалкил,

4) -(С₃-С₆)-циклоалкил,

5) -О-(С₁-С₄)-алкил,

6) -О-(С ₁-С₃)-фторалкил,

7) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(С₁-С₆)-алкил,

8) -C(O)-NH-R10,

9) -SO₂-(C₁-C₄)-алкил или

10) -SO₂-(С₁-С₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми и представляют собой атом водорода и

R6 представляет собой атом водорода.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где

R1 представляет собой аминометилфенил или Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензотиазолила и изохинолинила, и где Z представляет собой амино,

R2 представляет собой 1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т, или

2) Het-1, где Het-1 выбран из группы, состоящей из фуранила, пиразолила или тиенила, и Het-1 является незамещенным или монозамещенным группой Т,

R3 представляет собой

1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т,

2) Het-2, где Het-2 выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, хиноксалинила, фуранила, индолила, изохинолинила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролила, тиенила, тиенопирролила или тиенотиофенила, и где Het-2 является незамещенным или моно- или дизамещенным группой Т,

3) -фенил-Q-фенил, где оба фенильных радикала являются незамещенными,

4) фенил-Q-Het-2, где Het-2 имеет значение, определенное выше, и фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или дизамещенными группой Т,

5) Het-2-Q-Het-2, где два радикала Het-2 имеют значения, определенные выше, и оба являются незамещенными,

Q представляет собой ковалентную связь, -СН₂-, -N(CH₃)- или -О-,

Т представляет собой

1) F, Cl или Br,

2) -(С₁-С ₄)-алкил, где алкил является незамещенным или дизамещенным группой -CF₃ или -N-C(O)-CH₃,

3) -CF₃,

4) -О-(С₁-С₄)-алкил,

5) -O-CF₃,

6) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил или

7)-SO ₂-CH₃,

R4, R5 и R6 в каждом случае представляют собой атом водорода.

4. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой следующее соединение

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид,

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[(1R,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[(1S,2R)-2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[(1S,2R)-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид,

N-[(1S,2R)-2-(4-аминометилфенилкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид,

N-[(1S,2R)-2-(2,4-диаминохиназолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид,

4-амино-N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-метоксибензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

[(1S,2R)-2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-циклогексилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трифторметокси-бензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-феноксибензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-бензил-бензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропоксибензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-метилсульфанилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-этилсульфанилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метиламино]бензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пиридин-3-илбензамид,

4-(2-ацетиламино-3,3,3-трифторпропил)-N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-этил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 6-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 3-этоксихиноксалин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пиррол-1-илбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трифторметилсульфанилбензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид бифенил-4-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид,

бензил[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамат,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-этилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-этоксибензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-бутилпиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-(2,2,2-трифторэтил)-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-карбоновой кислоты,

4 -{[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид}3-метиламид бифенил-3,4 -дикарбоновой кислоты,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(3-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-6-пирролидин-1-илникотинамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-морфолин-4-илбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пиррол-1-илбензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 1-этил-2,3-диметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-морфолин-4-илбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил] -4-пирролидин-1-илбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-6-морфолин-4-ил-никотинамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пирролидин-1-илбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изобутилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-бутилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пропилбензамид,

4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-карбоновой кислоты [2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1 -фенилэтил]амид,

[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты [2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид,

[2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-трет-бутил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 6-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-этил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид тиено[3,2-b]тиофен-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-бензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диметиламинобензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-трет-бутилтиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-метокси-3-метилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-фтор-4-метилбензамид,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-изопропилтиофен-3-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты,

[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид [2,2 ]битиофенил-5-карбоновой кислоты,

[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-метоксибензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-этоксибензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-этилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-диметиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диметиламинобензамид,

[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-этил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 5-трет-бутилтиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-этилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-этоксибензамид,

N-[2-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-изопропилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-изопропилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толил-этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-изопропилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-этилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-изопропилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-м-толилэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(3-этоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-изопропилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-4-этилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-пропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-циклопропилбензамид,

N-[2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-этилбензамид,

N-[2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-3-(2-трифторметоксифенил)этил]-4-изопропилбензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-(2-трифторметоксифенил)этил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-о-толилэтил]-4-диэтиламинобензамид,

N-[2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-тиофен-2-илэтил]-4-диэтиламинобензамид,

9Н-флуорен-9-илметил [(1S,2R)-2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамат или

2-хлорбензил [2-(2-амино-3Н-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамат.

5. Применение соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-4 для получения лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и терапии всех заболеваний, которые сопровождают тромбозы, эмболии, способность к гиперкоагуляции или фиброзные изменения.

6. Применение по п.5, где заболевание представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию и все другие формы острого коронарного синдрома, удар, заболевания периферических сосудов, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, эмболические или тромботические явления, вызванные сердечной аритмией, сердечнососудистые явления, такие как рестеноз после реваскуляризации и ангиопластики и подобных вмешательств, таких как имплантации стента и операции, связанные с шунтированием, или для снижения риска тромбоза после хирургического вмешательства, такого как операции на коленных и бедренных суставах, или диссеминированное внутрисосудистое свертывание, сепсис и другие внутрисосудистые явления, которые сопровождают воспаление, атеросклероз, диабет и метаболический синдром и их осложнения, рост опухоли и метастазы опухоли, воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит и артроз, расстройства гемостатической системы, такие как фибриновые отложения, фиброзные изменения легких, такие как хроническое обструктивное легочное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, или фибриновые отложения в глазу после глазных операций, или для профилактики и/или лечения образования рубцов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Свертывание крови представляет собой процесс контроля потока крови, являющийся существенно важным для выживания млекопитающих. Процесс свертывания крови и последующее растворение сгустка крови после заживления раны имеет место сразу после сосудистого повреждения, и его можно разделить на четыре фазы:

1. Фаза вазоконстрикции или сужения сосудов: посредством этого потеря крови в пораженной области снижается.

2. Следующая фаза представляет собой активацию тромбоцитов тромбином. Тромбоциты прикрепляются к месту повреждения стенки сосуда и образуют агрегат тромбоцитов. Белок фибриноген является здесь ответственным за связывание тромбоцитов посредством соответствующих поверхностных рецепторов. Тромбоциты также связываются с доступным коллагеном внеклеточного матрикса поврежденной стенки сосуда, и за счет этого происходит их активация. После активации тромбоцитов секретируются различные вещества-мессенджеры, которые индуцируют активацию других тромбоцитов. В то же время мембранный липид, фосфатидилсерин, транспортируется из внутренней стороны мембраны тромбоцитов на внешнюю сторону, на которой могут аккумулироваться комплексы факторов свертывания крови. Тромбоциты ускоряют свертывание крови посредством такого механизма.

3. Образование таких комплексов факторов свертывания приводит к массивному образованию тромбина, который преобразовывает растворимый фибриноген в фибрин путем отщепления двух небольших пептидов. Фибриновые мономеры спонтанно образуют нитеподобные цепочки, из которых после поперечного связывания фактором свертывания крови XIII образуется стабильная белковая структура. Изначально даже более свободный агрегат тромбоцитов стабилизируется такой структурой фибрина; агрегаты тромбоцитов и структура фибрина являются двумя существенными составляющими тромба.

4. После заживления раны тромб растворяется под действием ключевого фермента эндогенной системы фибринолиза, плазмина.

Два альтернативных пути могут приводить к образованию фибринового сгустка, внутренний и внешний путь. Эти пути инициируются разными механизмами, но в более поздней фазе они конвергируют с образованием общего конечного пути каскада свертывания крови. На этом конечном пути свертывания крови происходит активация фактора свертывания крови X. Активированный фактор X является ответственным за образование тромбина из неактивного предшественника - протромбина, циркулирующего в крови. Образование тромба в основании аномальности стенки сосуда в отсутствие повреждения сосуда является результатом внутреннего пути. Образование фибринового сгустка в ответ на повреждение ткани или рану является результатом внешнего пути. Оба пути включают относительно большое количество белков, которые известны как факторы свертывания крови.

Для внутреннего пути необходимы факторы свертывания крови V, VIII, IX, X, XI и XII, а также прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, ионы кальция и фосфолипиды из тромбоцитов.

Инициация внутреннего пути происходит, когда прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, фактор XI и XII связываются с отрицательно заряженной поверхностью. Этот момент времени обозначен как контактная фаза. Доступность для воздействия коллагена стенки сосудов является основным стимулом контактной фазы. Результатом процессов контактной фазы является преобразование прекалликреина в калликреин, который, в свою очередь, активирует фактор XII. Под воздействием фактора XIIa происходит дальнейший гидролиз прекалликреина до калликреина, результатом чего является активация. С повышением активации фактора XII происходит активация фактора XI, которая приводит к высвобождению брадикинина, вазодилататора. В результате происходит завершение начальной фазы вазоконстрикции. Брадикинин образуется из высокомолекулярного кининогена. В присутствии ионов Ca²⁺ фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX представляет собой профермент, который содержит витамин K-зависимые остатки -карбоксиглутаминовой кислоты (GLA). Активность сериновой протеазы становится заметной после связывания Ca²⁺ с этими GLA остатками. Различные сериновые протеазы каскада свертывания крови (факторы II, VII, IX и X) содержат такие витамин K-зависимые GLA остатки. Фактор IXa расщепляет фактор X и приводит к активации фактора Xa. Необходимым условием для образования фактора IXa является образование комплекса теназы из Ca²⁺ и факторов VIIIa, IXa и X на поверхности активированных тромбоцитов. Одной из реакций активированных тромбоцитов является презентация фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола на поверхностях. Экспонирование этих фосфолипидов, прежде всего, делает возможным образование комплекса теназы. Фактор VIII в этом способе имеет функцию рецептора для факторов IXa и X. Фактор VIII поэтому представляет собой кофактор в каскаде свертывания крови. Для активации фактора VIII с образованием фактора VIIIa, действительного рецептора, необходимо лишь минимальное количество тромбина. С увеличением концентрации тромбина фактор VIIIa, в конце концов, далее расщепляется и инактивируется тромбином. Такое двойственное действие тромбина в отношении фактора VIII приводит к самоограничению образования комплекса теназы и, таким образом, к ограничению свертывания крови.

Для внешнего пути необходимы тканевый фактор (TF) и факторы свертывания крови V, VII, VIII, IX и X. В случае повреждения сосуда тканевый фактор (TF) аккумулируется с фактором свертывания крови VII и происходит активация последнего. Комплекс TF и фактор свертывания крови VII имеют два субстрата, факторы свертывания крови X и IX.

Фактор свертывания крови IX может активироваться посредством внутреннего пути и внешнего пути. Активация фактора IXa, таким образом, представляет собой центральную точку пересечения между двумя путями активации свертывания крови.

Фактор IXa играет важную роль в свертывании крови. Недостаток фактора IXa приводит к гемофилии B, тогда как повышенные концентрации фактора IXa в крови приводят к существенно повышенному риску образования тромбоза (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32). Регуляция активности фактора IXa может снизить тромбообразование в животных моделях (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445).

Соединения формулы I по настоящему изобретению являются подходящими для профилактического и для терапевтического введения человеку, страдающему от заболеваний, сопровождающих тромбозы, эмболии, способность к гиперкоагуляции или фиброзные изменения. Их можно использовать для вторичной профилактики, и они являются подходящими как для неотложной, так и для долговременной терапии.

Настоящее изобретение поэтому относится к соединению формулы I

и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой

1) -(C ₆-C₁₄)-арил-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₃ -C₁₂)-циклоалкил-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где циклоалкил является незамещенным или дополнительно моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) четырех-пятнадцатичленный Het-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где Het является незамещенным или дополнительно моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R2 представляет собой

1) -(C₀ -C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₀-C₄)-алкилен-(C ₃-C₈)-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

3) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) -(C₀-C ₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -O-(C₁-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

4) -O-(C₁-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

5) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C ₁₄)-арил-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где два арильных радикала в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

6) -(C₀-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил-Q-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, где арил и циклоалкил в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

7) -(C₀-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил-Q-Het, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

8) -(C₀ -C₄)-алкилен-Het-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, или

9) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-Het, где два радикала Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

10) -N(R5)-(C₁-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

11) -N(R5)-(C₁-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -(C ₁-C₄)-алкилен, -NH-, -N((C₁-C ₄)-алкил)-, -O-, -S-, или -SO₂-,

T представляет собой

1) галоген,

2) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил является незамещенным или моно, ди- или тризамещенным группой -(C₁-C ₃)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C₁-C ₄)-алкил,

3) -(C₁-C₃ )-фторалкил,

4) -(C₃-C₈)-циклоалкил,

5) -OH,

6) -O-(C₁-C ₄)-алкил,

7) -O-(C₁-C₃ )-фторалкил,

8) -NO₂,

9) -CN,

10) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(C₃ -C₈)-циклоалкил, галоген или -(C₁-C ₆)-алкил,

11) -C(O)-NH-R10,

12) -NH-C(O)-R10,

13) -NH-SO₂-R10,

14) -SO₂-(C₁-C₄)-алкил,

15) -SO₂-NH-R10,

16) -SO ₂-(C₁-C₃)-фторалкил,

17) -S-(C₁-C₄)-алкил или

18) -S-(C₁-C₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁ -C₄)-алкил, и

R6 представляет собой атом водорода, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 или -(C ₁-C₄)-алкил, где

R12 представляет собой -(C₁-C₆)-алкил, -(C₃-C ₈)-циклоалкил, -(C₆-C₁₄)-арил или Het.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы I, и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой

1) -(C ₆-C₁₄)-арил-Z, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и Z представляет собой амино, амидино, аминометилен, аминопиридинил, азетидинил, гуанидино, пиперидинил, пиридинил или пирролидинил, или

2) четырех-пятнадцатичленный Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензотетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4aH-карбазолила, карболинила, бета-карболинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, 4H-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, дека-гидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, диоксоленила, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1H-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3H-индолила, изобензофуранила, изохинолинила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, фенантридинила, фенантренила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2H-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6H-1,2,5-тиадазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазинила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридинила, тиенопирролила, тиенотиазолила, тиенотиофенила, тиоморфолинила, тиопиранила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила или ксантенила, и где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и где Z имеет значения, определенные выше,

R2 представляет собой

1) -(C₀-C ₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C ₀-C₄)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

3) -(C₀-C₄ )-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) -(C₀-C ₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C ₀-C₄)-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) -(C₀-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

4) -(C₀-C₄)-алкилен-(C ₆-C₁₄)-арил-Q-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, где арил имеет значение, определенное выше, и циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

5) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C ₁₄)-арил-Q-Het, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

6) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-(C₆-C ₁₄)-арил, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, или

7) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-Het, где два радикала Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -(C₁-C₄)-алкилен, -NH-, -N((C₁-C₄)-алкил)- или -O-,

T представляет собой

1) галоген,

2) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил является незамещенным или является моно-, ди- или тризамещенным группой -(C₁ -C₃)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C₁ -C₄)-алкил,

3) -(C₁-C ₃)-фторалкил,

4) -(C₃-C₆ )-циклоалкил,

5) -OH,

6) -O-(C ₁-C₄)-алкил,

7) -O-(C₁ -C₃)-фторалкил,

8) -NO₂,

9) -CN,

10) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(C₃-C₆)-циклоалкил, галоген или -(C ₁-C₆)-алкил,

11) -C(O)-NH-R10,

12) -NH-C(O)-R10,

13) -NH-SO₂ -R10,

14) -SO₂-(C₁-C ₄)-алкил,

15) -SO₂-NH-R10,

16) -SO₂-(C₁-C₃)-фторалкил,

17) -S-(C₁-C₄)-алкил или

18) -S-(C₁-C₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил, и

R6 представляет собой атом водорода, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 или -(C₁-C₄)-алкил, где

R12 представляет собой -(C₁-C₆)-алкил, -(C₃-C₆)-циклоалкил, -(C₆-C ₁₄)-арил или Het.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы I, и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой 4-бензамидин, аминометилфенил или Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензотиазолила и изохинолинила, и где Z представляет собой амино,

R2 представляет собой

1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T, или

2) Het-1, где Het-1 выбран из группы, состоящей из фуранила, пиразолила или тиенила, и Het-1 является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

2) Het-2, где Het-2 выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, хиноксалинила, фуранила, индолила, изохинолинила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролила, тиенила, тиенопирролила или тиенотиофенила, и где Het-2 является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

3) -фенил-Q-фенил, где два фенильных радикала в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

4) фенил-Q-(C₃-C₆)-циклоалкил, где фенил и циклоалкил в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

5) фенил-Q-Het-2, где Het-2 имеет значение, определенное выше, и фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

6) Het-2-Q-фенил, где Het-2 имеет значение, определенное выше, и фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T, или

7) Het-2-Q-Het-2, где два радикала Het-2 имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -CH₂-, -N(CH₃)- или -O-,

T представляет собой

1) F, Cl или Br,

2) -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой -CF₃ или -N-C(O)-CH ₃,

3) -CF₃,

4) -O-(C₁-C₄)-алкил,

5) -O-CF₃,

6) -NO₂,

7) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

8) -SO₂-CH₃,

9) -S-CF₃ или

10) -S-(C₁ -C₂)-алкил,

R4, R5 и R6 в каждом случае представляют собой атом водорода.

Термин (C₁-C₄)-алкил или (C₁-C₆)-алкил следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан или неогексил.

Термин -(C₀-C₄)-алкилен следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен. -C₀-Алкилен представляет собой ковалентную связь. Термин -(C₁-C₄)-алкилен следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 атомов углерода, например метилен (-CH ₂-), этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен.

Термин -(C₃-C₁₂)-циклоалкил следует рассматривать как означающий кольца, состоящие из 3-12 атомов углерода, такие как соединения, которые образованы из моноциклов, содержащих от 3 до 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан, которые образованы из бициклов бицикло[4,2,0]октан, октагидроинден, декагидронафталин, декагидроазулен, декагидробензоциклогептен или додекагидрогептален, или из связанных мостиковой связью циклов, такие как спиро[2,5]октан, спиро[3,4]октан, спиро[3,5]нонан, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан или бицикло[2,2,2]октан.

Термин -(C₃-C₆)-циклоалкил или -(C₃-C₈)-циклоалкил следует рассматривать как означающий радикалы, которые образованы из моноциклов, содержащих от 3 до 6 или от 3 до 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, цикло-гептан или циклооктан.

Термин -(C₆-C₁₄)-арил следует рассматривать как означающий ароматические углеводородные радикалы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода в кольце. -(C ₆-C₁₄)-Арильные радикалы представляют собой, например, фенил, нафтил, например 1-нафтил, 2-нафтил, антрил или флуоренил. Нафтильные радикалы и, в частности, фенильные радикалы являются предпочтительными арильными радикалами.

Термин четырех-пятнадцатичленный Het или Het следует рассматривать как означающий кольцевые системы, содержащие от 4 до 15 атомов углерода, которые присутствуют в одной, в двух или в трех кольцевых системах, связанных друг с другом, и в которых один, два, три или четыре одинаковых или отличных друг от друга гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот или серу, могут замещать соответствующие атомы углерода. Примерами таких кольцевых систем являются радикалы акридинил, азепинил, азетидинил, бензимидазолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, бета-карболинил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, диоксоленил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохинолинил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, фенантридинил, фенантренил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазинил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридинил, тиенопирролил, тиенотиазолил, тиенотиофенил, тиоморфолинил, тиопиранил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил или ксантенил.

Термин -(C₁-C₃)-фторалкил следует рассматривать как означающий частично или полностью фторированный алкильный радикал, который образован, например, из следующих радикалов: -CF₃, -CHF₂, -CH ₂F, -CHF-CF₃, -CHF-CHF₂, -CHF-CH ₂F, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF ₂, -CH₂-CH₂F, -CF₂-CF ₃, -CF₂-CHF₂, -CF₂-CH ₂F, -CH₂-CHF-CF₃, -CH₂ -CHF-CHF₂, -CH₂-CHF-CH₂F, -CH ₂-CH₂-CF₃, -CH₂-CH ₂-CHF₂, -CH₂-CH₂-CH ₂F, -CH₂-CF₂-CF₃, -CH ₂-CF₂-CHF₂, -CH₂-CF ₂-CH₂F, -CHF-CHF-CF₃, -CHF-CHF-CHF ₂, -CHF-CHF-CH₂F, -CHF-CH₂-CF ₃, -CHF-CH₂-CHF₂, -CHF-CH₂ -CH₂F, -CHF-CF₂-CF₃, -CHF-CF ₂-CHF₂, -CHF-CF₂-CH₂F, -CF₂-CHF-CF₃, -CF₂-CHF-CHF ₂, -CF₂-CHF-CH₂F, -CF₂ -CH₂-CF₃, -CF₂-CH₂ -CHF₂, -CF₂-CH₂-CH₂ F, -CF₂-CF₂-CF₃, -CF₂ -CF₂-CHF₂ или -CF₂-CF₂ -CH₂F.

Термин галоген следует рассматривать как означающий фтор, хлор, бром или иод; фтор, хлор или бром является предпочтительным, особенно хлор или бром.

Термин основная азот-содержащая группа следует рассматривать как означающий радикалы, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15. Примеры такой осн вной азот-содержащей группы включают амино, аминометилен, амидино (карбамимидоил), гуанидино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил или аминопиридинил.

Функциональные группы используемых промежуточных соединений, например амино или карбоксильные группы, могут быть защищены подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы для функциональных аминогрупп представляют собой, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталоил, или тритильные или тозильные защитные группы. Подходящие защитные группы для карбоксильной функциональной группы представляют собой, например, алкиловые, ариловые или арилалкиловые сложные эфиры. Защитные группы можно вводить и удалять способами, которые хорошо известны или описаны в настоящей заявке (см. Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., p.p 1-16 Wiley-Interscience, или Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). Термин защитная группа также может включать связанные с полимером защитные группы. Такие защищенные соединения формулы (I), где, например, функциональные группы радикалов R1, R2, R3, R4, R5 или R6, необязательно, могут быть также защищены, хотя сами могут и не быть фармакологически активными, необязательно могут быть преобразованы, после введения млекопитающим, путем метаболизма в фармакологически активные соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно получить хорошо известными способами или в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы I, и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, который включает получение соединения формулы I в соответствии со схемой 1.

Схема 1:

Радикалы R1, R2, R3 и R4, используемые на схеме 1, имеют такие же значения, как в соединении формулы I, X представляет собой амино-защитную группу, BOC представляет собой защитную группу бутоксикарбонил, и Os представляет собой осмий.

В способе на стадии А соединение формулы II, например (2R,3S)-3-(Boc-амино)-2-гидрокси-3-фенилпропановую кислоту, растворяют в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (CH₂Cl₂), тетрагидрофуран (ТГФ), N-метилпирролидинон (NMP) или диоксан, и подвергают взаимодействию с подходящим амином формулы NH(R1-BOC)-R4, например 6- или 7-аминоизохинолин-1-ил)-N-дикарбоксиамино трет-бутиловым эфиром, 2-амино-6-нитробензотиазолом или трет-бутил 2,5-диаминобензимидазол-1-карбоксилатом, с получением соответствующего амида (III). Для этого, как описано выше, используют традиционный конденсирующий реагент, такой как TOTU, PyBrop, PyBop, HATU или EDC, и подходящее основание, такое как аминовые основания, такие как диизопропилэтиламин (основание Hünig), триэтиламин (NEt ₃) или 4-диметиламинопиридин (4-DMAP).

Затем получают соединение IV путем удаления защитных групп, таких как трет-бутилоксикарбонил (BOC), в соответствии со стандартными способами (например, с использованием TFA-CH₂Cl ₂). (Для альтернативных способов удаления защитных групп, см. z.B. Kocienski, P.J., Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).

Путем сочетания свежеобразованного амида с подходящими карбоновыми кислотами типа R3-COOH в аналогичных условиях, как описано в способе A, в результате получают желаемое соединение типа I.

В случае соединений типа II, которые не являются доступными, например, R2=Het, соединения типа I также могут быть получены с использованием пути (для R6=H), исходящего из соответствующих коричных кислот. Здесь, на первой стадии имеет место взаимодействие коричных кислот с получением соответствующих изопропилциннаматов, с последующим аминогидроксилированием, в соответствии с опубликованными стандартными способами. После последующего удаления кислотного ацетила, двукратного амидного связывания (1. с R3-COOH и 2. с NH(R1)-R2) и удаления BOC, используя условия, аналогичные описанным выше, таким же образом получают соединения типа I. Для обоих описанных способов, соединения (I), где R=H, в принципе, могут быть преобразованы при помощи способов, известных из литературы (например, образование сложного эфира или карбамоилированин), непосредственно в производные, где R6 является отличным от H.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы I, и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, который включает

a) взаимодействие соединения формулы II

где X представляет собой амино-защитную группу и радикалы R2 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, с соединением NH(R1)(R4) с получением соединения формулы III,

где X представляет собой амино-защитную группу и радикалы R1, R2, R4 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, и преобразование соединения формулы III в соединение формулы IV путем удаления защитной группы,

где радикалы R1, R2, R4 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, и взаимодействие с соединением формулы V

с получением соединения формулы I, или

b) либо выделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a), в свободной форме, либо выделение его из физиологически неприемлемых солей, либо, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразование его в физиологически приемлемые соли, или

c) разделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a), или подходящего предшественника формулы I, которые в силу их химической структуры существуют в энантиомерной или диастереомерной формах, на чистые энантиомеры или диастереомеры путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии с хиральными стационарными фазами или дериватизации при помощи хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп.

Соединение формулы I, полученное в соответствии со Схемой 1, или подходящий предшественник формулы I, которые в силу своей химической структуры существуют в энантиомерных формах, можно разделить на чистые энантиомеры (способ c) путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии с хиральными стационарными фазами или дериватизации при помощи хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп, или

соединение формулы I, полученное в соответствии со Схемой 1, либо может быть выделено в свободной форме, либо, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразовано в физиологически приемлемые соли (способ b).

В способе на стадии c), соединение формулы I, если оно существует в виде смеси диастереомеров или энантиомеров или если оно получено избранным путем синтеза в виде их смеси, разделяют на чистые стереоизомеры, либо путем хроматографии на необязательно хиральном материале-носителе, либо, если рацемическое соединение формулы I способно к образованию соли, путем фракционированной кристаллизации образованных диастереомерных солей с использованием оптически активного основания или кислоты в качестве вспомогательного вещества. Подходящие хиральные стационарные фазы для разделения энантиомеров методом тонкослойной или колоночной хроматографии представляют собой, например, носители на основе модифицированного силикагеля ("Pirkle phases") и высокомолекулярные углеводы, такие как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей методы газовой хроматографии с хиральными стационарными фазами также можно использовать после соответствующей дериватизации, как это известно специалистам в данной области. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот осуществляют образование диастереомерных солей с разной растворимостью с использованием оптически активного, обычно коммерчески доступного основания, такого как (-)-никотиновое, (+)- и (-)-фенилэтиламиновое, хининовое основания, L-лизин или L- и D-аргинин, более плохо растворимый компонент выделяют в виде твердого вещества, более легко растворимый диастереомер осаждают из маточного раствора и чистые энантиомеры получают из полученных таким образом диастереомерных солей. Способом, являющимся, в принципе, идентичным, рацемические соединения формулы I, которые содержат основную группу, такую как аминогруппа, могут быть преобразованы в чистые энантиомеры с использованием оптически активных кислот, таких как (+)-камфор-10-сульфоновая кислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота и (+) и (-)-миндальная кислота. Хиральные соединения, которые содержат функциональные группы спирта или амина, также могут быть преобразованы с использованием подходяще активированных или необязательно N-защищенных энантиомерно чистых аминокислот в соответствующие сложные эфиры или амиды, или, наоборот, хиральные карбоновые кислоты могут быть преобразованы с использованием карбокси-защищенных энантиомерно чистых аминокислот в амиды, или, используя энантиомерно чистые оксикарбоновые кислоты, такие как молочная кислота, в соответствующие хиральные сложные эфиры. Затем хиральность аминокислотного или спиртового радикала, введенного в энантиомерно чистой форме, можно использовать для разделения изомеров путем осуществления разделения присутствующих диастереомеров при помощи кристаллизации или хроматографии с подходящими стационарными фазами и затем удаления захваченной хиральной группы также с использованием подходящих способов.

Кроме того, в случае некоторых соединений по настоящему изобретению возникает возможность использования диастереомерно или энантиомерно чистых исходных продуктов для получения структур, составляющих скелет соединения. Таким путем можно использовать другие или упрощенные способы для очистки конечных продуктов. Такие исходные продукты получали заранее в энантиомерно или диастереомерно чистой форме в соответствии со способами, известными из литературы. Это означает, в частности, что в синтезе структур, составляющих скелет соединения, используют либо энантиоселективные способы, либо также энантиомерное (или диастереомерное) разделение осуществляют на более ранней стадии синтеза, а не только на стадии конечных продуктов. Подобным образом, достигается упрощение разделения с осуществлением процедуры в две или более стадии.

Кислотные или основные продукты соединения формулы I могут присутствовать в форме их солей или в свободной форме. Фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гемисульфаты, все возможные фосфаты и соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот.

Получение физиологически приемлемых солей из соединений формулы I, способных к образованию соли, включая их стереоизомерные формы, в соответствии со способом стадии c), осуществляют способом, известным per se. С осн вными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоксиды и аммиак или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, троматамол, или, альтернативно, с осн вными аминокислотами, например лизином, орнитином или аргинином, соединения формулы I образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или необязательно замещенные аммониевые соли. Если соединения формулы I содержат основные группы, стабильные кислотно-аддитивные соли также могут быть получены с использованием сильных кислот. Для этого подходящими являются неорганические и органические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, гемисерная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная, глицерофосфорная, молочная, яблочная, адипиновая, лимонная, фумаровая, малеиновая, глюконовая, глюкуроновая, пальмитиновая или трифторуксусная кислота.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые включают эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, и/или, необязательно, стереоизомерной формы соединения формулы I, вместе с фармацевтически подходящим и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими активными и вспомогательными веществами.

Принимая во внимание их фармакологические свойства, соединения по настоящему изобретению являются подходящими, например, для профилактики, вторичной профилактики и терапии всех тех заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования фактора свертывания крови IXa. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются подходящими в качестве ингибиторов как для профилактического, так и для терапевтического введения человеку. Они являются подходящими как для неотложного лечения, так и для долговременной терапии. Соединения формулы I можно использовать для пациентов, страдающих от расстройств здоровья или заболеваний, которые сопровождают тромбозы, эмболии, способность к гиперкоагуляции или фиброзные изменения. Они включают инфаркт миокарда, стенокардию и все другие формы острого коронарного синдрома, удар, заболевания периферических сосудов, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, эмболические или тромботические явления, вызванные сердечной аритмией, сердечно-сосудистые явления, такие как рестеноз после реваскуляризации, ангиопластики и подобных вмешательств, таких как имплантации стента и операции, связанные с шунтированием. Кроме того, соединения формулы I можно использовать при всех вмешательствах, которые приводят к контактированию крови с посторонними веществами, как у пациентов с диализом и у пациентов с постоянными катетерами. Соединения формулы I также можно использовать для снижения риска тромбоза после хирургического вмешательства, такого как операции на коленных и бедренных суставах.

Соединения формулы I являются подходящими для лечения пациентов с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, сепсисом и другими внутрисосудистыми явлениями, которые сопровождают воспаление. Кроме того, соединения формулы I являются подходящими для профилактики и лечения пациентов с атеросклерозом, диабетом и метаболическим синдромом и их осложнений. Расстройства гемостатической системы (например, фибриновые отложения) вовлечены в механизмы, которые приводят к росту опухоли и метастазам опухоли, и в воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит и артроз. Соединения формулы I являются подходящими для замедления или профилактики таких процессов.

Другие показания для применения соединений формулы I включают фиброзные изменения легких, такие как хроническое обструктивное легочное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), и глаз, такие как фибриновые отложения после глазных операций. Соединения формулы I также являются подходящими для профилактики и/или лечения образования рубцов.

Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить путем перорального введения, путем ингаляции, ректального или чрескожного введения или путем подкожной, внутрисосудистой, интраперитонеальной или внутривенной инъекции. Пероральное введение является предпочтительным. Возможно покрытие стентов соединениями формулы I, а также других поверхностей, которые контактируют с кровью в организме.

Настоящее изобретение также относится к способу получения лекарственного средства, который включает приведение, по меньшей мере, одного соединения формулы I в подходящую для введения форму с использованием фармацевтически подходящего и физиологически приемлемого носителя и, необязательно, других подходящих активных веществ, добавок или вспомогательных веществ.

Подходящие твердые или галеновые формы препаратов представляют собой, например, гранулы, порошки, таблетки с покрытием, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций и препараты с пролонгированным высвобождением активного вещества, для получения которых используют традиционные эксципиенты, такие как носители, разрыхлители, связующие, агенты покрытия, вещества для создания объема, агенты скольжения или смазывающие вещества, отдушки, подсластители и солюбилизаторы. Можно указать такие часто используемые вспомогательные вещества, как карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннит и другие сахара, тальк, лактоза, желатин, крахмал, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, такие как масло из печени трески, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин.

Предпочтительно фармацевтические препараты получают и вводят в дозируемых единицах, где каждая единица содержит в качестве активного составляющего определенную дозу соединения формулы I по настоящему изобретению. В случае твердых дозируемых единиц, таких как таблетки, капсулы, таблетки с покрытием или суппозитории, эта доза может составлять приблизительно 1000 мг, но предпочтительно приблизительно от 50 до 300 мг, а в случае растворов для инъекций в ампулах приблизительно 300 мг, но предпочтительно приблизительно от 10 до 100 мг.

Для лечения взрослого пациента с массой тела приблизительно 70 кг, в зависимости от эффективности соединения формулы I, можно указать суточную дозу приблизительно от 2 мг до 1000 мг активного вещества, предпочтительно приблизительно от 50 мг до 500 мг. Однако в некоторых обстоятельствах, более высокая или более низкая доза также может быть подходящей. Суточную дозу можно вводить как путем разового введения в виде единой дозы, либо в виде нескольких более мелких дозируемых единиц и путем нескольких введений подразделенных доз с определенными интервалами.

Соединения формулы I можно вводить как в виде монотерапии, так и в сочетании или вместе со всеми антитромботическими (антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов), тромболитическими (активаторы плазминогена любого типа), другими профибринолитически активными веществами, гипотензивными средствами, регуляторами сахара в крови, средствами, снижающими уровень липидов, и средствами против аритмии.

Примеры

Конечные продукты обычно определяют масс-спектроскопическими методами (FAB, ESI-MS) и методом ¹H-ЯМР, в каждом случае указывается основной пик или два основных пика. Температура указана в градусах Цельсия, Yld. означает выход. Используемые аббревиатуры либо расшифровываются, либо представляют собой традиционные обозначения. Если не указано иное, хроматографические разделения осуществляли на силикагеле с использованием смесей этилацетат/гептан в качестве элюентов. Препаративные разделения на силикагеле (ВЭЖХ) с обращенной фазой (ОФ) осуществляли, если не указано иное, в следующих условиях: колонка Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5мкм, Merck KGaA, Germany, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; подвижная фаза A: H₂O + 0,1% TFA, фаза B: 80% ацетонитрила + 0,1% TFA, скорость потока 25 мл/мин, от 0 до 7 мин 100% A, 7 мин до 22 мин до 100% B, 22 мин до 30 мин 100% B, 30 мин до 33 мин до 100% A, 33 мин до 35 мин 100% A. Выпаривание растворителей обычно осуществляли при пониженном давлении при 35°C-45°C на роторном испарителе. Если не указано иное, анализы ЖХ/МС осуществляли в следующих условиях:

Способ A:

Колонка: YMC J´shere H80 33×2,1 мм; Waters GmbH, Helfmann-Park 10, 65760 Eschborn, Germany; наполнитель 4 мкм,

Растворитель: ACN+0,05% TFA:H₂O+0,05% TFA (скорость потока 1,3 мл/мин)

Градиент: 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин)

Ионизация: ESI ⁺

Способ B:

Колонка: YMC J´shere H80 33×2,1 мм; наполнитель 4 мкм,

Растворитель: ACN+0,05% TFA:H₂O+0,05% TFA (скорость потока 1 мл/мин)

Градиент: 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин)

Ионизация: ESI ⁺

Способ С:

Колонка: YMC J´shere H80 33×2,1 мм 4 мкм,

Растворитель: ACN+0,08% TFA:H₂O+0,1% TFA (скорость потока 1,3 мл/мин)

Градиент: 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин)

Ионизация: ESI⁺

Способ D:

Колонка: YMC J´shere ODS H80 20×2,1 мм наполнитель 4 мкм,

Растворитель: ACN:H₂O+0,05% TFA (скорость потока 1 мл/мин)

Градиент: 4:96 (0 мин) до 95:5 (2 мин) до 95:5 (2,4 мин) до 96:4 (2,45 мин)

Ионизация: ESI⁺

Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием следующего способа:

Колонка: Waters Atlantis dC18 OBD 30×100 мм 5 мкм; Waters GmbH, Helfmann-Park 10, 65760 Eschborn, Germany

Растворитель: ACN:H₂O+0,1%TFA (скорость потока 60 мл/мин)

Градиент: 10:90 (0 мин) до 90:10 (10 мин)

Используемые аббревиатуры:

Пример 1

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

[7-((2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропиониламино)изохинолин-1-ил]-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир

0,69 мл (6,26 ммоль) NMM добавляли к раствору 0,75 г (2,08 ммоль) 7-аминоизохинолин-1-ил-N-дикарбоксиамино трет-бутилового эфира, (2R,3S)-3-(Boc-амино)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (0,587 г, 2,08 ммоль) и HOAt (0,284 г, 2,08 ммоль) в 10 мл ДМФА при перемешивании в течение 10 минут (мин). После добавления 0,973 г PyBrop (2,08 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гептан 1:2).

Получали 0,56 г (выход: 43%) очищенного указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H-BOC)⁺ 523

7-Аминоизохинолин-1-ил-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир получали таким же способом, как описано в WO 00/71507, стр. 92.

Стадия 2 способа:

(2R,3S)-3-амино-N-(1-аминоизохинолин-7-ил)-2-гидрокси-3-фенилпропионамид; соединение с трифторуксусной кислотой

3 мл TFA добавляли к 0,56 г (0,89 ммоль) соединения со стадии 1 способа в DCM (9 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осуществляли поглощение твердого вещества в MeOH и воду и в конце лиофилизировали. Получали 0,485 г (выход: 99%) очищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 323

Стадия 3 способа:

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-7-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

0,038 мл (0,22 ммоль) DIPEA добавляли к раствору 40 мг (0,073 ммоль) соединения со стадии 2 способа, 4-трет-бутилбензойной кислоты (12,9 мг, 0,073 ммоль), HOAt (9,89 мг, 0,073 ммоль) и HATU (27,6 мг, 0,073 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 42 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Очищенные фракции продукта лиофилизировали и получали белое твердое вещество. Выход 53%

ЖХ-МС (Способ A) 482,23 (R_t=1,43 мин, 100%)

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 1,28 (с, 9H), 4,54 (т, 1H), 5,56 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,33 (т, 2H), 7,47 (д, 4H), 7,58 (д, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,91 (д, 1H), 8,01 (дд, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,91 (с, 2H), 10,36 (с, 1H), 12,90 (с, 1H)

Пример 2:

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид; соединение с HCl

Стадия 1 способа:

[6-((2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропиониламино)-изохинолин-1-ил]-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир

6-Аминоизохинолин-1-ил-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир (1,5 г, 4,17 ммоль) подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 1, стадия 1. Получали 0,82 г указанного в заголовке соединения; выход: 32% твердого вещества.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 623

6-Аминоизохинолин-1-ил-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир получали, как в способе, описанном в WO2004/072101, стр. 108.

Стадия 2 способа:

(2R,3S)-3-амино-N-(1-аминоизохинолин-6-ил)-2-гидрокси-3-фенилпропионамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Соединение со стадии 1 способа (0,82 г, 1,32 ммоль) подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 1, стадия 2. Получали 0,71 г указанного в заголовке соединения (выход: 98%) в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 323

Стадия 3 способа:

N-[(1S,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-диэтиламинобензамид; соединение с хлористоводородной кислотой

Продукт, полученный на стадии 2 способа (0,6 г, 1,09 ммоль), 4-диэтиламинобензойную кислоту (0,21 г, 1,09 ммоль), HOAt (148 мг, 1,09 ммоль) и HATU (415 мг, 1,09 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА и добавляли 0,56 мл DIPEA (3,27 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции продукта лиофилизировали, растворяли в 2 мл MeOH и затем обрабатывали при помощи 5 мл 5 M HCl и лиофилизировали снова. Получали 278 мг белого твердого вещества. Выход: 45%

ЖХ/МС (Способ B) 497,24 (R_t=1,15 мин, 100%)

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d ₆) (м.д.): 1,08 (т, 6H), 3,38 (д, 4H), 4,56 (д, 1H), 5,54 (дд, 1H), 6,65 (с, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,32 (т, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,59 (т, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,91 (дд, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,90 (с, 2H), 10,64 (с, 1H), 12,90 (с, 1H)

Пример 3:

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

Бензотиазол-2,6-диамин

2-Амино-6-нитробензотиазол (1,0 г, 5,12 ммоль) растворяли в 100 мл MeOH и добавляли палладий на активированном угле (10%, 545 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь гидрировали с использованием водорода при комнатной температуре (3 бар H₂) в течение 2,5 часов. Смесь фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гептан 1:2). Получали 0,81 г (выход: 96%) очищенного указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 166

Стадия 2 способа:

[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбоксиамино трет-бутиловый эфир

Соединение, полученное на стадии 1 способа (71 мг, 0,43 ммоль), подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 1, стадия 1. Получали 180 мг указанного в заголовке соединения; выход: 98% твердого вещества. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 429

Стадия 3 способа:

(2R,3S)-3-амино-N-(2-аминобензотиазол-6-ил)-2-гидрокси-3-фенилпропионамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Соединение со стадии 2 способа (180 мг, 0,42 ммоль) подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 1, стадия 2. Получали 177 мг указанного в заголовке соединения; выход: 76% твердого вещества. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 329

Стадия 4 способа:

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенил-этил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Продукт, полученный на стадии 3 способа (78 мг, 0,14 ммоль), 4-изопропилбензойную кислоту (23 мг, 0,14 ммоль), HOAt (19 мг, 0,14 ммоль) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 0,046 мл NMM (0,42 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции продукта лиофилизировали. Получали 33 мг белого твердого вещества. Выход: 40%

ЖХ/МС (Способ A) 474,17 (R_t=1,63 мин, 100%)

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d ₆) (м.д.): 1,20 (д, 6H), 2,94 (гепт, 1H), 4,44 (д, 1H), 5,49 (дд, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,28-7,34 (м, 5H), 7,38 (дд, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 9,95 (с, 1H)

Пример 4:

N-[(1R,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

Изопропил (E)-3-фуран-2-илакрилат

1,46 мл тионилхлорида (20 ммоль) добавляли к раствору 1,38 г 3-(2-фурил)акриловой кислоты (10 ммоль) в 10 мл хлороформа и 0,1 мл ДМФА. Раствор нагревали до 70°C и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 6,6 мл DCM и 3,3 мл пиридина и затем охлаждали до 0°C. Добавляли 0,96 мл 2-пропанола (12,5 ммоль), температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь подкисляли при помощи 30 мл 1 M хлористоводородной кислоты и экстрагировали при помощи 150 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Получали 1,72 г (выход: 96%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (Способ D) (M+H-изопропил) ⁺ 139

Стадия 2 способа:

Изопропил (2R,3R)-3-ацетиламино-3-фуран-2-ил-2-гидроксипропионат

Реакцию осуществляли, как описано в Sharpless et. al. Angew. Int. Ed. 1997, 36, 1483.

14 мл трет-бутанола и 117 мг (DHQ) ₂PHAL (0,15 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 128 мг моногидрата гидроксида лития (3,06 ммоль) и 44,5 мг K ₂[OsO₂(OH)₄] (0,12 ммоль) в 7 мл воды, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления 14 мл воды смесь охлаждали до 4°C и добавляли 0,54 г (3 ммоль) соединения в соответствии со стадией 1 способа и 455 мг N-бромацетамида (3,3 ммоль). Смесь перемешивали при 4°C в течение 3,5 часов. Затем добавляли 1,2 г сульфита натрия и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гептан 2:3). Получали 112 мг (выход: 15%) очищенного указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 256

Стадия 3 способа:

(2R,3R)-3-амино-3-фуран-2-ил-2-гидроксипропионовая кислота; соединение с хлористоводородной кислотой

112 мг соединения, полученного на стадии 2 способа (0,44 ммоль), растворяли в 8 мл хлористоводородной кислоты (10%) и нагревали при 110°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и после лиофилизации получали 91 мг (выход 100%) чистого указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H-NH₂)⁺ 155

Стадия 4 способа:

(2R,3R)-3-(4-диэтиламинобензоиламино)-3-фуран-2-ил-2-гидроксипропионовая кислота

89 мг 4-диэтиламинобензойной кислоты (0,46 ммоль) и 152 мг TOTU (0,46 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 255 мкл NMM (2,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли 96 мг продукта со стадии 3 способа (0,46 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции продукта лиофилизировали. Получали 142 мг белого твердого вещества. Выход: 89%

ЖХ/МС (Способ D) (M+H) ⁺ 347

Стадия 5 способа:

{6-[(2R,3R)-3-(4-диэтиламинобензоиламино)-3-фуран-2-ил-2-гидрокси-пропиониламино]изохинолин-1-ил}-N-дикарбоксиамино трет-бутиловый эфир

48,2 мг продукта, полученного на стадии 4 способа (0,14 ммоль), 50 мг 7-амино-изохинолин-1-ил)-N-дикарбоксиамино трет-бутилового эфира (0,14 ммоль), 19 мг HOAt (0,14 ммоль) и 64,8 мг PyBrop (0,14 ммоль) растворяли в 1,5 мл ДМФА и затем добавляли 61,3 мкл NMM (0,56 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 42 часов. Смесь фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции продукта лиофилизировали. Лиофилизированное твердое вещество затем растворяли и очищали с использованием хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH 30:1). Получали 13 мг (выход: 14%) очищенного указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 688

Стадия 6 способа:

N-[(1R,2R)-2-(1-аминоизохинолин-6-илкарбамоил)-1-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил]-4-диэтиламинобензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Продукт, полученный на стадии 5 способа (13 мг, 18,9 мкмоль), растворяли в 3 мл DCM и добавляли 1 мл TFA. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH и воде, лиофилизировали и получали 11 мг белого твердого вещества. Выход: 97%. ЖХ/МС (Способ A) 487,22 (R _t=1,00 мин, 100%)

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 1,08 (т, 6H), 3,37 (кв., 4H), 4,64 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 6,32 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,63 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,67 (д, 2H), 7,91 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H); 8,31 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,81 (с, 2H), 10,56 (с, 1H), 12,73 (с, 1H)

Пример 5:

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

Изопропил (E)-3-(2-хлорфенил)акрилат

1,83 г 2-хлоркоричной кислоты (10 ммоль) подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 4, стадия 1. Получали 1,92 г указанного в заголовке соединения; выход: 86%. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 225

Стадия 2 способа:

Изопропил (2R,3S)-3-ацетиламино-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропионат

1,9 г соединения, полученного на стадии 1 способа (8,46 ммоль), подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 4, стадия 2 способа. Получали 1,93 г указанного в заголовке соединения; выход: 76%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H) ⁺ 300

Стадия 3 способа:

(2R,3S)-3-амино-3-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропионовая кислота; соединение с хлористоводородной кислотой

1,93 г соединения, полученного на стадии 2 способа (6,44 ммоль), подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 4, стадия 3. Получали 1,6 г указанного в заголовке соединения получали; выход: 99%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H) ⁺ 216

Стадия 4 способа:

(2R,3S)-3-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-3-(4-изопропилбензоиламино)пропионовая кислота

525 мг 4-изопропилбензойной кислоты (3,2 ммоль) и 525 мг продукта со стадии 3 (3,2 ммоль) подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 4, стадия 4. Получали 630 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; выход: 54%. ЖХ/МС (Способ D) (M+H) ⁺ 362

Стадия 5 способа:

N-[(1S,2R)-2-(2-аминобензотиазол-6-илкарбамоил)-1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

77 мг соединения, полученного на стадии 4 способа (0,21 ммоль), подвергали взаимодействию с 35 мг соединения, полученного в примере 3, стадия 1 (0,21 ммоль), аналогично способу получения примера 4, стадия 5. Получали 87 мг указанного в заголовке соединения; выход: 66%.

ЖХ/МС (Способ A) 508,13 (R_t =1,40 мин, 100%)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 1,19 (д, 6H), 2,92 (гепт, 1H), 4,41 (д, 1H), 5,89 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 7,27-7,34 (м, 5H), 7,45 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 9,85 (с, 1H)

Пример 6:

N-[(1S,2R)-2-(2-амино-3H-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Этоксикарбонилметилтрифенилфосфонийбромид получали в соответствии с Патентной заявкой Германии 4238260, а трет-бутил 2,5-диаминобензимидазол-1-карбоксилат получали в соответствии с Международной заявкой WO2002/042273.

Стадия 1 способа:

Изопропил E-3-(2-фторфенил)акрилат

400 мг гидрида натрия (60% в масле, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,4 г этоксикарбонилметилтрифенилфосфонийбромида (10 ммоль) в 20 мл ДМФА и смесь перемешивали далее при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 1,24 г 2-фтор-бензальдегида (10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь забирали для поглощения в 100 мл этилацетата и промывали обычным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку с использованием хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан 1:1). Получали 1,25 г указанного в заголовке соединения. Выход: 60%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 209.

Стадия 2 способа:

Изопропил (1S,2R)-3-ацетиламино-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропионат

1,25 г соединения, полученного на стадии 1 способа (6 ммоль), подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 4, стадия 2. Получали 1,18 г указанного в заголовке соединения; выход: 69%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 284

Стадия 3 способа:

(1S,2R)-3-амино-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропионовая кислота; соединение с хлористоводородной кислотой

1,18 г соединения, полученного на стадии 2 способа (4,11 ммоль), подвергали взаимодействию аналогично способу получения примера 4, стадия 3. Получали 1 г указанного в заголовке соединения; выход: 99%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 200

Стадия 4 способа:

(2R,3S)-3-(2-Фторфенил)-2-гидрокси-3-(4-изопропилбензоиламино)пропионовая кислота

342 мг 4-изопропилбензойной кислоты (2,1 ммоль) и 416 мг продукта со стадии 3 (2,1 ммоль) подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 4, стадия 4. Получали 365 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; выход: 50%. ЖХ/МС (Способ D) (M+H) ⁺ 346

Стадия 5 способа:

трет-Бутил (2R,3S)-2-амино-5-[3-(2-фторфенил)-2-гидрокси-3-(4-изопропилбензоиламино)пропиониламино]бензимидазол-1-карбоксилат

65 мг трет-бутил 2,5-диаминобензимидазол-1-карбоксилата и 92 мг соединения, полученного на стадии 4 способа (0,266 ммоль), растворяли в 2 мл ДМФА. Затем добавляли 36 мг HOAt (0,265 ммоль), 130 мг PyBrop (0,28 ммоль) и 200 мкл DIPEA (1,17 ммоль) в 1 мл ДМФА. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали обычным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии способа. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 576

Стадия 6 способа:

N-[(1S,2R)-2-(2-амино-3H-бензимидазол-5-илкарбамоил)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-изопропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Остаток со стадии 5 способа в смеси 2 мл DCM и 2 мл TFA. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ. Получали 65 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; выход: 44%. ЖХ/МС (Способ A) 475,20 (R_t=1,38 мин, 100%)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 1,19 (д, 6H), 2,92 (гепт, 1H), 4,40 (ушир.с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 6,38 (ушир.с, 1H), 7,14-7,38 (м, 8H), 7,52 (дт, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 10,00 (с, 1H) 12,40 (ушир.с, 1H)

Пример 7:

N-[(1S,2R)-[2-(2-амино-3H-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

трет-Бутил (1S,2R)-2-амино-6-(3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропиониламино)бензимидазол-1-карбоксилат

1,5 г (1S,2R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (5,3 ммоль) и 1,32 г трет-бутил 2,5-диаминобензимидазол-1-карбоксилата (5,3 ммоль) растворяли в 30 мл ДМФА. Добавляли 798 мг HOAt (5,86 ммоль), 1,75 г PyBrop (5,86 ммоль) и 2,8 мл DIPEA (16 ммоль) в 15 мл DCM и 15 мл ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органическую фазу промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и обычным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан 2:1) получали 2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 74%.

ЖХ/МС (Способ D) (M+H-tBu)⁺ 456

Стадия 2 способа:

(1S,2R)-3-амино-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2-гидрокси-3-фенил-пропионамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Продукт, полученный в способе на стадии 1, растворяли в 10 мл DCM и 10 мл TFA, перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и получали 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде ярко-розового твердого вещества; выход 99%. ЖХ/МС (Способ D) (M+H)⁺ 312

Стадия 3 способа:

N-[(1S,2R)-[2-(2-амино-3H-бензимидазол-5-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-трет-бутилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

45 мг 4-трет-бутилбензойной кислоты (0,25 ммоль), 91 мг TOTU (0,28 ммоль) и 150 мкл N-этилморфолина (1,5 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 132 мг продукта, полученного в способе на стадии 2 (0,25 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и обычным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ. Получали 36 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 25%.

ЖХ/МС (Способ A) 472,31 (R_t=1,39 мин, 100%)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 1,29 (с, 9H), 4,47 (ушир.с, 1H), 5,50 (дд, 1H), 6,11 (ушир.с, 1H), 7,20-7,35 (м, 5H), 7,40-7,48 (м, 5H), 7,76 (д, 2H), 7,85 (с, 1H), 8,39 (ушир.с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 9,99 (с, 1H).

Пример 8:

N-[(1S,2R)-2-(4-аминометилфенилкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Стадия 1 способа:

трет-Бутил [4-((2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропиониламино)бензил]карбамат

Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 1, 33 мг (0,15 ммоль) трет-бутил (4-аминобензил)карбамата и 43 мг (0,15 ммоль) (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты растворяли в 1 мл DCM и 1 мл ДМФА и последовательно обрабатывали при помощи 78 мкл DIPEA (0,45 ммоль), 22,5 мг HOAt (0,165 ммоль) и 76,9 мг (0,165 ммоль) PyBrop. Без какой-либо дальнейшей обработки полученную партию продукта фильтровали и затем очищали с использованием ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции лиофилизировали.

Стадия 2 способа:

N-[(1S,2R)-2-(4-аминометилфенилкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Продукт, полученный в способе на стадии 1, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3; смесь затем концентрировали, обрабатывали водой и лиофилизировали.

Выход: 31,5 мг (43% от 2 стадий).

ЖХ/МС (Способ A) M-NH₂ =373,40 (R_t=1,09 мин, 85%)

¹ H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 3,97 (д, 2H), 4,47 (ушир.с, 1H), 5,50 (дд, 1H), 6,11 (дд, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 4H), 7,42-7,48 (м, 4H), 7,53 (м, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 8,05 (ушир.с, 3H), 8,53 (д, 1H), 9,99 (с, 1H).

Пример 9:

N-[(1S,2R)-2-(2,4-диаминохиназолин-6-илкарбамоил)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 1, 76 мг (0,44 ммоль) хиназолин-2,4,6-триамина и 150 мг (0,52 ммоль) (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты растворяли в 3 мл ДМФА и последовательно обрабатывали при помощи 153 мкл DIPEA (0,86 ммоль), 78,9 мг HOAt (0,57 ммоль) и 251 мг (0,53 ммоль) PyBrop. Без какой-либо дальнейшей обработки полученную партию продукта фильтровали и очищали с использованием ВЭЖХ. Содержащие продукт фазы лиофилизировали.

Выход: 114 мг (48%).

ЖХ/МС (Способ A) M+H=443,32 (R_t=1,10 мин, 100%)

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) (м.д.): 4,51 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 7,22-7,51 (м, 9H), 7,75-7,83 (м, 4H), 8,36 (ушир.с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,72 (ушир.с, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 10,15 (ушир.с, 1H), 12,30 (ушир.с, 1H).

Соединения в таблице 1 ниже были получены аналогично тому, как описано в примерах выше.

Соединения представлены в соответствии с правилами International Union for Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Абсолютная стереохимия не указана, и соединения в каждом случае были получены в виде солей трифторуксусной кислоты.

Фармакологические примеры

Метод определения фактора IXa

Полученные в примерах вещества испытывали на ингибирование ферментативной активности FIXa с использованием субстрата PEFA 3107 (Pentapharm/Loxo; via S. Black GmbH, Baumstrasse 41, 47198 Duisburg, Germany; Pr. No. 095-20) и фактора IXa (Calbiochem, фирма Merck KGaA поставляет Calbiochem на рынок в Германии, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; Pr. No. 233290). В этом способе 28 мкл испытываемого буфера (50 мМ , , -трис(гидроксиметил)метиламина (TRIS), 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl₂, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, pH 7,4) и 10 мкл фактора IXa (конечная концентрация в испытываемой партии 277 нМ) добавляли к 2 мкл 10 мМ раствора соответствующих испытываемых веществ в диметилсульфоксиде и смесь инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре в 96-полулуночном микротитровальном планшете. Ферментную реакцию начинали путем добавления 10 мкл субстрата (1 мМ исходного раствора в воде). Прохождение реакции отслеживали при 405 нм в считывающем устройстве для микротитровальных планшетов (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) в течение 15 минут.

ИК₅₀ рассчитывали из усредненных значений (определение в двух повторах) серии разведений испытываемого вещества с использованием программы Grafit 4 (Erithacus Software, UK). Константы ингибирования (Ki) рассчитывали в соответствии с уравнением Cheng Prusoff Ki=ИК₅₀/(1+(S/Km), где S=концентрация испытываемого субстрата в испытании и K_m =константа Michaelis-Menten.

Таблица 2 представляет результаты.