композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ ее получения

Классы МПК:A61K9/08 растворы
A61K9/107 эмульсии
A61K9/127 липосомы
A61K45/08 смеси активных ингредиентов с другими веществами, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противогистаминного средства с поверхностно-активным веществом
A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P11/06 антиастматические средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):БИОЛИПОКС АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-08-31
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к гомогенной фармацевтической композиции для лечения, например, ринита, астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких. Композиция содержит кортикостероид и антигистамин, липосому фосфолипида, фармацевтически приемлемый водный носитель и фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечивать pH приблизительно от 4 до 8. Причем антигистамин представляет собой цетиризин и его соли, кортикостероид - бутесонид, циклесонид, флутикасон, триамцинолон, мометазон и их соли. 5 н. и 53 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для применения в способах лечения некоторых воспалительных заболеваний, таких как ринит, астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) (COPD), и к способам получения таких композиций.

Предшествующий уровень техники

Существует множество заболеваний/нарушений, которые являются воспалительными по своей природе. Воспалительные заболевания, которые оказывают влияние на население, включают астму, ринит, ХОЗЛ, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, остеоартрит, конъюнктивит и дерматит.

Астма представляет собой заболевание дыхательных путей, которое включает как элементы воспаления, так и элементы бронхоконстрикции. Схемы лечения астмы определяются тяжестью заболевания. Легкие случаи или не лечат, или лечат только композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351 -агонистами, которые оказывают влияние на бронхоконстрионный элемент, тогда как больных с более тяжелой формой астмы обычно лечат постоянно вдыханием кортикостероидов, которые во многом являются противовоспалительными по своей природе.

Аллергический и неаллергический риниты представляют собой распространенные заболевания, поражающие около 30% населения. Ринит в значительной степени влияет на качество жизни. Действительно, обычно считается, что ринит влияет на качество жизни сильнее, чем, например, астма.

Сенная лихорадка и хронический аллергический ринит характеризуются чиханием, ринореей, закупоркой носового канала, зудом, конъюнктивитом и фарингитом. В случае продолжительного ринита часто очень сильна хроническая закупорка носа, которая может распространиться и привести к закупорке евстахиевой трубы.

Терапией первого ряда для ринита являются антигистамины для перорального или местного введения, а терапией второго ряда являются стероиды для назального введения. Для большинства больных значительное ослабление симптомов обеспечивается кортикостероидами при местном введении и антигистаминными средствами длительного действия. Антигистамины могут также влиять неиммунологически (не-IgE) на опосредованные аллергические реакции, такие как неаллергический ринит, вызванная нагрузкой астма, холодовая крапивница и неспецифическая бронхиальная гиперреактивность.

Цетиризин - [2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]уксусная кислота - представляет собой сильный, длительного действия периферический антагонист гистаминового H1 рецептора, активный при пероральном и местном введении. Цетиризин (в виде дигидрохлоридной соли) представляет собой один из наиболее широко используемых антигистаминов второго поколения для лечения рино-конъюктивита и крапивницы. Он эффективен, хорошо переносим и безопасен при использовании дозы 10 мг ежедневно. Однако седативный эффект и сухость во рту, действительно, имеют место в качестве побочных эффектов у больных, которых лечили перорально. Цетиризин также получил одобрение для лечения ринита у детей.

Основной клинический эффект антигистаминов включает уменьшение чихания и ринореи. Однако закупорка носа, по-видимому, меньше поддается лечению.

Местное применение антигистаминов (таких как азеластин и левокабастин) имеет преимущества, включающие быстрое начало действия и меньше побочных эффектов.

В настоящее время, однако, дигидрохлорид цетиризина не является лекарством, получившим одобрение для местного применения, хотя его вводят таким способом в клинических испытаниях.

В одном испытании (Francillon С, Pecoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy din. Immunol. 1993:91, Suppl. 2:258 (abstract)) показано, что назальный спрей цетиризина ослабляет симптомы и увеличивает максимальный поток из носа после аллергизации. Кроме того, при астме, вызванной нагрузкой, наблюдают хороший защитный эффект, когда аэрозоль цетиризина вводят в легкие аэрозольным аппаратом (Ghosh SK, De Vos С, Mcllroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma. Thorax 1991 Apr; 46(4), 242-4).

Некоторое воздействие на симптомы можно видеть, когда цетиризин (преимущественно в форме дигидрохлорид) вводят в виде назального спрея больным с хроническим аллергическим ринитом. Цетиризин в концентрациях 0,625; 1,25 и 2,5 мг/мл вводят в виде спрея три раза в день в течение двух недель (Clement P, Roovers МН, Francillon С, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis. Allergy 1994 Sep; 49(8), 668-72). Наиболее распространенные побочные эффекты относятся к назальным явлениям, хотя не было видно различий в их распространенности у больных плацебо групп и групп, подвергаемых лечению цетиризином. Однако авторы указанной статьи предположили, что местное раздражение отрицательно влияет на эффективность лечения.

Более того, было показано, что из-за раздражения слизистой носа цетиризином необходимо уменьшать его непосредственное воздействие при назальном введении. В EP 605203 B1 сообщается, что этого можно достичь применением цетиризина в виде композиции, содержащей циклодекстрин.

Липосомы (также известные как липидные пузырьки (везикулы)) представляют собой коллоидные частицы, которые получают из полярных молекул липидов, полученных или из природных источников, или химическим синтезом. Такие сферические замкнутые структуры, составленные из изогнутых липидных бислоев, обычно используют для инкапсулирования лекарств, которые часто являются цитотоксичными для уменьшения их токсичности и/или повышения эффективности. Лекарственные препараты, инкапсулированные в липосомы, часто предоставляются в сухой (например, в лиофилизированной) форме, их затем переводят в жидкую форму, прибавляя водный раствор непосредственно перед введением. Это делают для того, чтобы свести к минимуму возможность просачивания, например, цитотоксичного лекарства в водный раствор, которое уменьшает инкапсулирующее действие липосомы.

Липосомы также используют для инкапсулирования различных лекарственных веществ для доставки назальным путем с целью улучшения их биодоступности или в качестве адъюванта. Лекарства, которые можно назвать, включают столбнячную вакцину, инсулин, десмопрессин и гидрохлорид дифенгидрамина (см. Türker et al. Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004; 26, 137-142 и ссылки, цитируемые в указанной работе), а также ципрофлоксацин, СМ3 и салбутамол (см. Desai et al, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78).

Примеры композиций, содержащих в числе других инкапсулированные в липосомы активные ингредиенты, обсуждаются в патентах и заявках US 4427649, US 4839175, US 5569464, ЕР 249 561, WO 00/38681, WO 88/01862, WO 98/58629, WO 98/00111, WO 03/105805, US 5049388, US 5141674, US 5498420, US 5422120, WO 87/01586, WO 2005/039533, US 2005/0112199 и US 6228393.

Виды комбинированной терапии, включающие совместное введение антигистаминов и кортикостероидов описаны в WO 97/01337, WO 97/46243, WO 98/48839 и WO 03/049770.

Инкапсулированный в липосомы цетиризин вводят местно, чтобы оценить периферическую антигистаминную активность и системное всасывание на модели кроликов (Elzainy et al, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7, см. также Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31,281-291).

Был изучен также липофильный характер катионной (в которой анион представляет собой хлорид), цвиттер-ионной и анионной форм цетиризина в забуференных водных системах липосом фосфатидилхолина, содержащих от около 1 до 33,5 мг фосфолипида на 1 мл (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701). Цель исследования, в котором отдельные растворы разбавленных PBS липосом фосфатидилхолина яиц выливают в отдельные камеры ячеек для диализа, состояла в том, чтобы понять механизм взаимодействия различных электрических частиц цетиризина и других лекарств с липосомальными мембранами. Цвиттер-ионная форма цетиризина, которая преобладает в интервале pH от около 4 до около 7 и даже от около 3 до около 8, рассматривалась авторами указанной статьи, как препятствующая входу в липосомальную мембрану, делая образование липофильных складчатых цетиризина более трудным. В связи с этим цетиризин не инкапсулируется в липосомальных мембранах для доставки лекарства больным.

Гомогенные фармацевтические композиции, содержащие цетиризин и липосомы полярных липидов, описаны в WO 2005/107711.

Однако ни одна из вышеупомянутых ссылок не описывает или не предлагает липосомальную фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию кортикостероида и антигистамина.

Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что раздражение, которое может быть связано с введением (например, назальным) некоторых антигистаминных активных ингредиентов, включающих цетиризин, можно уменьшить, применяя гомогенные фармацевтические композиции, содержащие такой активный ингредиент, липосому полярного липида и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предоставляется гомогенная фармацевтическая композиция, подходящая для лечения, например, ринита, содержащая в качестве активных ингредиентов антигистамин и кортикостероид, а также липосомы полярных липидов и фармацевтически приемлемый водный носитель, такие композиции далее в настоящем документе именуются «композиции по изобретению».

Специалист в данной области поймет, что соответствующие активные ингредиенты используют в композициях по изобретению в фармакологически эффективных количествах (см. ниже). Термин «фармакологически эффективное количество» относится к такому количеству соответствующего активного ингредиента, которое способно оказывать нужное терапевтическое действие на больного, подвергаемого лечению, при введении отдельно или в комбинации с другим или еще одним активным ингредиентом. Такой эффект может быть объективным (например, определяемым каким-либо тестом или маркером) или субъективным (например, субъект указывает на эффект или ощущает эффект).

В термин "фармацевтические композиции" авторы настоящего изобретения включают композиции, которые подходят для непосредственного введения млекопитающим и особенно человеку. В связи с этим подразумевается, что данный термин охватывает композиции, которые включают только компоненты, которые рассматриваются в данной области техники как подходящие для введения больным (млекопитающим и особенно человеку). В контексте настоящего изобретения термин может также означать, что композиции по изобретению представляют собой жидкость, которая готова к применению непосредственно «с полки», а не композицию, в которой лекарства инкапсулированы внутри липосом, требующую перевода в жидкую форму перед введением для того, чтобы избежать просачивания лекарств из липосом в водный носитель.

Термином "гомогенная" авторы настоящего изобретения обозначают не только то, что композиции по изобретению содержат липосомы, равномерно диспергированные по всему водному носителю, но, кроме того, и то, что активные ингредиенты распределены по всей композиции. Это означает, что не реализуют никакие стадии способа, которые могут служить для увеличения улавливания или инкапсулирования, повышения эффективности активного(ых) ингредиента(ов) в липосомах, таких как «бесконтактная» загрузка (метод «активной» загрузки, в котором предварительно образованные липосомы и активные ингредиенты инкубируют при трансмемранном градиенте, например, pH, что приводит к высокой эффективности инкапсулирования) и/или что после образования смеси, содержащей липосомы и активные ингредиенты в водной среде, активные ингредиенты, которые не инкапсулированы в липосомах, не удаляются после образования липосом. В случае некоторых композиций по изобретению это может привести в результате к по существу аналогичной концентрации одного или нескольких активных ингредиентов в соответствующей водной среде, которая находится или внутри, или снаружи липосомальных структур. Под словами «по существу аналогичная» авторы настоящего изобретения имеют в виду, что концентрация может изменяться около ±50%, например около ±40%, предпочтительно около ±30%, более предпочтительно около ±20% и особенно около ±10% (при сравнении концентраций внутри и снаружи липосомальных структур) при комнатной температуре и атмосферном давлении. Профили концентраций лекарства можно измерять стандартными методами, известными специалистам, такими как 31Р-ЯМР. Например, стандартным методом зондирования in situ или методом, который включает отделение липосомальной фракции от свободного водного носителя, можно использовать измерение количества/концентрации активного(ых) ингредиента(ов), связанного с каждой фракцией. Разделение можно осуществлять центрифугированием, диализом, ультрафильтрацией или гель-фильтрацией.

Предпочтительно, чтобы композиции по изобретению дополнительно включали фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечивать pH от около 4 до около 8, предпочтительно от около 5 до около 7. Соответствующие буферы включают буферы, которые не участвуют в образовании липосом, такие как фосфатный (например, динатрийфосфат, дикалийфосфат, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия и фосфорная кислота плюс основание), цитратный (например, цитрат натрия или лимонная кислота плюс основание) или ацетатный (например, ацетат натрия или уксусная кислота плюс основание) буфер, который способен поддерживать pH в указанном выше интервале. Буферы можно использовать в количестве, которое подходит для обеспечения вышеупомянутых эффектов и таком, которое поймет специалист, не прибегая к сведениям по изобретению. Соответствующие количества составляют, например, от около 1 мг/мл до около 30 мг/мл.

Композиции по изобретению находят практическое применение в лечении аллергических заболеваний, таких как астма и ринит, а также ХОБЛ.

Композиции по изобретению находят конкретное применение для лечения ринита. Термин "ринит", что будет понятно, включает любое раздражение и/или воспаление носа, аллергическое или неаллергическое, в том числе сезонный ринит (например, вызванный аллергенами, имеющимися вне помещений, такими как пыльца; сенная лихорадка) и/или хронический ринит (например, вызванный клещевым аллергеном домашней пыли, плесенным аллергеном в помещениях и т.п.), а также его симптомы.

Кортикостероиды, которые можно упомянуть, включают алклометазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, дефлазакорт, депродон, дексаметазон, дифлукортолон, флуоцинолон, этипреднол, флунисолид, флуоцинонид, флуокортолон, флупредниден, флурометолон, флутиказон, халцинонид, гидрокортизон, KSR 592, лотепреднол, метилпреднизолон, мометазон, преднизолон, римексолон, триамцинолон и их обычно используемые соли.

Более предпочтительные кортикостероиды включают будесонид, циклесонид, флутиказон, триамицинолон и мометазон и их обычно используемые соли и особенно будесонид и флутиказон (например, последний в виде соли, такой как пропионат).

Антигистамины могут включать антагонисты H1 рецепторов. Антагонисты H1 гистаминовых рецепторов, которые можно упомянуть, включают акривастин, алимемазин, анатозолин, астемизол, азатадин, азеластин, бамипин, бепотастин, бромазин, бромфенирамин, буклизин, карбиноксамин, цетиризин, хлорциклизин, хлорпирамин, хлорфенамин, циннаризин, клемастин, клемизол, клоцинизин, циклизин, ципрогептадин, дептропина, деслоратадин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, диметинден, диметотиазин, дифенгидрамин, пифенилпиралин, доксиламина, эбастин, эфлетиризин, эмбрамин, эмедастин, эпинастин, фексофенадин, флунаризин, гомохлорциклизин, гидроксизин, изотипендил, левокарбастин, левоцетиризин, лоратадин, мебгидролин, меклозин, мепирамин, меквитазин, метдилазин, мизоластин, ниапразин, олопатадин, оксатомид, оксомемазин, пемироласт, фениндамин, фенирамина, фенилтолоксамин, пиметиксен, пипингадринат, прометазин, пропиомазин, квифенадин, рупатадин, сетастин, терфенадин, тенилдиамин, тиетилперазин, тонзиламин, толпропамин, триметобензамин, трипеленамин, триплолидин, тритоквалин и их обычно используемые соли.

Более предпочтительные антигистамины включают лоратадин и более предпочтительно азеластин, фексофенадин, более предпочтительно левоцетиризин и предпочтительнее всего цетиризин и их обычно используемые соли.

Если вышеупомянутые активные ингредиенты не предоставляют в уже обогащенной диастереомерно (или энантиомерно) форме, индивидуальные стереоизомеры и энантиомеры активных ингредиентов и смеси таких диастереомеров/энантиомеров могут быть использованы в композициях по изобретению.

Кроме того, любая фармацевтически приемлемая соль активного ингредиента, а также форма его свободного основания может быть использована в изготовлении композиций по изобретению. Предпочтительные соли включают такие соли, как ацетаты, ацетонаты, алюминиевые соли, аммониевые соли, соли аргинина, бромиды, бутираты, кальциевые соли, хлориды, соли холина, цитраты, соли диэтаноламина, соли диэтиламина, дипропионаты, эмбонаты, соли этаноламина, соли этилендиамина, формиаты, фумараты, fuorate соли, гидробромиды, гидрохлориды, соли имидазола, лактаты, соли лизина, магниевые соли, малаты, малеаты, малонаты, соли меглумина, мезилаты, соли морфолина, нитраты, фосфаты, соли пиперазина, калиевые соли, пропионаты, натриевые соли, сукцинаты, сульфаты, тартраты, теоклаты, пара-толуолсульфаты, соли триэтаноламина, соли триэтиламина, валераты и т.п. и/или, как описано в "Handbook of Pharmaceutical Salts", Eds. Stahl and Wemiuth, Wiley, 2002, Chapter 12.

Когда в качестве антигистаминного активного ингредиента используют цетиризин, предпочтительные соли включают хлориды, гидрохлориды (например, дигидрохлорид) и нитраты (например, динитрат) цетиризина. Более предпочтительные соли включают динитрат цетиризина и особенно дигидрохлорид цетиризина.

Абсолютные и относительные количества активных ингредиентов, которые могут быть использованы для получения композиций по изобретению, может определить лечащий врач или специалист в зависимости от того, что будет наиболее подходящим для конкретного больного. Количества, очевидно, варьируются в зависимости от природы используемых активных ингредиентов, тяжести состояния, которое подвергается лечению, а также от вида, возраста, массы, пола, функции почек, функции печени и реакции конкретного больного, подвергаемого лечению. Однако предпочтительно, чтобы композиции по изобретению содержали общее количество активных ингредиентов или солей от около 0,1 мг/мл до около 200 мг/мл, в расчете на формы свободного основания.

Общие количества активных ингредиентов, которые содержатся в композициях, могут быть достаточными, чтобы обеспечить суточную дозу в стандартной лекарственной форме, подходящей для соответствующих активных ингредиентов, которые используют. Например, общее количество может составлять от около 20 мкг до около 200 мг.

Индивидуальные концентрации и схемы дозирования для гистаминов составляют от около 0,5 (например, около 0,7, например, около 1 мг/мл) до около 150 мг/мл и от около 0,2 мг до около 200 мг соответственно. Индивидуальные концентрации и схемы дозирования для кортикостероидов составляют от около 50 мкг до около 1500 мкг/мл и от около 20 мкг (например, около 50 мкг) до около 1600 Тг соответственно.

Специалист в данной области поймет, что композиции по изобретению можно вводить один или несколько раз в день в один или несколько приемов для того, чтобы обеспечить вышеупомянутую(ые) суточную(ые) дозу(ы).

Когда активный антигистаминный ингредиент представляет собой цетиризин, композиции по изобретению содержат цетиризин или его соль в количестве от около 1 мг/мл до около 30 мг/мл (например, около 25, например, около 23 мг/мл) а расчете на цвиттер-ионную форму предпочтительно в количестве от около 5,5 мг/мл до около 22 мг/мл. Дополнительный предпочтительный интервал составляет от около 6 мг/мл до около 15 мг/мл, например от около 8 мг/мл до около 12 мг/мл. В таком случае общее количество цетиризина, которое может присутствовать, может быть достаточным, чтобы обеспечить суточную дозу цетиризина в стандартной лекарственной форме, составляющей от около 4 мг до около 20 мг, например от около 5 мг до около 15 мг, более предпочтительно от около 7 мг до около 12 мг, наиболее предпочтительно от около 8 мг до около 10 мг.

Вышеупомянутые дозировки активных ингредиентов в среднем являются типичными; разумеется, могут быть отдельные примеры, в которых более высокие или более низкие интервалы доз имеют преимущества, и такие примеры включены в объем настоящего изобретения.

Термин «липосома» будет хорошо понятен специалистам в данной области техники и включает структуру, состоящую из одной или нескольких концентрических сфер бислоев полярных липидов, разделяемых «перегородками» воды или водного буферного раствора.

Липосомы можно получать различными способами, использующими растворители, пониженное давление, двухфазные системы, лиофильную сушку, воздействие ультразвука и т.п., описанными, например в (Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technomic Publishing AG, Basel, Switzerland, 1993), соответствующие описания включены в настоящий документ путем ссылки.

Термин «полярный липид» будет хорошо понятен специалистам в данной области техники и включает любой липид, содержащий полярную концевую группу и два остатка жирных кислот, который способен образовывать липосомы.

Полярные липиды, такие как липиды, описанные ниже, могут быть природного и/или синтетического/полусинтетического происхождения. Смеси природных и синтетических/полусинтетических полярных липидов можно также использовать в композициях по изобретению.

Полярные липиды, которые можно использовать в композициях по изобретению могут, следовательно, быть, например, на основе фосфолипидов, и конкретно, на основе фосфатидилхолина (PC), фосфатидилглицерина (PG), фосфатидилинозитола (PI), фосфатидиновой кислоты (РА), фосфатидилсерина (PS) или их смесей.

Фосфолипиды, которые могут быть использованы в композициях по изобретению, содержат полярные и неполярные группы, связанные с остовом структуры, несущим гидроксильные группы, таким как глицерин.

Фосфолипиды могут также быть представлены общей формулой I

композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351

где R1 и R2 независимо представляют собой насыщенную или ненасыщенную (например, алкенил) с разветвленной или линейной цепью алкильную группу, содержащую от 7 до 23 атомов углерода, предпочтительно от 11 до 19 атомов углерода; R3 представляет собой группу, образующую амид или сложный эфир, такую как

-СН2 -СН(ОН)-СН2OН (фосфатидилглицерин),

-СН2-СН2-Н(СН3)3 (фосфатидилхолин),

-СН2-СН2 -NН2 (фосфатидилэтаноламин),

-Н (фосфатидиновая кислота) или

-CH2-CH(NH2 )-COOH (фосфатидилсерин).

Фосфолипид может иметь природное происхождение. Природные фосфолипиды представляют собой предпочтительно мембранные липиды, получаемые из различных источников, как растительного (например, из семян рапса, подсолнечника и т.п. или предпочтительно соевых бобов), так и животного происхождения (например, из яичного желтка, коровьего молока и т.п.). Фосфолипиды из соевых бобов, основного источника растительных фосфолипидов, обычно получают из побочных продуктов (т.е. лецитинов) очистки сырого соевого масла способом рафинирования гидратацией. Лецитины дополнительно обрабатывают и очищают, используя другие физические типовые процессы, такие как фракционирование и/или хроматография. Могут быть получены другие фосфолипиды, например, отжимом различных подходящих семян и зерен с последующей экстракцией растворителями и затем дополнительной обработкой, как описано выше. Фосфолипиды природного происхождения, которые можно упомянуть, включают, например, фосфолипиды, имеющиеся в продаже под торговыми наименованиями Lipoid S75, Lipoid S100 и Lipoid S75-3N (Lipoid GmbH, Германия), все они представляют собой смеси нескольких различных фосфолипидов, которые обнаруживаются в соевых бобах.

Альтернативно, фосфолипиды могут иметь синтетическое или полусинтетическое происхождение (например, они могут быть получены химическим синтезом). Например, многостадийный химический синтетический способ можно использовать для получения основных интермедиатов фосфолипидов, 1,2-диацилглицерина из (S)-1,2-изопропилиденглицерина, причем последний дает глицериновый остов, который характерен для фосфолипидов. Затем можно получить 1,2-диацетилированные фосфолипиды, присоединяя соответствующую полярную концевую группу химическим синтезом к 1,2-диацилглицериновому интермедиату. Однако обычно происхождение глицерина и жирных кислот, используемых на различных стадиях, может быть как природным, так и синтетическим. Синтетические и/или полусинтетические фосфолипиды, которые можно упомянуть, включают дилаурилфосфатидилхолин (DLPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дилаурилфосфатидилглицерин (DLPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), диолеилфосфатидилхолин (DOPC) и диолеилфосфатидилглицерин (DOPG). DOPC и DMPC являются предпочтительными, например, в комбинации с одним или несколькими фосфолипидами марки Lipoid, упомянутыми выше.

Альтернативно, полярный липид может содержать гликолипид или более предпочтительно состоять из гликолипида. В контексте настоящего изобретения термин «гликолипид» обозначает соединение, содержащее один или несколько моносахаридных остатков, соединенных гликозидной связью с гидрофобным фрагментом, таким как ацилглицерин, сфингоид или керамид (N-ацилсфингоид).

Гликолипид может представлять собой гликоглицеролипид. В контексте настоящего изобретения термин «гликоглицеролипид» обозначает гликолипид, содержащий один или несколько остатков глицерина. Согласно предпочтительному объекту изобретения гликоглицеролипид содержит галактоглицеролипид, более предпочтительно дигалактозилдиацилглицерин общей формулы II, или состоит из галактоглицеролипида, более предпочтительно дигалактозилдиацилглицерина общей формулы II

композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351

где R1 и R2 такие, как определено выше.

Альтернативно, гликолипид может представлять собой гликосфинголипид. В контексте настоящего изобретения термин «гликосфинголипид» обозначает липид, содержащий, по меньшей мере, один остаток моносахарида и/или сфингоид, или керамид. Таким образом, термин может включать нейтральные гликосфинголипиды, такие как моно- и олигогликозилсфингоиды, а также олиго- и более предпочтительно моногликозилкерамиды. Термин, кроме того, включает кислые гликосфинголипиды, такие как сиалогликосфинголипиды, уроногликосфинголипиды, сульфогликосфинголипиды, фосфогликосфинголипиды и фосфоногликосфинголипиды. Гликосфинголипид может представлять собой керамид, моногексозилкерамид, дигексозилкерамид, сфингомиелин, лизосфингомиелин, сфингозин или их смесь. Предпочтительно, чтобы гликосфинголипид представлял собой сфингомиелин или продукт, полученный из него. Содержание сфингомиелина определяют предпочтительно хроматографическими методами. Сфингомиелин можно извлекать из молока, предпочтительно коровьего молока, мозга, яичного желтка или из эритроцитов крови животных, предпочтительно овец. Во избежание недоразумений, синтетические и полусинтетические сфинголипиды также включены в изобретение.

Альтернативно, гликолипид может представлять собой гликофосфатидилинозитол. В контексте настоящего изобретения термин «гликофосфатидилинозитол» обозначает гликолипид, содержащий сахариды, связанные гликозидной связью с инозитольным фрагментом фосфатидилинозитолов.

Предпочтительные гликолипиды включают дигалактозилдиацилглицерин (DGDG). Предпочтительно, чтобы полярный липид представлял собой липид на основе фосфолипида и более конкретно фосфолипида из соевых бобов (например, Lipoid S100 или Lipoid S75-3N).

Предпочтительные полярные липиды (такие как фосфолипиды) представляют собой липиды, которые набухают в измеряемой степени в воде, или липиды, которые способны к самопроизвольному образованию липосом.

Если полярный (например, фосфо-) липид не набухает в воде самопроизвольно, специалисту понятно, что тем не менее возможно получить липосомы, прибавляя более полярный, способный набухать (например, фосфо-) липид, такой как анионный (например, фосфо-) липид (например, фосфатидилглицерин).

Образование липосом можно осуществить при температуре выше примерно 0°С (например, при комнатной температуре), если температура фазового перехода ацильных цепей (плавление; гель - жидкие кристаллы) ниже точки замерзания воды.

Какое бы вещество полярных липидов (или их комбинации) не использовалось, подходящие суммарные количества/концентрации липида(ов), которые можно использовать для получения композиции по изобретению, составляют от около 10 мг/мл до около 120 мг/мл. Композиции по изобретению, которые можно упомянуть, включают композиции, в которых, когда полярный липид содержит фосфолипид (в комбинации с еще одним липидом или иным образом), количество фосфолипида(ов) в композиции составляет от около 10 (например, около 17, например, около 20) мг/мл до около 120 мг/мл, более предпочтительно от около 25 (например, около 35) мг до около 100 мг/мл (например, около 70, например, около 50, например, около 40) мг/мл. Обычные интервалы концентраций, которые можно упомянуть, включают интервал от около 25 (например, 27) мг/мл до около 50 (например, 45 или более конкретно, 35) мг/мл. Кроме того, общее количество фосфолипида (когда полярный липид включает фосфолипид) предпочтительно составляет от около 10 мг до около 80 мг (например, около 17 (например, 20) мг до около 70 (например, 40) мг).

Композиции по изобретению могут также содержать антиоксидант, такой как I-токоферол, аскорбиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, монотиоглицерин, пропионовая кислота, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит натрия, винная кислота или витамин Е. Предпочтительные антиоксиданты включают бутилированный гидрокситолуол, 1-токоферол, аскорбиновую кислоту и бутилированный гидроксианизол.

В соответствии с изобретением можно использовать хелатообразующий агент для уменьшения катализируемого ионами металлов окисления фосфолипида и/или активного(ых) ингредиента(ов). Примерами применимых хелатообразующих агентов являются этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и ее соли (например, натриевая или калиевая соли EDTA), этилендиаминтриуксусная кислота и диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA). Возможно также применение других агентов, которые защищают от окисления композиции по изобретению, конкретно любые остатки ненасыщенных жирных кислот, которые могут присутствовать в них. Предпочтительные хелатообразующие агенты включают EDTA и ее соли.

Композиция по изобретению может содержать один или несколько консервантов. Примерами распространенных консервантов для жидких фармацевтических композиций являются хлорид бензалкония, бензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилпарабен, хлорбутанол, этилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол или фенилэтиловый спирт. Предпочтительные консерванты включают хлорид бензалкония. Другим консервантом, который можно упомянуть, является сорбиновая кислота.

Для сохранения композиции по изобретению в месте ее применения она может также содержать загуститель, такой как, например, гидрофильные полимеры, аналогичные полиэтиленгликолю, или сшитый поливинилпирролидон и/или производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза. Загустители могут также действовать как защитные коллоиды для физической стабилизации композиции по изобретению до введения. Предпочтительные защитные коллоиды включают гидроксипропилметилцеллюлозу и, более конкретно, полиэтиленгликоль.

Композиции по изобретению могут также содержать вещества для придания вкуса и запаха (например, лимон, ментол или порошок мяты) и/или подслащивающие вещества (например, неогесперидин).

Композиции по изобретению могут также содержать вещества, изменяющие тонус, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, глюкоза, декстроза, сахароза, манит и т.п.

Необязательные добавки, включающие буферные вещества, консерванты, загустители, антиоксиданты, вещества, изменяющие тонус и хелатообразующие агенты, следует выбирать, исходя из их особенностей и используемых количеств, имея в виду, что их отрицательное влияние на стабильность липосом следует свести к минимуму. Для заданного агента это можно установить простыми экспериментами, которые являются целесообразными с точки зрения специалиста. Приемлемые количества таких ингредиентов составляют однако от около 0,01 мг/мл до около 10 мг/мл. Предпочтительно, чтобы композиции по изобретению содержали, по меньшей мере, один консервант, антиоксидант, хелатообразующий агент, буферный агент и/или загуститель. Подходящие количества любых/всех указанных необязательных добавок включают от около 0,02 до около 5 (например, около 3) мг/мл (например, от около 0,1 до около 2 мг/мл).

Предоставляется также способ получения композиций по изобретению. К своему удивлению, авторы настоящего изобретения обнаружили, что липосомы могут быть получены непосредственным набуханием полярных липидов в водной среде без прибавления каких-либо эксципиентов, таких как заряженные липиды и/или поверхностно-активные вещества и т.п., которые обычно требуются.

Согласно дополнительному объекту изобретения оно относится к способу получения композиции по изобретению, который включает

(a) смешивание в водной среде кортикостероида, антигистамина и полярного липида или смеси полярных липидов, способного(ых) набухать в водной среде, и

(b) гомогенизацию препарата.

Стадию (а) вышеуказанного способа предпочтительно осуществляют при подходящем взбалтывании (например, при перемешивании).

Водная среда может содержать воду, физиологический раствор или предпочтительно буферный раствор. На стадии (а) к водной среде в любом порядке могут быть прибавлены полярный(е) липид(ы), кортикостероид и антигистамин (и эксципиенты, если их используют и когда используют).

Предпочтительно, чтобы pH препарата был доведен, например, перед вышеуказанной стадией гомогенизации (b) до требуемой величины, которая составляет от около pH 4 до около pH 8, предпочтительно от около pH 5 до около pH 7, путем прибавления кислоты или основания (например, хлористоводородной кислоты и/или гидроксида натрия в соответствующей концентрации (например, 1М)).

Для получения требуемого конечного объема партии к препарату можно прибавлять воду, физиологический раствор или буферный раствор, например, перед вышеуказанной стадией гомогенизации (b) и/или после стадии регулирования pH, упомянутой выше.

Растворы/жидкости можно продувать азотом или аргоном на подходящей стадии вышеуказанного способа, если целесообразно и в случае необходимости.

В контексте настоящего изобретения липид можно считать набухающим в водной среде, если при контакте с такой средой, липид набухает в измеряемой степени.

Образованию липосом по изобретению может способствовать самопроизвольное набухание полярного липида в воде с образованием ламинарной жидкокристаллической фазы с максимальным содержанием воды около 35 мас.% или выше в зависимости от природы полярного липида. В зависимости от используемого липида или смеси липидов и других условий можно добиться самопроизвольного образования липосом, прибавляя избыток воды к указанной ламинарной фазе. Если самопроизвольное образование липосом не достигается, образование липосом можно осуществить на стадии механического диспергирования (например, на стадии гомогенизации (b) вышеупомянутого способа) ламинарной жидкокристаллической фазы в избытке воды.

Способы гомогенизации/диспергирования включают энергичное механическое перемешивание или высокоскоростную гомогенизацию, например, на аппаратуре Ultra Turrax® (Jankel & Kühnke, Германия). Встряхивание, взбалтывание и покачивание могут также осуществляться как часть стадии гомогенизации вышеуказанного способа.

Может требоваться равномерное распределение липосом по изобретению по размерам, и его можно получить экструдированием через мембранный фильтр, такой как фильтр, изготовленный из поликарбоната, с размером пор около 100 нм. Мембранные фильтры можно приобрести в компании Avestin Inc. (Канада).

Можно также получить уменьшенный средний размер липосом и узкое распределение частиц по размерам, когда липосомальное дисперсия подвергается гомогенизации при высоком давлении подходящим гомогенизатором (Rannie APV, тип 7.30 VH, Raimie AS, Дания) при давлении, например, от около 300 бар до около 1000 бар, таком как от около 400 бар до около 900 бар, например от 500 до около 800 бар для числа циклов от около 4 до около 8 (например, 7, как, например, 6).

Авторы изобретения обнаружили, что наличие некоторых активных ингредиентов (например, цетиризина) может в результате привести к уменьшению размера липосом. Липосомы меньшего размера обычно предпочтительны, так как они более стабильны физически и, благодаря более высокому отношению площадь поверхности/объем, они легче ресорбируются слизистой оболочкой.

Авторы настоящего изобретения предпочитают, чтобы диаметр липосом в композициях по изобретению составлял меньше 200 нм (например, от около 40 до около 100 нм), что определяется, например, лазерной дифракцией или динамическим рассеянием света.

Кроме того, вышеуказанный способ получения композиций по изобретению обычно не требует традиционной обработки органическими растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан. Однако может быть целесообразно и/или необходимо обрабатывать липиды и/или кортикостероиды органическим растворителем перед прибавлением водного растворителя или перед их прибавлением к водному растворителю. Например, липиды и/или кортикостероиды могут быть растворены в органическом растворителе или смеси растворителей. Раствор может затем осаждаться на поверхности круглодонной колбы, по мере того как растворитель удаляется на роторном испарителе при пониженном давлении. Избыточный объем водного буферного раствора, содержащего лекарство(а), можно затем прибавить к сухой тонкой пленке липидов, которой затем дают возможность набухать, образуя липосомы. В других случаях, если активный ингредиент в значительной степени нерастворим в воде и/или фосфолипиде, возможно, потребуется растворить его и фосфолипид в органическом растворителе перед прибавлением водной фазы. Можно опять удалить органический растворитель перед прибавлением водной фазы (например, в вакууме).

Композиции по изобретению применимы в лечении любого заболевания, для которого соответствующий(е) активный(е) ингредиент(ы), как известно, является эффективным, например конкретных заболеваний, перечисленных для рассматриваемых ингредиентов в книге (Martindale "The Complete Drag Reference", 34th Edition, Royal Pharmaceutical Society (2005)).

Согласно дополнительному объекту изобретения оно относится к способу лечения ринита, астмы и/или ХОЗЛ, включающему введение фармакологически эффективного количества композиции по изобретению лицу, страдающему таким заболеванием или подверженному такому заболеванию.

Во избежание недоразумений авторы настоящего изобретения обозначают термином «лечение» терапевтическое лечение, а также симптоматическое лечение, профилактику или диагностику состояния.

Хотя композиции по изобретению можно вводить любым известным путем, включающим парентеральный, местный и/или пероральный, их можно, как правило, вводить трансмукозально и, более конкретно, назально, окулярно, пульмонально. Например, композиции по изобретению можно вводить в виде назального спрея, назальных капель и/или глазных капель. Возможно также введение композиций по изобретению в виде мелкодисперсного тумана в легкие распылением. Для назального введения можно использовать любое современное устройство, которое подходит для получения спреев водных липосомальных дисперсий.

Такие композиции могут быть составлены в соответствии со стандартной или принятой фармацевтической практикой.

Где бы ни использовалось в настоящей заявке слово «около» в контексте измерений (например, величин pH, размеров, температур, давлений и т.п.) и количеств (например, количеств, масс и/или концентраций конкретных компонентов в композиции или компонента композиции, соотношений активного(ых) ингредиента(ов) внутри/вне липосомальных структур, абсолютных доз активного(ых) ингредиента(ов) и т.п.), понятно, что такие переменные являются приблизительными и в качестве таковых могут отклоняться на ±10%, например на ±5% и предпочтительно на ±2% (например, ±1%), от чисел, указанных в настоящем документе.

Композиции по изобретению и вышеупомянутый способ, который можно применять для их получения, имеют ряд преимуществ, изложенных выше. Конкретно, композиции по изобретению могут уменьшать распространенность вызывающих неудобство побочных эффектов (в частности раздражения), которые часто наблюдаются в случае, например, композиций для назального введения.

Композиции по изобретению легко изготавливать, что делает возможным производство липосомальных препаратов в готовой к употреблению форме, избегая необходимости перевода сухой формы в жидкую форму перед введением.

Композиции по изобретению, возможно, также имеют преимущество, состоящее в том, что их можно изготавливать, используя общепризнанные фармацевтические технологические способы и применяя вещества, которые утверждены для применения в пище и фармацевтических продуктах или имеют подобный нормативно-правовой статус.

Композиции по изобретению возможно также имеют преимущество, состоящее в том, что они могут быть более эффективны, менее токсичны, могут обладать более длительным и более сильным действием, давать меньше побочных эффектов, легче всасываться и/или иметь лучший фармакокинетический профиль, и/или могут обладать другими полезными, фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с фармацевтическими композициями, известными на предшествующем уровне техники, или для применения в лечении воспалительных заболеваний, таких как ринит, астма и/или ХОЗЛ или других.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Общая методика. Навески и объемы указаны в таблицах, приведенных ниже. Буферный раствор готовят растворением соответствующих буферных солей в 160 мл воды (80% общего объема партии) в мерной колбе на 200 мл. Прибавляют навески подходящих эксципиентов и растворяют при перемешивании магнитной мешалкой. Прибавляют навеску соответствующего антигистамина и растворяют при перемешивании. Соответствующий(е) фосфолипид(ы), например Lipoid S100 (и DMPC (если используется)), взвешивают по отдельности, смешивают и прибавляют к раствору. В заключение прибавляют навеску кортикостероида и продолжают перемешивание до тех пор, пока не образуется хорошо диспергированная суспензия; доводят pH до требуемой величины прибавлением 1,0 М NaOH и/или 1,0 М HCl. Объем препарата затем доводят до конечного объема партии 200 мл. Препарат переносят в гомогенизатор высокого давления (Rannie APV, типа 7.30 VH, Rannie AS, Denmark) и гомогенизируют при давлении 800 бар в течение 7 циклов. Аликвоты композиции, полученной таким образом, удаляют из сосуда-приемника и переносят в стеклянные флаконы.

Вышеописанную методику используют для получения конечных композиций, как изложено в примерах 1-4, приведенных ниже. Когда это целесообразно, количества компонентов представлены в увеличенном масштабе соответствующим образом (например, в случае примеров 1-4, умноженные на 200). Методики для примеров 5 и 6 описаны ниже по отдельности.

Пример 1

Ингредиент Количество
Дигидрохлорид цетиризина 11,1 мг
Будесонид 320 мкг
DMPC8,05 мг
Lipoid S100 26,95 мг
ВНТ0,02%
Хлорид бензалкония 0,2%
Лимонная кислота (безводная) 19,2 мг
Гидроксид натрия (твердый) (NaOH) 8,4 мг
1М NaOH и/или 1М HCl до pH 5,5
Очищенная водадо 1 мл

Пример 2

Ингредиент Количество
Дигидрохлорид цетиризина 11,1 мг
Пропионат флутиказона125 мкг
DMPC 8,05 мг
Lipoid S10026,95 мг
ВНТ 0,02%
Хлорид бензалкония0,2%
Лимонная кислота, безводная19,2 мг
Гидроксид натрия (твердый) (NaOH)8,4 мг
1M NaOH и/или 1М HClдо pH 5,5
Очищенная водадо 1 мл

Пример 3

Ингредиент Количество
Лотарадин1,0 мг
Будесонид 320 мкг
Lipoid S10035,0 мг
Хлорид бензалкония 0,2 мг
Лимонная кислота, безводная 19,2 мг
Гидроксид натрия (твердый) (NaOH) 8,4 мг
1M NaOH и/или 1М HCl до pH 5,0
Очищенная водадо 1 мл

Пример 4

Ингредиент Количество
Лотарадин1,0 мг
Пропионат флутиказона 125 мкг
DMPC8,05 мг
Lipoid S100 26,95 мг
Лимонная кислота, безводная 19,2 мг
Гидроксид натрия, твердый (NaOH) 8,4 мг
1М NaOH и/или 1М HCl до pH 5,0
Очищенная водадо 1 мл

Имеющийся в продаже назальный антигистамин азеластин (зарегистрированные торговые марки Azelvin®, Azosin®, Astelin®, Lastin® и Rhinolast®) вводят в композиции в количествах и на стадиях, указанных ниже.

Пример 5

1. 160 мл раствора азеластина для назального введения (Lastin®), содержащего 0,9 мг/мл азеластина, переносят в мерную колбу объемом 200 мл.

2. Прибавляют 7 г фосфолипида соевых бобов (Lipoid S100, Lipoid GmbH, Германия).

3. Прибавляют 64 мг будесонида и продолжают перемешивание до тех пор, пока не образуется хорошо диспергированная суспензия (в течение ночи).

4. Объем доводят до 200 мл прибавлением дополнительного количества раствора азеластина (см. выше стадию 1).

5. Проверяют величину pH.

6. Раствор гомогенизируют в течение 7 циклов при давлении 800 бар, как описано выше в общей методике.

Пример 6

Следуют общей методике, описанной выше в примере 5, за исключением того, что на стадии (3) вместо будесонида прибавляют 25 мг пропионата флутиказона.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гомогенная фармацевтическая композиция, содержащая антигистамин, кортикостероид, липосомы на основе полярного липида, фармацевтически приемлемый водный носитель и фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечивать pH приблизительно от 4 до 8, в которой антигистамин представляет собой цетиризин и его фармацевтически приемлемые соли, кортикостероид выбран из будесонида, циклесонида, флутикасона, триамцинолона, мометазона и их фармацевтически приемлемых солей, полярный липид представляет собой фосфолипид или смесь фосфолипидов, фосфолипида на основе фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидиновой кислоты, фосфатидилсерина или их смесей или фосфолипида, представленного общей формулой I

композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351

где R1 и R2 независимо представляют собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от 7 до 23 атомов углерода, а R 3 представляет собой группу, образующую сложный эфир, или амид, или мембранный липид из соевых бобов.

2. Композиция по п.1, в которой pH находится в диапазоне приблизительно от 5 до 7.

3. Композиция по п.1 или 3, в которой буфер представляет собой фосфатный, цитратный или ацетатный буфер.

4. Композиция по п.1, в которой буфер представляет собой динатрийфосфат, дикалийфосфат, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, фосфорную кислоту плюс основание, цитрат натрия, лимонную кислоту плюс основание, ацетат натрия или уксусную кислоту плюс основание.

5. Композиция по п.1, в которой количество буфера находится в диапазоне приблизительно от 1 до 30 мг/мл.

6. Композиция по п.1, в которой соль цетиризина представляет собой хлорид, гидрохлорид или нитрат.

7. Композиция по п.1, в которой соль цетиризина представляет собой динитрат или дигидрохлорид.

8. Композиция по п.1, в которой количество цетиризина или соли, используемых для получения композиции, составляет от 1 до 30 мг/мл в расчете на цвиттер-ионную форму.

9. Композиция по п.8, в которой количество цетиризина составляет приблизительно от 5,5 до 22 мг/мл.

10. Композиция по п.1, в которой полярный липид имеет природное происхождение, синтетическое/полусинтетическое происхождение или содержит смесь липидов указанных двух типов.

11. Композиция по п.1, в которой группа, образующая сложный эфир или амид, представляет собой -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2 -CH2-N(CH3)3, -CH2 -CH2-NH2, -Н или -CH2-CH(NH 2)-COOH.

12. Композиция по п.1, в которой фосфолипид содержит Lipoid S75, Lipoid S100 и/или Lipoid S75-3N.

13. Композиция по п.1, в которой фосфолипид представляет собой дилаурилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дилаурилфосфатидилглицерин, димиристоилфосфатидилглицерин, диолеилфосфатидилглицерин, диолеилфосфатидилхолин или димиристоилфосфатидилхолин.

14. Композиция по п.13, в которой фосфолипид представляет собой диолеилфосфатидилхолин или димиристоилфосфатидилхолин.

15. Композиция по п.1, в которой полярный липид представляет собой гликолипид или смесь гликолипидов или состоит из гликолипида или смеси гликолипидов.

16. Композиция по п.15, в которой гликолипид представляет собой гликоглицеролипид.

17. Композиция по п.16, в которой гликоглицеролипид представляет собой галактоглицеролипид,

18. Композиция по п.16, в которой гликоглицеролипид представляет собой дигалактозилдиацилглицерин общей формулы II

композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351

где R1 и R2 такие, как определено в п.1.

19. Композиция по п.15, в которой гликолипид представляет собой дигалактозилдиацилглицерин.

20. Композиция по п.16, в которой гликолипид содержит гликосфинголипид.

21. Композиция по п.20, в которой гликосфинголипид представляет собой моногликозилсфингоид, олигогликозилсфингоид, олигогликозилкерамид, моногликозилкерамид, сиалогликосфинголипид, уроногликосфинголипид, сульфогликосфинголипид, фосфогликосфинголипид, фосфоногликосфинголипид, керамид, моногексозилкерамид, дигексозилкерамид, сфингомиелин, лизосфингомиелин, сфингозин или их смесь.

22. Композиция по п.21, в которой гликосфинголипид представляет собой сфингомиелин или продукт, полученный из него.

23. Композиция по п.15, в которой гликолипид представляет собой гликофосфатидилинозит.

24. Композиция по п.1, в которой количество полярного липида составляет приблизительно от 10 до 120 мг/мл.

25. Композиция по п.1, в которой количество фосфолипида составляет приблизительно от 17 до 70 мг/мл.

26. Композиция по п.1, в которой количество фосфолипида составляет от около 20 до около 40 мг/мл.

27. Композиция по п.1, которая дополнительно включает антиоксидант.

28. Композиция по п.27, в которой антиоксидант представляет собой I-токоферол, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, монотиоглицерин, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит натрия, винную кислоту и/или витамин Е.

29. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит хелатообразующий агент.

30. Композиция по п.34, в которой хелатообразующий агент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (и/или ее соль), этилендиаминтриуксусную кислоту и/или диэтилентриаминпентауксусную кислоту.

31. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит консервант.

32. Композиция по п.1, в которой консервант представляет собой хлорид бензалкония, бензойную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилпарабен, хлорбутанол, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол и/или фенилэтиловый спирт.

33. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит загуститель.

34. Композиция по п.33, в которой загуститель представляет собой полиэтиленгликоль, сшитый поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу.

35. Композиция по п.1, в которой диаметр липосом составляет менее 200 нм.

36. Композиция по п.35, в которой диаметр липосом составляет приблизительно от 40 до 100 нм.

37. Способ получения композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий:

(a) смешивание в водной среде кортикостероида, антигистамина и полярного липида или смеси полярных липидов, которые способны набухать в водной среде; и

(b) гомогенизацию препарата.

38. Способ по п.37, в котором водная среда представляет собой буферный раствор.

39. Способ по п.37 или 38, в котором перед стадией гомогенизации pH доводят до требуемой величины, добавляя кислоту или основание.

40. Способ по п.39, в котором перед стадией гомогенизации к препарату добавляют воду, физиологический раствор или буферный раствор, чтобы получить требуемый конечный объем загрузки.

41. Способ по п.40, в котором добавление воды, физиологического раствора или буферного раствора осуществляют после стадии регулирования pH.

42. Способ по п.37, в котором по меньшей мере один из растворов/(одну из жидкостей) продувают азотом и/или аргоном.

43. Способ по п.37, в котором липид(ы) и/или кортикостероид предварительно обрабатывают органическим растворителем.

44. Способ по п.37, в котором стадия гомогенизации (b) включает энергичное механическое перемешивание, высокую скорость гомогенизации, встряхивание, взбалтывание и/или покачивание.

45. Способ по п.37, который включает дополнительную стадию уменьшения размера липосом.

46. Способ по п.45, в котором стадия уменьшения размера липосом включает экструзию через мембранный фильтр.

47. Способ по п.37, в котором стадия гомогенизации и/или стадия уменьшения размера липосом включает гомогенизацию при высоком давлении.

48. Фармацевтическая композиция, получаемая способом, включающим или состоящим существенно из стадий, которые указаны в любом из пп.37-47.

49. Способ лечения ринита, астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение композиции по любому из пп.1-36 или 48 лицу, страдающему указанным заболеванием или предрасположенному к нему.

50. Способ по п.49, где заболеванием является ринит.

51. Гомогенная фармацевтическая композиция, включающая антигистамин, кортикостероид, липосомы на основе полярного липида и фармацевтически приемлемый водный носитель:

a) в которой полярный липид представляет собой фосфолипид или смесь фосфолипидов;

b) в которой антигистамин представляет собой цетиризин и его фармацевтически приемлемые соли;

c) в которой кортикостероид выбран из будесонида, циклесонида, флутикасона, триамцинолона, мометазона и фармацевтически приемлемых солей любого из перечисленных соединений;

d) которая дополнительно включает антиоксидант, выбранный из композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351 -токоферола, аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, монотиоглицерина, пропионовой кислоты, пропилгаллата, аскорбата натрия, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, метабисульфита калия, сульфита натрия, винной кислоты и/или витамина Е; и

e) которая дополнительно содержит загуститель, выбранный из полиэтиленгликоля, сшитого поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцеллюлозы.

52. Композиция по п.51, в которой фосфолипид представляет собой фосфолипид на основе фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидиновой кислоты, фосфатидилсерина или их смеси.

53. Композиция по п.51, в которой фосфолипид представляет собой фосфолипид, который представлен общей формулой I

композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ   ее получения, патент № 2444351

где R1 и R2 независимо представляют собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от 7 до 23 атомов углерода, а R 3 представляет собой группу, образующую сложный эфир или амид.

54. Композиция по п.53, в которой группа, образующая сложный эфир или амид, представляет собой -СН2-СН(ОН)-CH 2OH, -СН2-СН2-N(СН3) 3, -CH2-CH2-NH2, -Н или -CH2-CH(NH2)-COOH.

55. Композиция по п.51, в которой фосфолипид представляет собой мембранный липид из соевых бобов.

56. Композиция по п.55, в которой фосфолипид представляет собой Lipoid S75, Lipoid S100 и/или Lipoid S75-3N.

57. Композиция по п.51, в которой фосфолипид представляет собой дилаурилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дилаурилфосфатидилглицерин, димиристоилфосфатидилглицерин, диолеилфосфатидилглицерин, диолеилфосфатидилхолин или димиристоилфосфатидилхолин.

58. Композиция по п.57, в которой фосфолипид представляет собой диолеилфосфатидилхолин или димиристоилфосфатидилхолин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2444351

patent-2444351.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/107 эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/107:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра -  патент 2517239 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)

Класс A61K9/127 липосомы

Патенты РФ в классе A61K9/127:
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
носитель лекарственного средства, обеспечивающий контрастное усиление при мрт -  патент 2528104 (10.09.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
композиция, содержащая везикулы, и способ ее получения -  патент 2517710 (27.05.2014)
липосомальная композиция и способ ее получения -  патент 2516893 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или рибонуклеазу и липосомы, для местного применения -  патент 2504361 (20.01.2014)
способ получения магниточувствительного липидного композита -  патент 2502505 (27.12.2013)
способ получения липосомально-иммунопероксидазного конъюгата -  патент 2500813 (10.12.2013)
новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты -  патент 2497499 (10.11.2013)
липосомальный фармацевтический препарат и способ его изготовления -  патент 2494729 (10.10.2013)

Класс A61K45/08 смеси активных ингредиентов с другими веществами, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противогистаминного средства с поверхностно-активным веществом

Патенты РФ в классе A61K45/08:
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
композиции для лечения неопластических заболеваний -  патент 2488384 (27.07.2013)
фармацевтическая композиция для приготовления инфузионных растворов антимикробных препаратов, способ ее получения (варианты) -  патент 2476206 (27.02.2013)
сорбционное, антимикробное и дезодорирующее лекарственное средство для наружного применения -  патент 2468795 (10.12.2012)
ингибиторы металло- -лактамазы -  патент 2462450 (27.09.2012)
фармацевтические и ветеринарные пастообразные композиции -  патент 2452468 (10.06.2012)
противоопухолевый препарат -  патент 2451509 (27.05.2012)
применение формирующих пленки полимеров из группы полиуретанов для ухода за волосами и фармацевтические препараты, содержащие эти полимеры -  патент 2437680 (27.12.2011)
способ получения парентерального фармацевтического раствора -  патент 2428175 (10.09.2011)
способ лазерной сварки биологических тканей -  патент 2425700 (10.08.2011)

Класс A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность

Патенты РФ в классе A61K45/06:
лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина -  патент 2498804 (20.11.2013)
приятная на вкус твердая композиция, включающая нейтрализатор кислотности и стимулятор слюноотделения -  патент 2497503 (10.11.2013)
модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза -  патент 2495664 (20.10.2013)
композиции для восстановления кожи, содержащие активаторы циркадных генов и синергическую комбинацию активаторов гена sirt1 -  патент 2494756 (10.10.2013)
новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида -  патент 2493853 (27.09.2013)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)

Класс A61P11/06 антиастматические средства

Патенты РФ в классе A61P11/06:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ лечения бронхиальной астмы (ба) у детей с перситенцией цитомегаловируса (цмв) -  патент 2514106 (27.04.2014)
антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана -  патент 2513948 (20.04.2014)


Наверх