ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение

Классы МПК:C07C323/20 с атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к атомам углерода одного и того же неконденсированного шестичленного ароматического кольца
C07D213/32 атомы серы
C07D231/08 с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D413/04 связанные непосредственно
A61K31/415  1,2-диазолы
A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):СЕУЛ НЭШНЛ ЮНИВЕРСИТИ ИНДАСТРИ ФАУНДЕЙШН (KR)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-01
публикация патента:

Изобретение относится к соединению формулы I

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой Н или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил; R6 представляет собой H, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; в качестве активатора рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, средству для укрепления мышц, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 348 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в качестве лиганда PPAR (Рецептор Активатора Пролиферации Пероксисом), и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли, которое можно использовать для лечения ожирения, гиперлипидемии, артериосклероза и диабета, и к фармацевтической композиции, косметической композиции, укрепляющему средству, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона, композиции функционального пищевого и кормового продукта, содержащим такое соединение.

Формула I

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Предпосылки изобретения

Среди ядерных рецепторов PPAR (рецептор активатора пролиферации пероксисом) известен как имеющий три подтипа, которые представляют собой PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 и PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 (Nature, 1990, 347, p645-650, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359). PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 и PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 имеют тканеспецифические функции in vivo и разные области для экспрессии. PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 в основном экспрессируется в сердце, почках, скелетных мышцах и толстом кишечнике человека (Mol. Pharmacol. 1998, 53, p14-22, Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127, J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714), и он участвует в арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -окислении пероксисомы и митохондрия (Biol. Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312). PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 экспрессируется в скелетных мышцах на низком уровне, но преимущественно экспрессируется в жировой ткани, индуцируя дифференциацию адипоцитов и накопление энергии в форме жира, и участвует в гомеостатической регуляции инсулина и глюкозы (Moll. Cell. 1999, 4, p585-594, p597-609, p611-617). PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 эволюционно сохранился у млекопитающих, включая человека и позвоночных, в том числе у грызунов и асцидий. Первый PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , обнаруженный в Xenopus laevis, был известен как PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 (Cell 1992, 68, p879-887), а PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , обнаруженный у человека, получил другое название NUC1 (Mol. Endocrinol. 1992, 6, pl634-1641), PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7355-7359), NUC1 (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677), FAAR (J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371) и т.д., но в настоящее время они переименованы и обозначаются как PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 . Известно, что у человека PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 существует в хромосоме 6p21.1-p21.2. У крыс мРНК PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 обнаружена в различных клетках, но ее уровень ниже, чем уровень мРНК PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 или PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 (Endocrinology 1996, 137, p354-366, J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371, Endocrinology 1996, 137, p354-366). Проводимые ранее исследования подтвердили, что PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 играет важную роль в репродуктивной клеточной экспрессии (Genes Dev. 1999, 13, pl561-1574) и обладает физиологическими функциями дифференциации нервных клеток (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p225-232) в центральной нервной системе (ЦНС) и заживления ран с противовоспалительным эффектом (Genes Dev. 2001, 15, p3263-3277, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296). Проводимые в последнее время исследования также подтвердили, что PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 участвует в дифференциации адипоцитов и метаболизме липидов (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308, Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128). Например, PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 активирует экспрессию ключевого гена, участвующего в арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -окислении в катаболизме жирных кислот и несвязывающихся белков (UCP), гена, участвующего в энергетическом обмене, что дает эффект при лечении ожирения (Nature 2000, 406, p415-418, Cell 2003, 113, pl59-170, PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539). Активация PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 повышает уровень ЛПВП, обеспечивает улучшение при диабете типа 2 без изменения веса (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311, 2003, 100, p15924-15929, 2006, 103, p3444-3449) и способствует лечению артериосклероза путем ингибирования гена, связанного с артериосклерозом (Science, 2003, 302, p453-457). Поэтому исследования регуляции метаболизма липидов с использованием PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 обеспечивают ключ к разработке способа лечения ожирения, диабета, гиперлипидемии и артериосклероза.

PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 участвует в образовании митохондрий и преобразовании мышечных волокон в мышцах для повышения выносливости. Мышцы содержат мышечное волокно с катаболизмом жирных кислот (Тип I), которое повышает выносливость, и гликокластное мышечное волокно (Тип II), которое повышает силу. Мышечное волокно с катаболизмом жирных кислот (Тип I), которое ответственно за повышение выносливости, красное, поскольку оно содержит большое количество митохондрий и миоглобин. Тогда как гликокластное мышечное волокно (Type II), которое ответственно за повышение силы, белое. Когда искусственно получали сверхэкспрессию PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 в мышцах крысы, наблюдали существенное увеличение мышечного волокна Типа I, в дополнение к повышению миоглобина, ферментов системы электронного транспорта (цитохром c, оксидаза II и IV цитохрома c) и оксидазы арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 жирных кислот. Поэтому время бега и расстояние увеличивались, соответственно, на 67% и 92% по сравнению с крысами дикого типа (PLoS Biology, 2004, 2:e294).

Синтетические PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 лиганды, разработанные к настоящему времени, обладают меньшей селективностью по сравнению с другими PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 и PPARy лигандами. Одним из первых селективных лигандов был L-631033, разработанный Merk (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p1-8), который был получен путем введения функциональной группы, способной фиксировать боковую цепь на основании ее природной жирнокислотной морфологии. Та же исследовательская группа позднее представила сообщение о более эффективном лиганде L-165041 (J. Med. Chem. 1996, 39, p2629-2654), где соединение, известное как агонист лейкотриена, обладает действием, направленным на активацию PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 человека. Это соединение демонстрировало высокую селективность в отношении hPPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , которая в 10 раз превышает селективность в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 или PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 . И это соединение имело значение EC50 530 нМ. Другие лиганды L-796449 и L-783483 обладают улучшенным сродством (EC50=7,9 нМ), но обладают лишь незначительной селективностью в отношении других подтипов hPPAR.

Селективный лиганд PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , GW501516 ([2-метил-4-[[[4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил]метил]сульфанил]фенокси]уксусная кислота), разработанный GlaxoSmithKline, демонстрирует намного лучший физиологический эффект по сравнению с другими лигандами, разработанными ранее (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311).

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

GW501516 обладает отличным сродством (1-10 нМ) в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , а также отличной селективностью в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 или PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , которая, по меньшей мере, в 1000 раз выше селективности предшествующих лигандов.

Тиазольное соединение, представленное формулой A, в качестве селективного активатора PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 было описано в WO 2001-00603 и WO 2002-62774, заявленных фирмой Glaxo group, и WO 2003-072100, заявленной фирмой Eli Lilly.

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Формула А

где R' представляет собой CF3 или F, R'' представляет собой H, CH3 или Cl, R''' представляет собой H, CH3 или CH2CH3 и R'''' представляет собой H, алкил или арилалкил.

Однако активность PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 , индуцируемая всеми лигандами, которые разработаны на сегодняшний день, является результатом лишь 30-40% от общего количества лигандсвязывающих арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 кармановарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 .

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, обладающего высокой селективностью в отношении PPAR, и фармацевтической композиции, косметической композиции, укрепляющего средства, средства для улучшения памяти, терапевтического средства для лечения деменции и болезни Паркинсона, композиции функционального пищевого и кормового продукта, содержащих такое соединение.

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), обладающему активностью в отношении рецептора активатора пролиферации пероксисом PPAR (далее в настоящей заявке указан как арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ), и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли, к способу их получения и к содержащим их фармацевтической композиции, косметической композиции, укрепляющему средству, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона, композиции функционального пищевого и кормового продукта.

Формула I

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A представляет собой S или Se; B представляет собой H или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой H, C1-C8 алкил или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R3 представляет собой H, C1-C8 алкил или галоген; R4 и R5 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил; R6 представляет собой H, C1-C8 алкил, C2-C7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил или галоген; R21 представляет собой H, галоген, C1-C7 алкил, гетероциклическую группу или C1-C7 алкокси; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; p представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; и алкил и алкокси R2 , R3, R4, R5, R6, R11, R12 и R21 может быть замещен одним или несколькими атомами галогена или C1-C5 алкиламином. Однако случай, когда R2 представляет собой H и A представляет собой S, исключается.

В частности, R1 арильного соединения, представленного формулой (I), которое обладает активностью в отношении рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR), предпочтительно представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой C1-C8 алкил, замещенный или не замещенный галогеном или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R3 представляет собой C1-C5 алкил, замещенный или не замещенный галогеном, или галоген; R4 и R 5 независимо представляют собой H или C1-C5 алкил, замещенный или не замещенный галогеном; R6 представляет собой H, C1-C7 алкил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C5 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, или фтор; R21 представляет собой H, галоген, C1-C5 алкил, замещенный или не замещенный галогеном, или C1-C5 алкокси, замещенный или не замещенный галогеном; p представляет собой целое число, имеющее значение от 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4; и s представляет собой целое число, имеющее значение от 1-5.

R2 соединения, представленного формулой (I), может быть дополнительно замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом, и бензил R2 может быть дополнительно замещен фтором, хлором, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, трет-бутилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, 2-фторэтилом, пентафторэтилом, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси и пентафторэтокси;

R3 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-этилгексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, пентафторэтил, фтор или хлор;

R 4 и R5 независимо представляют собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-этилгексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил или пентафторэтил;

R6 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-этилгексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, пентафторэтил, этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, Li+, Na +, K+, Ca2+ или Mg2+;

R11 и R12 независимо представляют собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-этилгексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, пентафторэтил, фтор или хлор.

Новое соединение по настоящему изобретению можно получить согласно следующей реакционной формуле.

Реакционная формула 1

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A представляет собой S или Se; B представляет собой H или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой H, C1-C8 алкил или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R3 представляет собой H, C1-C8 алкил или галоген; R4 и R5 независимо представляют собой H или C1-C8 алкил; R6 представляет собой H, C1-C8 алкил, C2-C7 алкенил, щелочной металл (Li+, Na+ , K+) или щелочноземельный металл (Ca2+ , Mg2+); R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил или галоген; R21 представляет собой H, галоген, C1-C7 алкил, гетероциклическую группу или C1-C7 алкокси.

Prot на представленных схемах означает фенолзащитную группу, которая может представлять собой C1-C4 низший алкил, аллил, алкилсилил, алкиларилсилил или тетрагидропиранил; алкил и алкокси R2, R3 , R4, R5, R6, R11 , R12 и R21 могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена или С1-C5 алкиламином; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; p представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; X1 представляет собой атом брома или атом йода; X2 и X3 независимо представляют собой атом хлора, атом брома, атом йода или удаляемую группу, обладающую реакционной способностью с нуклеофильным замещением. Однако случай, когда R2 представляет собой H и A представляет собой S, исключается.

Далее подробно описан способ получения по настоящему изобретению.

Способ A: Получение соединения, представленного формулой (IV)

Для получения соединения, представленного формулой (IV), соединение, представленное формулой (II), обрабатывали реагентом Гриньяра для защиты фенольной группы, без разделения, и подвергали взаимодействию с металлоорганическим реагентом и S или Se, постадийно, и в конце подвергали взаимодействию с соединением, представленным формулой (III). Этот способ включает 4 подстадии реакций, которые осуществляют последовательно.

Эти подстадии реакций описаны подробно ниже.

Защита фенольной группы реагентом Гриньяра

Безводный растворитель, используемый в этом способе, выбирают из группы, состоящей из таких отдельных растворителей, как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан и гептан, и смешанных растворителей, включающих, по меньшей мере, два из таких растворителей. Более предпочтительно, когда выбирают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанный растворитель, включающий простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, в качестве безводного растворителя. И наиболее предпочтительно, когда выбирают полярный растворитель, который может представлять собой тетрагидрофуран.

Реагент Гриньяра, используемый в настоящем изобретении, может быть выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутилмагнийхлорида (R2MgCl) и алкилмагнийбромида (R2MgBr). Из них изопропилмагнийхлорид ((CH3)2CHMgCl) является наиболее предпочтительным.

Температура реакции зависит от растворителя, но, как правило, ее устанавливают в интервале -20~40°C и предпочтительно от 0°C до примерно комнатной температуры (25°C). Время реакции зависит от температуры реакции и растворителя, но, как правило, оно составляет 10-60 минут и предпочтительно 10-30 минут.

Галоген-литий замещение и введение S или Se

Металлоорганический реагент, используемый для галоген-литий замещения, может быть выбран из группы, состоящей из н-бутиллития, втор-бутиллития и трет-бутиллития. Из этих соединений трет-бутиллитий является наиболее предпочтительным.

S или Se является предпочтительным в виде тонкодисперсных частиц, и его добавляют в растворенном виде в безводном тетрагидрофуране или добавляют непосредственно.

Температура реакции зависит от растворителя, но, как правило, ее устанавливают в интервале -78~25°C. Температура реакции для галоген-металл замещения предпочтительно составляет -75°C, а температура для введения S или Se составляет от -75 до примерно комнатной температуры (25°C). Реакция замещения галоген-металл происходит в течение 10-30 минут, а реакция введения S или Se происходит в течение 30-120 минут.

Добавление соединения, представленного формулой (III)

Для получения соединения, представленного формулой (III), используемого в этом способе, индуцируют реакцию сочетания Сузуки с использованием традиционного палладиевого катализатора с последующим галогенированием. Галоген в соединении, представленном формулой (III), выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода. И из них хлор является наиболее предпочтительным.

Температура реакции зависит от растворителя, но, как правило, ее устанавливают в интервале -78~25°C, более предпочтительно в интервале 0~10°C. Время реакции, как правило, составляет 10-120 минут и предпочтительно 10-60 минут.

Способ B: Получение соединения, представленного формулой (V)

Для получения соединения, представленного формулой (V), соединение, представленное формулой (IV), предпочтительно, подвергают взаимодействию с соединением, обычно используемым в качестве фенолзащитной группы, в присутствии основания.

Примеры фенолзащитной группы включают C1-C4 низший алкил, аллил, алкилсилил, такой как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил, алкиларилсилил и тетрагидропиранил. Из этих соединений трет-бутильная группа, тетрагидропиранильная группа и силильная группа являются предпочтительными.

Апротонный полярный растворитель, используемый в этом способе, выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, тетрахлорида углерода, хлороформа и дихлорметана. Указанный простой эфир может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, диметоксиэтана, диметилового эфира диэтиленгликоля и диметилового эфира триэтиленгликоля. Примеры ароматического углеводорода включают бензол, толуол и ксилол. В качестве растворителя в настоящем изобретении апротонный полярный растворитель является предпочтительным, и, в частности, N,N-диметилформамид, хлороформ или дихлорметан является более предпочтительным.

Основание в настоящем способе представляет собой амин, включая пиридин, триэтиламин, имидазол, N,N-диметиламинопиридин. Для реакции алкил- или аллил-этерифицированной защитной группы используют такие основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. В частности, имидазол и карбонат калия являются более предпочтительными.

Тетрагидропиранильную защитную группу получают путем каталитической реакции 3,4-дигидро-2H-пирана с алкил- или аллилтрифенилфосфонийбромидом.

Температура реакции зависит от растворителя, но, как правило, ее устанавливают в интервале -10~80°C, более предпочтительно от 0 до примерно комнатной температуры (25°C). Время реакции зависит от температуры реакции и растворителя, но, как правило, оно составляет от одного часа до одного дня. Более предпочтительно, когда реакция завершается в течение 4 часов.

Способ C: Получение соединения, представленного формулой (VII)

Для получения соединения, представленного формулой (VII), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -протон тио- или селеноэфирного соединения, представленного формулой (V), подвергают обработке сильной щелочью с получением нуклеофила, который подвергают взаимодействию с различными электрофилами.

Безводный растворитель, используемый в этом способе, выбирают из группы, состоящей из таких отдельных растворителей, как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан и гептан, и смешанных растворителей, включающих, по меньшей мере, два из таких растворителей. Более предпочтительно, когда в качестве безводного растворителя выбирают простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанный растворитель, включающий простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.

Сильную щелочь, используемую для экстракции арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -протона, выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида калия (t-BuOK), диизопропиламида лития (LDA), н-бутиллития, втор-бутиллития и трет-бутиллития, и из этих соединений диизопропиламид лития (LDA) является наиболее предпочтительным.

Электрофил, взаимодействующий с нуклеофилом тио- или селеноэфира, представляет собой любое соединение, которое может быть легко получено традиционным способом, известным специалистам в данной области, или может быть легко получено в соответствии со способами, описанными в ссылочных документах, и в качестве примеров можно указать соединения, включающие высокореакционноспособную группу галогена, альдегида или кетона, и его либо растворяют в безводном растворителе для добавления, либо добавляют непосредственно для реакции.

Температура реакции зависит от растворителя, но, как правило, составляет -78~25°C. Более предпочтительно, когда реакцию экстракции арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -протона осуществляют в присутствии сильной щелочи при температуре -75°C, при которой добавляют электрофил. Затем температуру медленно повышают до комнатной температуры (25°C). Время реакции является разным для каждой реакционной стадии. Например, экстракция арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -протона сильной щелочью происходит в течение 10-30 минут, а реакция с электрофилом происходит в течение 30-90 минут.

Способ D: Получение соединения, представленного формулой (VIII)

Соединение, представленное формулой (VIII), получают путем удаления фенолзащитной группы из соединения, представленного формулой (VII).

Полярный растворитель, используемый в этом способе, выбирают из группы, состоящей N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, тетрахлорида углерода, хлороформа и дихлорметана. Простой эфир в настоящем изобретении может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, диметоксиэтана и диметилового эфира диэтиленгликоля. Спирт может представлять собой метанол или этанол. Примером ароматического углеводорода является бензол, толуол и ксилол. В качестве растворителя предпочтительным в настоящем изобретении является полярный растворитель, и, в частности, тетрагидрофуран является более предпочтительным.

Для удаления фенолзащитной группы, в частности для удаления метил-, этил-, трет-бутил-, бензил- или аллилэфирной защитной группы, используют триметилсилилйодид, натриевую соль этантиоспирта, йодид лития, галогенид алюминия, галогенид бора или кислоту Льюиса, такую как трифторацетат, и для удаления силильной защитной группы, такой как триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил, используют фторид, такой как тетрабутиламмонийфторид (Bu4N+ F-), галогенсодержащую кислоту (фтористоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту или йодистоводородную кислоту) или фторид калия.

Для удаления силильной защитной группы предпочтительно использование фторида, и более предпочтительно используют тетрабутиламмонийфторид.

Температура реакции зависит от способа и растворителя, но, как правило, составляет 0~120°C и предпочтительно 10~25°C.

Время реакции зависит от температуры реакции, но, как правило, оно составляет от 30 минут до одного дня. Более предпочтительно, когда реакция завершается в течение 2 часов.

Способ E: Получение соединения, представленного формулой (IX)

Для получения соединения, представленного формулой (IX), соединение, представленное формулой (VIII), предпочтительно подвергали взаимодействию со сложным алкиловым эфиром галогенуксусной кислоты или со сложным алкиловым эфиром алкилгалогенуксусной кислоты в присутствии основания.

Сложный алкиловый эфир галогенуксусной кислоты или сложный алкиловый эфир алкилгалогенуксусной кислоты представляет собой обычно используемое соединение, которое может быть легко получено. Из сложных алкиловых эфиров алкилгалогенуксусной кислоты соединение, которое не может быть легко получено, получают путем бромирования сложного алкилового эфира алкилуксусной кислоты. Галоген в настоящем способе представлен атомом хлора, атомом брома и атомом йода.

Растворитель, используемый в этом способе, может представлять собой растворимый отдельный растворитель, выбранный из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона, этанола и метанола, или смешанный растворитель, полученный путем смешивания этих соединений с 1-10% воды. Наиболее предпочтительный растворитель представляет собой смешанный растворитель, полученный путем смешивания ацетона или диметилсульфоксида с 1-5% воды.

Основание, используемое в этом способе, не ограничено, при условии, что оно не оказывает негативного влияния на реакцию, независимо от того, является оно сильным или слабым, примером которого является гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид лития, гидрид щелочноземельного металла, такой как гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, и карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат цезия. Из этих соединений карбонат щелочного металла является предпочтительным, и более предпочтительным является карбонат калия.

Температура реакции не ограничивается, вплоть до температуры кипения растворителя. Однако высокая температура не является предпочтительной для ингибирования побочных реакций. Предпочтительная температура реакции составляет 0~90°C. Время реакции меняется в зависимости от температуры реакции, но, как правило, составляет от 30 минут до 1 дня и предпочтительно 30-120 минут.

Способ F-I: Получение соединения, представленного формулой (X)

Для получения соединения, представленного формулой (X), сложный эфир карбоновой кислоты соединения, представленного формулой (IX), гидролизуют в смешанном растворе растворимой неорганической соли и спирта. Или гидролиз сложного эфира осуществляют в смешанном растворе, включающем соединение, представленное формулой (IX), 2,0M гидроксид лития, ТГФ и воду.

Растворитель, используемый в этом способе, представляет собой растворимый растворитель, который можно смешивать с водой, например спирты, такие как метанол и этанол.

Основание, используемое в этом способе, представляет собой водный раствор, полученный путем смешивания гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, с водой в концентрации 0,1-3 н., учитывая тип соли щелочного металла и карбоновой кислоты. Кислота, используемая для получения соединения, представленного формулой (X), представляет собой карбоновую кислоту, предпочтительно водный раствор уксусной кислоты, водный раствор бисульфата натрия (NaHSO4) или 0,1-3 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, и более предпочтительным является 0,5M NaHSO4.

Реакцию предпочтительно осуществляют при низкой температуре для ингибирования побочных реакций, которая, как правило, находится в пределах от 0°C до комнатной температуры. Время реакции зависит от температуры реакции, но, как правило, составляет от 10 минут до 3 часов и более предпочтительно от 30 минут до 1 часа. Когда 2,0M гидроксида лития подвергают взаимодействию в смешанном растворе ТГФ и воды, предпочтительная температура реакции составляет 0°C, а предпочтительное время реакции составляет 1-2 часа.

Способ F-2: Получение соединения, представленного формулой (X)

Соединение, представленное формулой (X), получают путем замещения соли сложного аллилового эфира из соединения, представленного формулой (IX), с использованием соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла 2-этилгексаноата и металлического катализатора в органическом растворителе.

Растворитель, используемый в этом способе, представляет собой безводный органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из хлороформа, дихлорметана и этилацетата.

Металлический катализатор, используемый в этом способе, представляет собой палладийтетракистрифенилфосфин, и предпочтительное содержание такого катализатора составляет 0,01-0,1 эквивалент.

Реакцию предпочтительно осуществляют при низкой температуре для ингибирования побочных реакций, которая, как правило, находится в пределах от 0°C до комнатной температуры. Время реакции зависит от температуры реакции, но, как правило, составляет от 10 минут до 3 часов и более предпочтительно от 30 минут до 1 часа.

Такое солевое соединение можно легко выделить путем центрифугирования или при помощи ионообменной смолы. Полученное соединение соли металла формулы (X) намного легче выделить, чем солевое соединение, полученное способом F-1 (гидролиз).

Полученное соединение арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -типа формулы (I) представляет собой вещество, имеющее очень важное значение в качестве лиганда PPAR белка. Это соединение содержит хиральный углерод, и это говорит о том, что оно также включает стереоизомер этого соединения. Настоящее изобретение включает арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль.

Арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве композиции для активатора PPAR. Арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут активировать PPAR, таким образом, их можно эффективно использовать в качестве фармацевтической композиции для профилактики и лечения артериосклероза, гиперлипидемии, ожирения, диабета, деменции или болезни Паркинсона и для снижения уровня холестерина, для укрепления мышц, для улучшения выносливости и памяти и в качестве композиции для функциональных пищевых продуктов и напитков, пищевых добавок, функциональных косметических средств и корма для животных.

Арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно использовать для функциональной косметической композиции для профилактики и улучшения состояния ожирения и для функциональной косметической композиции для укрепления мышц и повышения выносливости. Функциональную косметическую композицию для укрепления мышц и повышения выносливости можно сформулировать в виде мази, лосьона или крема для нанесения на участок тела до/после физических упражнений и ее можно использовать в течение продолжительного периода времени для получения желаемого эффекта. Арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно сформулировать в виде мази и наносить на участок тела для профилактики или лечения диабета или диабетической язвы стопы, так называемой диабетической язвы.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, функциональное вспомогательное вещество для пищевых продуктов, функциональный напиток, пищевую добавку и композицию корма для профилактики и лечения артериосклероза, деменции и болезни Паркинсона, для укрепления мышц, для повышения выносливости или для улучшения памяти, содержащую активатор PPAR в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ скрининга активатора для профилактики и лечения артериосклероза, деменции и болезни Паркинсона, укрепления мышц, повышения выносливости и улучшения памяти, который включает стадии добавления средства-кандидата, представляющего собой активатор PPAR, к PPAR; и измерение активности PPAR.

Фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении включает все фармацевтически приемлемые органические соли, которые могут образовывать соль с карбоновой кислотой соединения формулы (I), и неорганические соли, такие как ионы щелочных металлов и ионы щелочноземельных металлов, примеры которых включают Li +, Na+, K+, Ca2+ и Mg 2+.

Терапевтически эффективную дозу соединения, представленного формулой (I), и его гидрата, сольвата, стереоизомера и фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению можно определить в соответствии с типом соединения, способом введения, целевого субъекта и целевого заболевания, но она определяется в соответствии с принятыми в медицине стандартами. Предпочтительная доза соединения, представленного формулой (I), составляет 1-100 мг/кг (массы тела)/день. Частота введения может быть один или несколько раз в день, в рамках допустимой суточной дозы. Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально и использовать в форме традиционных фармацевтических препаратов. Например, композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде таблеток, порошков, сухих сиропов, жевательных таблеток, гранул, капсул, мягких капсул, пилюль, напитков, сублингвальных препаратов и т.д. Таблетки по настоящему изобретению можно вводить субъекту способом или путем доставки эффективной дозы таблетки с биодоступностью, который представляет собой пероральный путь. И способ введения или путь можно определить в соответствии с характеристиками, стадиями целевого заболевания и другими условиями. Когда композицию по настоящему изобретению получают в виде таблеток, она может дополнительно включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Содержание и характеристики эксципиента можно определить в соответствии с растворимостью и химическими свойствами выбранной таблетки, пути введения и стандартной фармацевтической практикой.

Способ осуществления изобретения

Практические и предпочтительные описанные в настоящей заявке варианты воплощения настоящего изобретения являются иллюстративными, как показано в представленных ниже примерах.

Однако должно быть понятно, что специалисты в данной области, при рассмотрении настоящего раскрытия, могут осуществить модификации и улучшения без отступления от сути и объема настоящего изобретения.

Пример 1: Получение соединения S1

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ А

468 мг (2 ммоль) 4-йод-2-метилфенола растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана в присутствии азота и в этот момент температуру поддерживали на уровне 0°C. К смеси медленно добавляли 1,5 мл изопропилмагнийхлорида (2M), с последующим взаимодействием в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали до -78°С и медленно добавляли к нему 2,00 мл трет-бутиллития (раствор 1,7M в гексане, 1,0 эквивалент). После перемешивания в течение 10 минут к смеси добавляли 64 мг (2 ммоль, 1,0 эквивалент) S в виде твердого вещества при этой же температуре в один прием. Реакция продолжалась в течение 40 минут при повышении температуры до 15°C. 541 мг (2 ммоль, 1,0 эквивалент) 4-хлорметил-4'-трифторметил-бифенила формулы (III) растворяли в 10 мл безводного ТГФ при медленном добавлении при указанной температуре. После взаимодействия в течение еще одного часа реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 630 мг (выход: 84%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,50 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,28 (т, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,13 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,07 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,68 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 5,20 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,02 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,17 (c, 3H).

Пример 2: Получение соединения S2

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ В

748 мг (2 ммоль) соединения S1 и 290 мг (2,0 эквивалента) имидазола полностью растворяли в 20 мл диметилформамида. К смеси добавляли 165 мг (1,1 эквивалент) трет-бутилдиметилсилилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида аммония и этилацетата. Влагу из органического слоя удаляли при помощи сушки над сульфатом магния. Для очистки использовали колонку с силикагелем и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 928 мг (выход: 95%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,50 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,27 (т, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,13 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,66 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,15 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 3: Получение соединения S3

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

977 мг (2 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°С. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 274 мкл (2,0 ммоль) бензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле с получением 961 мг (выход: 83%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,47-7,05 (м, 11H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,63 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,30 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,12 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,21 (c, 6H).

Пример 4: Получение соединения S4

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

489 мг (1 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 1,8 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 270 мкл (2,0 ммоль) 2-хлор-5-фторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле с получением 523 мг (выход: 83%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,31 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,08 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,85 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,60 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,50 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,41 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,11 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 5: Получение соединения S5

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

489 мг (1 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 1,8 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 282 мкл (2,0 ммоль) 3,4,5-трифторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле с получением 518 мг (выход: 82%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,74 (кв, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,14 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,03 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,79 (т, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,61 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,41 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,39 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,26 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,14 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 6: Получение соединения S6

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

489 мг (1 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 1,8 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 259 мкл (2,0 ммоль) 2,5-дифторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле с получением 503 мг (выход: 82%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,09 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,75 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,44 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,35 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 7: Получение соединения S7

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

489 мг (1 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 1,8 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 300 мкл (2,0 ммоль) 2,5-дихлорбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 531 мг (выход: 82%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,33 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,08 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,52 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,61 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,58 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 8: Получение соединения S8

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

489 мг (1 ммоль) соединения S2 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 1,8 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 514 мг (2,0 ммоль) 2-хлор-5-трифторметилбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 538 мг (выход: 81%) целевого соединения (EIMS: 665,2 [M+H] +).

Пример 9: Получение соединения S9

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1131 мг (2 ммоль) соединения S3, полученного в примере 3, полностью растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К смеси медленно добавляли 5 мл (раствор 1M в тетрагидрофуране, 2,5 эквивалента) тетрабутиламмонийфторида (TBAF) при комнатной температуре. После взаимодействия в течение 30 минут органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида аммония и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 873 мг (выход: 94%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,47~7,05 (м, 11H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,63 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,30 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,14 (c, 3H).

Пример 10: Получение соединения S10

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

465 мг (1 ммоль) соединения S9, полученного в примере 9, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 134 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 512 мг (выход: 93%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,26 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,27 (т, 3H).

Пример 11: Получение соединения S1l

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

465 мг (1 ммоль) соединения S9, полученного в примере 9, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 210 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилпропаната. Смесь нагревали при температуре 60~90°С при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 463 мг (выход: 80%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,43 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,03 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,50 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,28 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,19 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,12 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,54 (c, 6H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,19 (т, 3H).

Пример 12: Получение соединения S12

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ E

465 мг (1 ммоль) соединения S9, полученного в примере 9, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 146 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бромбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 470 мг (выход: 83%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,03 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,51 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,53 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,21 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,27 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,99 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,28 (т, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,09 (т, 3H).

Пример 13: Получение соединения S13

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

465 мг (1 ммоль) соединения S9, полученного в примере 9, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 193 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 474 мг (выход: 80%) целевого соединения (EIMS: 593,2 [M+H]+).

Пример 14: Получение соединения S14

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

550 мг (1 ммоль) соединения S10, полученного в примере 10, тщательно смешивали с 15 мл ТГФ и 10 мл воды, к смеси медленно добавляли 0,6 мл 2,0M раствора гидроксида лития при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 60 минут к смеси добавляли 2,5 мл 0,5M NaHSO 4. Органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи LH-20 колоночной хроматографии с получением 512 мг (выход: 98%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H).

Пример 15: Получение соединения S15

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

465 мг (1 ммоль) соединения S9, полученного в примере 9, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 219 мг (1,2 ммоль, 1,1 эквивалента) сложного аллилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 529 мг (выход: 94%) целевого соединения (EIMS: 563,1 [M+H] +).

Пример 16: Получение соединения S16

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

504 мг (1 ммоль) соединения S15, полученного в примере 15, и 56 мг (0,05 ммоль, 0,05 эквивалента) тетракистрифенилфосфина палладия растворяли в 20 мл безводного дихлорметана с последующим перемешиванием при комнатной температуре. 174 мг (1 ммоль, 1,0 эквивалент) 2-этилгексаноата калия растворяли в 2 мл безводного дихлорметана и медленно добавляли к реакционному раствору. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа осуществляли центрифугирование для удаления растворителя. Полученное в результате твердое вещество промывали с использованием 20 мл дихлорметана и 20 мл нормального гексана с последующей сушкой с получением 509 мг (выход: 91%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H).

Примеры 17-150

Соединения, представленные в таблице 1, получали способами примеров 1-16, и данные ЯМР для каждого соединения представлены в таблице 2.

Таблица 1

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Таблица 2
Пример1 Н-ЯМР
17 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,55 (д, 1H), 6,85 (м, 1H), 4,58 (c, 2H), 4,52 (т, 1H), 3,41 (кв, 2H), 2,05 (c, 3H).
18арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,74 (кв, 2H), 7,16 (м, 4H), 7,02 (д, 1H), 6,80 (т, 4H), 6,61 (кв, 1H), 6,40 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,38 (т, 1H), 3,23 (кв, 2H), 2,14 (c, 3H).
19арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,74 (м, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,44 (т, 1H), 3,31 (кв, 2H), 3,41 (кв, 2H), 2,16 (c, 3H).
20арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,61 (т, 1H), 4,56 (c, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
22арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), 7,43 (д, 2H), 7,22 (м, 5H), 7,03 (м, 4H), 6,50 (д, 1H), 4,19 (м, 2H), 2,14 (c, 3H), 1,55 (c, 6H).
23 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,23 (м, 5H), 7,03 (м, 4H), 6,51 (д, 1H), 4,54 (т, 1H), 4,30 (кв, 1H), 3,27 (м, 2H),2,18 (c, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,10 (т, 3H).
25арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,22 (м, 5H), 7,05 (м, 4H), 6,54 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
26арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,55 (д, 1H), 6,85 (м, 1H), 4,58 (c, 2H), 4,52 (т, 1H), 3,41 (кв, 2H), 2,05 (c, 3H).
27арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,74 (кв, 2H), 7,16 (м, 4H), 7,02 (д, 1H), 6,80 (т, 4H), 6,61 (кв, 1H), 6,40 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,38 (т, 1H), 3,23 (кв, 2H), 2,14 (c, 3H).

28 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,74 (м, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,44 (т, 1H), 3,31 (кв, 2H), 3,41 (кв, 2H), 2,16 (c, 3H).
29арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,61 (т, 1H), 4,56 (c, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
31арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,20~7,03 (м, 11H), 6,57 (д, 1H), 4,63 (c, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
32 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,10 (м, 6H), 6,84 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 4,51 (кв, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
33арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (т, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,62 (м, 3H), 4,65 (c, 2H), 4,19 (кв, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,19 (c, 3H).
34арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,10 (м, 5H), 6,75 (т, 2H), 6,58 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,44 (кв, 1H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
36арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 7,27~7,06 (м, 8H), 6,55 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,66 (c, 2H), 4,47 (кв, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
40арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,20~7,03 (м, 11H), 6,57 (д, 1H), 4,63 (c, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
41арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,10 (м, 6H), 6,84 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 4,51 (кв, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
42арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (т, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,62 (м, 3H), 4,65 (c, 2H), 4,19 (кв, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,19 (c, 3H).
43арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,10 (м, 5H), 6,75 (т, 2H), 6,58 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,44 (кв, 1H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
45арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 7,27~7,06 (м, 8H), 6,55 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,66 (c, 2H), 4,47 (кв, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
46арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,17 (м, 7H), 7,07 (м, 2H), 7,02 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,71 (c, 2H), 4,28 (кв, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
47арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,3 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,50 (кв, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
49арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,75 (т, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,65 (c, 2H), 4,43 (кв, 1H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
50арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (кв, 4H), 7,21 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,54 (д, 1H), 4,62 (c, 2H), 4,59 (кв, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
55арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,17 (м, 7H), 7,07 (м, 2H), 7,02 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,71 (c, 2H), 4,28 (кв, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).

56 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,08 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,50 (кв, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
58арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,75 (т, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,65 (c, 2H), 4,43 (кв, 1H), 3,29 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
59арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (кв, 4H), 7,21 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,54 (д, 1H), 4,62 (c, 2H), 4,59 (кв, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
61арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,55 (кв, 2H), 7,42 (м, 4H), 7,31 (м, 1H), 7,17 (м, 5H), 7,05 (м, 4H), 6,54 (м, 1H), 4,60 (c, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
62арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,55 (кв, 2H), 7,42 (м, 4H), 7,31 (м, 3H), 7,08 (м, 4H), 6,85 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,50 (кв, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
63арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,57 (кв, 2H), 7,47 (кв, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,63 (м, 3H), 4,65 (c, 2H), 4,19 (кв, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
66арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,56 (кв, 2H), 7,41 (м, 5H), 7,33 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,12 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,55 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,48 (кв, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
70арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,55 (кв, 2H), 7,42 (м, 4H), 7,31 (м, 1H), 7,17 (м, 5H), 7,05 (м, 4H), 6,54 (м, 1H), 4,60 (c, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
71арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,55 (кв, 2H), 7,42 (м, 4H), 7,31 (м, 3H), 7,08 (м, 4H), 6,85 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,5 (кв, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
72арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,57 (кв, 2H), 7,47 (кв, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,63 (м, 3H), 4,65 (c, 2H), 4,19 (кв, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
75арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,56 (кв, 2H), 7,41 (м, 5H), 7,33 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,12 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,55 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,48 (кв, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
76арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,24~7,13 (м, 5H), 7,08 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,63 (c, 2H), 4,29 (кв, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
77арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,78 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,32 (кв, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,63 (c, 2H), 4,52 (кв, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
78 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,21 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 6,63 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 4,65 (c, 2H), 4,20 (кв, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,19 (c, 3H).
79 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,78 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,76 (т, 2H), 6,58 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,45 (кв, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,19 (c, 3H).

81 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,12 (т, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,68 (c, 2H), 4,49 (1, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
85арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,24~7,13 (м, 5H), 7,08 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,63 (c, 2H), 4,29 (кв, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
86арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,78 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,32 (кв, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,63 (c, 2H), 4,52 (кв, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
87 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,21 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 6,63 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 4,65 (c, 2H), 4,20 (кв, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,19 (3, 3H).
88 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,78 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,76 (т, 2H), 6,58 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,45 (кв, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,19 (с, 3Н).
90 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,79 (c, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,12 (т, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,68 (c, 2H), 4,49 (1, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
106арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,15 (д, 1H), 7,94 (д, 2H), 7,74 (кв, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,23 (т, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,98 (кв, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,56 (c, 2H), 4,30 (кв, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,15 (c, 3H).
108арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,10 (т, 3H), 7,96 (д, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,00 (c, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (т, 2H), 6,60 (д, 1H), 4,62 (c, 2H), 4,26 (кв, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,15 (c, 3H).
109 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,17 (c, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,69 (т, 3H), 7,12 (м, 2H), 7,04 (кв, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,41 (кв, 1H), 3,35 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
111 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,18 (c, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,70 (кв, 3H), 7,44 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,60 (c, 2H), 4,44 (кв, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,16 (c, 3H).
115арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,15 (д, 1H), 7,94 (д, 2H), 7,74 (кв, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,23 (т, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,98 (кв, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,56 (c, 2H), 4,30 (кв, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,15 (c, 3H).
117арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,10 (т, 3H), 7,96 (д, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,00 (c, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (т, 2H), 6,60 (д, 1H), 4,62 (c, 2H), 4,26 (кв, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,15 (c, 3H).
118 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,17 (c, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,69 (т, 3H), 7,12 (м, 2H), 7,04 (кв, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,41 (кв, 1H), 3,35 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).

120 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,18 (c, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,70 (кв, 3H), 7,44 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,60 (c, 2H), 4,44 (кв, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,16 (c, 3H).
121арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,69 (м, 2H), 7,15 (м, 9H), 6,52 (д, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,58 (c, 2H), 4,23 (кв, 1H), 3,39 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
122 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,73 (м, 2H), 7,14 (м, 6H), 6,90 (м, 1H), 6,56 (д, 2H), 4,65 (кв, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
123 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,69 (м, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,21 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,63 (м, 2H), 4,65 (c, 2H), 4,20 (т, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
124арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,73 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,14 (м, 6H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,90 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,56 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,26 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,39 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,17 (c, 3H).
130арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,69 (м, 2H), 7,15 (м, 9H), 6,52 (д, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,58 (c, 2H), 4,23 (кв, 1H), 3,39 (м, 2H), 2,16 (c, 3H).
131 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,73 (м, 2H), 7,14 (м, 6H), 6,90 (м, 1H), 6,56 (д, 2H), 4,65 (кв, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
132 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,73 (м, 2H), 7,14 (м, 6H), 6,90 (м, 1H), 6,56 (д, 2H), 4,65 (кв, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
133 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,73 (м, 2H), 7,14 (м, 6H), 6,90 (м, 1H), 6,56 (д, 2H), 4,59 (c, 2H), 4,26 (кв, 1H), 3,39 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
136 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,57 (м, 16H), 6,55 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,18 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
137арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,57 (м, 14H), 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,58 (c, 2H), 4,34 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
139 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,55 (м, 14H), 6,54 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,34 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
140арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,29~6,52 (м, 14H), 6,52 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 4,50 (кв, 1H), 3,47 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).
145арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,57 (м, 16H), 6,55 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,18 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
146арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,57 (м, 14H), 6,54 (д, 1H), 4,58 (c, 2H), 4,34 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
148арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30~6,55 (м, 14H), 6,54 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 4,34 (кв, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,18 (c, 3H).
149арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,29~6,52 (м, 14H), 6,52 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 4,50 (кв, 1H), 3,47 (м, 2H), 2,17 (c, 3H).

Пример 151 Получение соединения S151

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ А

590 мг 4-йод-2-метилфенола растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана в присутствии азота и в этот момент температуру поддерживали на уровне 0°C. К смеси медленно добавляли 1,5 мл изопропилмагнийхлорида (2M), с последующим взаимодействием в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали до -78°C и медленно добавляли 2,00 мл трет-бутиллития (раствор 1,7M в гексане, 1,0 эквивалент). После перемешивания в течение 10 минут к смеси добавляли 158 мг Se в виде твердого вещества (2 ммоль, 1,0 эквивалент) при указанной температуре в один прием. Реакция продолжалась в течение 40 минут при повышении температуры до 15°C. 541 мг (2 ммоль, 1,0 эквивалент) 4-хлорметил-4'-трифторметилбифенила растворяли в 10 мл безводного ТГФ и медленно добавляли к реакционной смеси при указанной температуре. После взаимодействия в течение еще одного часа реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 712 мг (выход: 84%) целевого соединения.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,50 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,28 (т, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,13 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,07 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,68 (д, 1H) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 5,20 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,02 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,17 (c, 3H).

Пример 152: Получение соединения S152

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ В

842 мг (2 ммоль) соединения S151 и 290 мг (2,0 эквивалент) имидазола полностью растворяли в 20 мл диметилформамида. К смеси медленно добавляли 165 мг (1,1 эквивалент) трет-бутилдиметилсилилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида аммония и этилацетата. Влагу из органического слоя удаляли при помощи сушки над сульфатом магния. Для очистки использовали колонку с силикагелем и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1018 мг (выход: 95%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,50 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,27 (т, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,13 (c, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,66 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,15 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 153: Получение соединения S153

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 301 мкл (2,2 ммоль) бензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 938 мг (выход: 75%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,47~7,05 (м, 11H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,63 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,30 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,12 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,21 (c, 6H).

Пример 154: Получение соединения S154

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 297 мкл (2,2 ммоль) 2-хлор-5-фторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1017 мг (выход: 75%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,31 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,08 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,85 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,60 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,50 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,41 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,11 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 155: Получение соединения S155

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 310 мкл (2,2 ммоль) 3,4,5-трифторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1020 мг (выход: 75%) целевого соединения (EIMS: 681,1 [M+H] +).

Пример 156: Получение соединения S156

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 285 мкл (2,2 ммоль) 2,5-дифторбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 992 мг (выход: 75%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,30 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,09 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,75 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,44 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,35 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 157: Получение соединения S157

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 330 мкл (2,2 ммоль) 2, 5-дихлорбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1042 мг (выход: 75%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,33 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,08 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,52 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,61 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,58 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), 1,01 (c, 9H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 0,20 (c, 6H).

Пример 158: Получение соединения S158

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ С

1071 мг (2 ммоль) соединения S152 растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру понижали до -78°C. К смеси медленно добавляли 3,6 мл (1,8M, 2,0 эквивалента) диизопропиламида лития (LDA). Затем к реакционному раствору добавляли 561 мг (2,2 ммоль) 2-хлор-5-трифторметилбензилбромида и температуру медленно повышали до комнатной температуры. После взаимодействия еще в течение 30 минут реакцию останавливали при помощи раствора хлорида аммония и органический растворитель экстрагировали с использованием этилацетата и раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1068 мг (выход: 75%) целевого соединения (EIMS: 713,1 [M+H] +).

Пример 159: Получение соединения S159

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ D

1251 мг (2 ммоль) соединения S153, полученного в примере 153, полностью растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К смеси медленно добавляли 5 мл (раствор 1M в тетрагидрофуране, 2,5 эквивалента) тетрабутиламмонийфторида (TBAF) при комнатной температуре. После взаимодействия еще в течение 30 минут органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида аммония и этилацетата, затем сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 940 мг (выход: 92%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,47~7,05 (м, 11H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,63 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,30 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,54 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,14 (c, 3H).

Пример 160: Получение соединения S160

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ В

511 мг (1 ммоль) соединения S159, полученного в примере 159, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 134 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 556 мг (выход: 93%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,26 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,27 (т, 3H).

Пример 161: Получение соединения S161

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

511 мг (1 ммоль) соединения S159, полученного в примере 159, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 210 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилпропаната. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 500 мг (выход: 80%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,43 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,03 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,50 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,28 (кв, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,19 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,12 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,54 (c, 6H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,19 (т, 3H).

Пример 162: Получение соединения S162

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

511 мг (1 ммоль) соединения S159, полученного в примере 159, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 146 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бромбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 519 мг (выход: 83%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,03 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,51 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,53 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,21 (м, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,27 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,19 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,99 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,28 (т, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,09 (т, 3H).

Пример 163: Получение соединения S163

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

511 мг (1 ммоль) соединения S159, полученного в примере 159, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 193 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 512 мг (выход: 80%) целевого соединения (EIMS: 641,1 [M+H]+).

Пример 164: Получение соединения S164

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

597 мг (1 ммоль) соединения S160, полученного в примере 160, тщательно смешивали с 15 мл ТГФ и 10 мл воды, затем медленно добавляли 0,6 мл 2,0M раствора гидроксида лития при 0°C После перемешивания при 0°C в течение 60 минут к смеси добавляли 2,5 мл раствора 0,5M NaHSO4. Органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи LH-20 колоночной хроматографии с получением 517 мг (выход: 93%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H).

Пример 165: Получение соединения S165

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

511 мг (1 ммоль) соединения S159, полученного в примере 159, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 219 мг (1,2 ммоль, 1,1 эквивалента) сложного аллилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 572 мг (выход: 94%) целевого соединения (EIMS: 611,1 [M+H]+).

Пример 166: Получение соединения S166

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

504 мг (1 ммоль) соединения S165, полученного в примере 165, и 56 мг (0,05 ммоль, 0,05 эквивалента) тетракистрифенилфосфина палладия растворяли в 20 мл безводного дихлорметана с последующим перемешиванием при комнатной температуре. 174 мг (1 ммоль, 1,0 эквивалент) 2-этилгексаноата калия растворяли в 2 мл безводного дихлорметана и медленно добавляли к реакционному раствору. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа осуществляли центрифугирование для удаления растворителя. Полученное в результате твердое вещество промывали с использованием 20 мл дихлорметана и 20 мл нормального гексана с последующей сушкой с получением 547 мг (выход: 90%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,67 (c, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,45 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,22 (м, 5H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,05 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,54 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,59 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,24 (м, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,24 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,18 (c, 3H).

Примеры 167-301

Соединения, представленные в таблице 3, получали способами примеров 151-166, и данные ЯМР соединений аналогичны соединениям примеров 17-149.

Таблица 3

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Пример 302: Получение соединения S302

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

421 мг (1 ммоль) соединения S151, полученного в примере 151, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 134 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 472 мг (выход: 93%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (д, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,57 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,61 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,25 (кв, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,23 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,28 (c, 3H).

Пример 303: Получение соединения S303

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

421 мг (1 ммоль) соединения S151, полученного в примере 151, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 210 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилпропаната. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 428 мг (выход: 80%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (д, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,57 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,25 (кв, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,23 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,56 (c, 6H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,28 (c, 3H).

Пример 304: Получение соединения S304

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

421 мг (1 ммоль) соединения S151, полученного в примере 151, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 146 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бромбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 444 мг (выход: 83%) целевого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (д, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,57 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,33 (т, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,25 (кв, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,23 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,00 (м, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,56 (c, 6H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,28 (c, 3H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 1,25 (м, 3H).

Пример 305: Получение соединения S305

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

421 мг (1 ммоль) соединения S151, полученного в примере 151, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 193 мкл (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) этил-2-бром-2-метилбутилата. Смесь нагревали при температуре 60~90°C при добавлении дополнительного количества ацетона в течение 4 часов при интенсивном перемешивании. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 440 мг (выход: 80%) целевого соединения (EIMS: 551,1 [M+H]+).

Пример 306: Получение соединения S306

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

460 мг (1 ммоль) соединения S302, полученного в примере 302, тщательно смешивали с 15 мл ТГФ и 10 мл воды, к смеси медленно добавляли 0,6 мл 2,0M раствора гидроксида лития при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 60 минут к смеси добавляли 2,5 мл раствора 0,5M NaHSO4. Органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи LH-20 колоночной хроматографии с получением 472 мг (выход: 93%) целевого соединения.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (д, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,57 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,61 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,22 (c, 3H).

Пример 307: Получение соединения S307

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ Е

421 мг (1 ммоль) соединения S151, полученного в примере 151, тщательно смешивали с 10 мл ацетона, содержащего 5% воды, и 346 мг (2,5 ммоль, 2,5 эквивалента) карбоната калия при комнатной температуре. К смеси добавляли 219 мг (1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) сложного аллилового эфира бромуксусной кислоты с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 часов. После завершения реакции органический растворитель экстрагировали с использованием раствора хлорида натрия и этилацетата и сушили над сульфатом магния для удаления влаги из органического слоя. После фильтрования растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (об./об. = 5:1) с получением 467 мг (выход: 90%) целевого соединения (EIMS: 521,1 [M+H]+).

Пример 308: Получение соединения S308

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Способ F

519 мг (1 ммоль) соединения S307, полученного в примере 307, и 56 мг (0,05 ммоль, 0,05 эквивалента) тетракистрифенилфосфина палладия растворяли в 20 мл безводного дихлорметана с последующим перемешиванием при комнатной температуре. 174 мг (1 ммоль, 1,0 эквивалент) 2-этилгексаноата калия растворяли в 2 мл безводного дихлорметана и медленно добавляли к реакционному раствору. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа осуществляли центрифугирование для удаления растворителя. Полученное в результате твердое вещество промывали с использованием 20 мл дихлорметана и 20 мл нормального гексана с последующей сушкой с получением 471 мг (выход: 91%) целевого соединения.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3) арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,66 (д, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,46 (д, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,23 (м, 4H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 6,57 (д, 1H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,61 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 4,04 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 2,22 (c, 3H).

Примеры 309-348

Соединения, представленные в Таблице 4, получали способами примеров 302-308, и данные ЯМР для каждого соединения представлены в таблице 5.

Таблица 4

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

Таблица 5
Пр.1 H-ЯМР
309 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (м, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,09 (т, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,22 (c, 3H).
313арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,52 (м, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,09 (т, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,22 (c, 3H).
314арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,24~7,13 (м, 6H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,02 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
318арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,34 (д, 2H), 7,24~7,13 (м, 6H), 6,57 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,02 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
319арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,56 (д, 2H), 7,43 (м, 4H), 7,32 (т, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,56 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
323 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,56 (д, 2H), 7,43 (м, 4H), 7,32 (т, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,56 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
324 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,72 (м, 2H), 7,59~7,42 (м, 7H), 7,21 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
328арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,72 (м, 2H), 7,59~7,42 (м, 7H), 7,21 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 2,23 (c, 3H).
329арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,94 (c, 1H), 8,04 (кв, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,69 (кв, 1H), 6,34 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 3,97 (c, 2H), 2,24 (c, 3H).
333арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 8,94 (c, 1H), 8,04 (кв, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,69 (кв, 1H), 6,34 (д, 1H), 4,64 (c, 2H), 3,97 (c, 2H), 2,24 (c, 3H).
339арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,71 (м, 2H), 7,34 (c, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,13 (т, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,28 (c, 1H), 4,62 (c, 2H), 3,97 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).
343арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,71 (м, 2H), 7,34 (c, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,13 (т, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,28 (c, 1H), 4,62 (c, 2H), 3,97 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).
344арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,31 (т, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,08 (т, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,82 (кв, 1H), 6,76 (c, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,60 (c, 2H), 3,95 (c, 2H), 2,22 (c, 3H).
348 арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 7,31 (т, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,08 (т, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,82 (кв, 1H), 6,76 (c, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,60 (c, 2H), арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 3,95 (c, 2H), 2,22 (c, 3H).

Экспериментальный пример 1

Испытание активности и цитотоксичности

Активность соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 подтверждали при помощи анализа трансфекции. Кроме того, исследовали селективность в отношении подтипов PPAR, таких как PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 и PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 . Цитотоксичность испытывали при помощи MTT анализа и in vivo активность исследовали в эксперименте на животных.

Анализ трансфекции

В этом анализе использовали CV-1 клетки. Клетки высевали в 96-луночный планшет, содержащий DMEM, дополненную 10% FBS, DBS (делипидированная) и 1% пенициллина/стрептомицина, и культивировали в 37°C 5% CO2 инкубаторе. Эксперимент осуществляли в соответствии со стадиями инокуляции, трансфекции, обработки образца и подтверждения. В частности, CV-1 клетки высевали в 96-луночный планшет (5000 клеток/лунка) с последующей трансфекцией через 24 часа. Для трансфекции использовали полноразмерную плазмидную ДНК PPAR, репортерную ДНК, подтверждающую активность PPAR, благодаря ее люциферазной активности, ДНК арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -галактозидазы, обеспечивающую информацию об эффективности трансфекциии, и реагент для трансфекции. Образцы растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и этим раствором обрабатывали клетки через среду при различных концентрациях. После культивирования клеток в инкубаторе в течение 24 часов клетки лизировали с использованием лизисного буфера. Активность люцифераз и активность арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -галактозидазы измеряли при помощи люминометра и считывающего устройства для микропланшетов. Полученные значения для люциферазы модифицировали при помощи значений для арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 -галактозидазы. Эти значения использовали для построения графика и рассчитывали значения EC50.

Таблица 6
Данные EC50
Соединение № hPPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 hPPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 hPPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514
S142,6 нМ iaia
S22 9,3 нМia ia
S23 12 нМ iaia
S46 3,7 нМia ia
S66 33 нМ iaia
S106 3,2 нМia ia
S164 4,5 нМ iaia
S306 53 нМia ia
ia = не активен

Как показано в таблице 6, соединения по настоящему изобретению являются высокоселективными в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 . Активность соединения по настоящему изобретению в отношении PPARарильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 была 2 нМ-200 нМ.

MTT анализ

MTT анализ осуществляли для испытания цитотоксичности соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению. MTT представляет собой желтое вещество, растворимое в воде, но, когда его вводят в живую клетку, оно превращается в нерастворимый кристалл пурпурного цвета под действием дегидрогеназы в митохондриях. Цитотоксичность можно подтвердить путем измерения OD550 после растворения MTT в диметилсульфоксиде. Эксперимент осуществляли следующим образом.

CV-1 клетки высевали в 96-луночный планшет (5000 клеток/лунка). Клетки культивировали в 37°C 5% CO2 инкубаторе в течение 24 часов и обрабатывали образцами при различных концентрациях. Затем клетки снова культивировали в течение 24 часов и добавляли MTT реагент. После культивирования в течение 15 минут образовавшиеся пурпурные кристаллы растворяли в диметилсульфоксиде. Оптическую плотность измеряли с использованием считывающего устройства для микропланшетов для подтверждения цитотоксичности.

Как результат, было подтверждено, что соединение, представленное формулой (I), не обладает цитотоксичностью даже при концентрации в 100-1000 раз выше значения EC50 в отношении PPAR.

Испытание на животных

Эффект ингибирования ожирения

Испытание на животных с использованием мышей осуществляли для подтверждения in vivo эффекта соединения по настоящему изобретению. Использовали C57BL/6 (SLC Co.) мышей возраста 8 недель. Чтобы вызвать ожирение, животным давали корм, содержащий 35% жира. При кормлении животных таким кормом с высоким содержанием жира в течение 60 дней им перорально вводили носитель, S14, S46 и S106 (10 мг/кг/день). В результате только 31% из группы мышей, которых обрабатывали S14, показали прибавку веса, по сравнению с группой обработки носителем, и 43% и 37% из группы обработки S46 и группы обработки S106, соответственно, показали прибавку веса.

Эффект улучшения при диабете

GTT (проба на переносимость глюкозы) осуществляли для подтверждения улучшающего эффекта соединения по настоящему изобретению на диабет. Глюкозу (1,5 г/кг) интраабдоминально вводили мышам, которых предварительно обрабатывали в течение 57 дней путем перорального введения образцов. Уровень глюкозы в крови измеряли каждый час. Уровень глюкозы натощак был ниже в группах обработки S14, S46 и S106 (10 мг/кг/день) по сравнению с контрольной группой. Группа, которую обрабатывали соединением по настоящему изобретению, показала быстрое снижение уровня глюкозы в крови через 20-40 минут и клиренс глюкозы через 100 минут. В то же время в группе обработки носителем уровень глюкозы в крови не восстанавливался до нормального даже через 120 минут. Представленные результаты показывают, что соединения S14, S46 и S106 обладают эффектом улучшения при диабете.

Эффект усиления мышечной выносливости и повышения мышечной функции

Испытание на животных осуществляли для подтверждения такого эффекта композиции по настоящему изобретению, как усиление мышечной выносливости и повышение мышечной функции. Большая часть мышц образуется в стадии развития. Таким образом, соединениями S14, S46 и S106 (10 мг/кг/день) обрабатывали беременных мышей в период либо их беременности, либо лактации, или и в период беременности и в период лактации. Прибавка в весе и скорость роста существенно не отличались у плодов контрольной группы и группы обработки. Мышцы визуально исследовали после удаления кожи. В результате мышцы в группе обработки были красными, в отличие от контрольной группы. Осуществляли АТФазное окрашивание и иммуноокрашивание. В результате в группе обработки наблюдали увеличение мышечного волокна типа I. Роль изменений мышечного волокна в усилении мышечной выносливости и мышечной функции исследовали в испытании на бегущей дорожке. В результате время бегания животных в группе обработки было намного больше по сравнению с контрольной группой.

Таблица 7
Результаты испытания мышечной выносливости
Показатель увеличения (группа обработки/контрольная группа) Беременность Лактация Беременность + лактация
ВремяДлина Время ДлинаВремя Длина
S142,4 раза 2,5 раза 2,1 раза2,2

раза
3,6 раза 3,9 раза
S46 1,9 раза1,9 раза 1,5 раза 1,5 раза2,8 раза 3,0 раза
S106 2,1 раза2,2 раза 1,8 раза 1,8 раза3,2 раза 3,4 раза

Когда соединением по настоящему изобретению обрабатывали взрослых особей, мышечная выносливость и мышечная функция также повышались. В частности, S14, S46 и S106 перорально вводили мышам C57BL/6 возраста 10 недель в концентрации 10 мг/кг, в период введения мышей принудительно заставляли двигаться. Испытание осуществляли с использованием бегущей дорожки в течение 30 минут раз в день в течение 30 дней, конкретно со скоростью 2 м/мин в течение первых 5 минут, 5 м/мин в течение 5 минут, 8 м/мин в течение 5 минут и 20 м/мин в течение последних 5 минут. В конце испытания эффект повышения мышечной выносливости и мышечной функции испытывали на бегущей дорожке. В результате время движения (увеличение в группе обработки соединением S14: в 1,5 раза, в группе обработки соединением S46: в 1,3 раза, в группе обработки соединением S106: в 1,4 раза) и расстояние (увеличение в группе обработки соединением S14: в 1,5 раза, в группе обработки соединением S46: в 1,3 раза, в группе обработки соединением S106: в 1,4 раза) увеличивались в группе обработки по сравнению с контрольной группой.

Улучшение памяти

Испытание на животных осуществляли для исследования терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению на деменцию и болезнь Паркинсона, основанного на действии этого соединения, направленного на улучшение памяти. Для подтверждения эффекта соединения по настоящему изобретению в период развития головного мозга соединение перорально вводили беременным мышам в концентрации 10 мг/кг в периоды беременности и лактации. Осуществляли испытание по методу Морриса с использованием водного лабиринта для определения каких-либо изменений функции головного мозга в группе обработки и в контрольной группе. В этом испытании исследуют усвоение пространственных навыков и память, в основном зависящие от гиппокампа в головном мозге. Как результат, среднее время, затраченное на обнаружение платформы, было намного короче в группе обработки по сравнению с контрольной группой; конкретно, группе обработки потребовалось 5,2 сек, чтобы найти платформу (группа обработки соединением S14: 5,2 сек, группа обработки S46: 7,8 сек, группа обработки S106: 6,1 сек), а контрольной группе потребовалось в среднем 24,2 сек, что говорит о значительном улучшении памяти в группе обработки.

Терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению на деменцию и болезнь Паркинсона, основанный на действии этого соединения, направленном на улучшение памяти, исследовали с использованием модели заболевания головного мозга у животного (мыши C57BL/6 возраста 10 недель). Сначала в головной мозг мыши инъецировали LPS для создания модели заболевания головного мозга у животного. Мышей разделяли на четыре группы в соответствии с введением и упражнениями. Для упражнений использовали бегущую дорожку при скорости 2 м/мин в течение первых 5 минут, 5 м/мин в течение 5 минут, 8 м/мин в течение 5 минут и 20 м/мин в течение последних 5 минут. По окончании осуществляли испытание по методу Морриса с использованием водного лабиринта, и результаты представлены в таблице 8. Как результат, был подтвержден терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению на деменцию и болезнь Паркинсона, достигаемый посредством улучшения памяти при помощи соединения и упражнений.

Таблица 8
Экспериментальная группа Результаты испытания с использованием водного лабиринта
Носитель Упражнение (Х) 32 секунды
Упражнение (О)24 секунды
S14Упражнение (Х) 21 секунда
Упражнение (О) 12 секунд
S46 Упражнение (Х) 27 секунд
Упражнение (О)18 секунд
S106Упражнение (Х)23 секунды
Упражнение (О)15 секунд

Промышленная применимость

Новое соединение по настоящему изобретению действует как лиганд активиратора PPAR, и, таким образом, является высокоперспективным кандидатом для фармацевтической композиции для профилактики и лечения сердечно-сосудистого заболевания, диабета, ожирения, деменции и болезни Паркинсона, для снижения уровня холестерина, для укрепления мышц или для улучшения памяти; функционального пищевого адъюванта, функционального напитка, пищевой добавки, функциональной косметической композиции и композиции корма.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Арильное соединение, представленное формулой (I), или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой Н или арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил;

R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил;

R6 представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл;

R11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген;

R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил;

m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4;

р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5;

q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;

r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3;

s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; и алкильная группа радикалов R2, R3, R4, R5, R 6, R11, R12 и R21 может быть замещена одним или несколькими атомами галогена при условии, что случай, когда R2 представляет собой Н и А, представляющий собой S, исключается.

2. Арильное соединение или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

R2 представляет собой арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514 ; R3 представляет собой С1-С5 алкил, замещенный или не замещенный галогеном; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С5 алкил, замещенный или не замещенный галогеном; R6 представляет собой Н, С1-С7 алкил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С5 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, или фтор; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С5 алкил, замещенный или не замещенный атомами галогена; р представляет собой целое число, имеющее значение от 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4; и s представляет собой целое число, имеющее значение от 1-5.

3. Арильное соединение или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где арильное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (IV), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3 и m имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1.

4. Арильное соединение или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где арильное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (VIII), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3, R 21, m и s имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1.

5. Способ получения арильного соединения, представленного формулой (I) в п.1, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие соединения, представленного формулой (II), с реагентом Гриньяра и затем взаимодействие с органическим соединением лития, постадийно;

b) добавление S или Se в виде порошка к смеси со стадии а); и

c) взаимодействие смеси с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где А, R1, R3 и m имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, X1 представляет собой атом брома или атом йода, и Х2 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или удаляемую группу, обладающую реакционной способностью с нуклеофильным замещением.

6. Способ получения арильного соединения по п.5, включающий дополнительную стадию, в которой соединение, представленное формулой (IV), подвергают взаимодействию с алкилгалогенацетатом или сложным алкиловым эфиром алкилгалогенуксусной кислоты с получением сложноэфирного соединения, представленного формулой (XI):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3, R 4, R5 и m имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, и R представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, содержащую С1-С4 алкил или аллил.

7. Способ получения арильного соединения по п.6, включающий дополнительную стадию, в которой соединение, представленное формулой (XI), гидролизуют с получением соединения, представленного формулой (XII):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3, R 4, R5 и m имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, R представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, содержащую С1-С4 алкил или аллил, и R6b, представляет собой Н, щелочной металл или щелочноземельный металл.

8. Способ получения арильного соединения по п.5, включающий дополнительную стадию, в которой альфа-водород тио- или селеноэфирного соединения, представленного формулой (IV), подвергают обработке сильной щелочью и затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (VI), с получением соединения, представленного формулой (VIII):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где А, R1, R3, R 21, m и s имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, и Х3 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или удаляемую группу.

9. Способ получения арильного соединения по п.8, где фенольную группу соединения, представленного формулой (IV), защищают алкилсилильной группой и затем обрабатывают сильной щелочью и добавляют соединение, представленное формулой (VI), и затем фенол-защитную группу удаляют:

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3, R 21, m и s имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, и Х3 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или удаляемую группу.

10. Способ получения арильного соединения по п.8, включающий дополнительную стадию, в которой соединение, представленное формулой (VIII), подвергают взаимодействию с алкилгалогенацетатом или сложным алкиловым эфиром алкилгалогенуксусной кислоты с получением сложноэфирного соединения, представленного формулой (IX):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где A, R1, R3, R 4, R5, R21, m и s имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, и R представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, содержащую С1-С4 алкил или аллил.

11. Способ получения арильного соединения по п.10, включающий дополнительную стадию, в которой сложноэфирное соединение, представленное формулой (IX), гидролизуют с получением соединения, представленного формулой (X):

арильные соединения в качестве лигандов ppar и их применение, патент № 2444514

где А, R1, R3, R 4, R5, R21, m и s имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1, R6a представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, содержащую С1-С4 алкил или аллил, и R6b, представляет собой Н, щелочной металл или щелочноземельный металл.

12. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения артериосклероза, гиперлипидемии, диабета, ожирения, деменции и болезни Паркинсона, для снижения уровня холестерина, для укрепления мышц, для повышения выносливости или для улучшения памяти, содержащая арильное соединение, представленное формулой (I), или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль по п.1 в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемые экципиенты.

13. Композиция активатора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), содержащая арильное соединение, представленное формулой (I), и его гидрат, сольват, стереоизомер и фармацевтически приемлемую соль по п.1 в качестве активных ингредиентов.

14. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения артериосклероза, деменции и болезни Паркинсона, для укрепления мышц, для повышения выносливости или для улучшения памяти, содержащая активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), содержащий арильное соединение, представленное формулой (I), или его гидрат, сольват, стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль по п.1 в качестве активного ингредиента.

15. Способ изучения влияния соединений по любому из пп.1-4 на рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, предназначенный для профилактики и лечения артериосклероза, деменции и болезни Паркинсона, для укрепления мышц, для повышения выносливости или для улучшения памяти, который включает стадии добавления средства-кандидата, представляющего собой активатор PPAR, к PPAR; и измерения активности PPAR.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2444514

patent-2444514.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C323/20 с атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к атомам углерода одного и того же неконденсированного шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C323/20:
новые тиосоединения и способ их получения -  патент 2509762 (20.03.2014)
способ получения n-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепин-3-амина -  патент 2414464 (20.03.2011)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
фенильные производные, содержащие ацетиленовую группу -  патент 2384565 (20.03.2010)
соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение -  патент 2335490 (10.10.2008)
токоферолы, токотриенолы, другие хроманы и производные по боковым цепям и их применение -  патент 2263672 (10.11.2005)
токоферолы, токотриенолы и другие производные хромана и боковых цепей и способы лечения с их использованием -  патент 2232758 (20.07.2004)
способ получения меркаптанов, содержащих фрагменты пространственно затрудненного фенола -  патент 2184727 (10.07.2002)
дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения -  патент 2144526 (20.01.2000)
способ получения 2,2-бис(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенилтио) пропана -  патент 2075472 (20.03.1997)

Класс C07D213/32 атомы серы

Класс C07D231/08 с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс C07D413/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D413/04:
способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
ингибиторы сетр -  патент 2513107 (20.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/415:
композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Класс A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Патенты РФ в классе A61K31/4155:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных -  патент 2517044 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединение 2н-хромена и его производное -  патент 2490266 (20.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение -  патент 2488582 (27.07.2013)
азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение -  патент 2481330 (10.05.2013)

Класс A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

Патенты РФ в классе A61K31/435:
способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью -  патент 2526185 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение -  патент 2514827 (10.05.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей -  патент 2504374 (20.01.2014)
производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii -  патент 2497808 (10.11.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

Патенты РФ в классе A61P3/00:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)


Наверх