способ получения метилперегруппированного экдистероида - 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона

Формула изобретения

Способ получения метилперегруппированного экдистероида - 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,13 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, отличающийся тем, что исходные соединения диацетонид 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона, диацетонид 14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидропероксида 20-гидроксиэкдизона или диацетонид 8(14)-ен-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона гидрируют над палладиевым катализатором в растворе спирта (преимущественно метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (преимущественно метилата натрия) с последующим выделением известными приемами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к синтезу природных соединений, конкретно к синтезу экдистероидов-гормонов линьки насекомых.

Экдистероиды - относительно новый класс природных соединений, полигидроксилированных стеринов, выполняющих функцию гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы насекомых и ракообразных. Открытые в середине 1950-х годов в организме насекомых они спустя 10 лет были выделены из растений. Фитоэкдистероиды рассматриваются как аллелохимические токсины и антифиданты для насекомых, не адаптированных к определенным экдистероидам. Наряду с одним основным экдистероидом (2-2.5% от сухой массы), растения, как правило, содержат набор минорных экдистероидов модифицированной структуры, синтезируемых в ответ на приобретаемую адаптацию насекомых-фитофагов к поступающим с пищей фитоэкдистероидам.

Стероидный остов экдистероидов имеет структуру 5 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443709/2443709-5.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -холестана:

,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="46" WI="75">

Из коры растения Stachyurus praecox были выделены 4 фитоэкдистероида 2-5 (выход каждого 0,002-0,004%) [стахистерон А (2), стахистерон В (3), стахистерон С (4) и стахистерон D (5)], имеющих одинаковую молекулярную формулу (С₂₇ Н₁₂О₆), соответствующую потере молекулы воды от 20-гидроксиэкдизона (1) [S. Imai, E. Murata, S. Fujioka, T. Masuoka, M. Koreeda, К. Nakanishi J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 7510].

,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0"> ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0"> ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0">

,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0"> ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="55" WI="64">

Один из выделенных фитоэкдистероидов - стахистерон А 2 оказался первым (и пока единственным) природным 27-углеродным стероидом с перегруппированной (из 13-го положения в положение 14) метильной группой.

Задачей изобретения является разработка способа получения С₂₇-стероида 9 с перегруппированной метильной группой путем каталитического гидрирования над палладиевым катализатором (10% Pd/C) в спиртовом растворе в присутствии алкоголята щелочного металла следующих соединений: диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6, диацетонида 14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или диацетонида 8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона 8.

,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0">

Реагенты и условия: а. (1) H₂ /Pd-C, MeOH-MeONa, (2) NH₄Cl, (3) KX (SiO₂ ).

Исходные соединения 6-8 являются продуктами трансформации диацетонида 20-гидроксиэкдизона в литий-аммиачном растворе [V.N. Odinokov, I.V. Galyautdinov, A.Sh. Ibragimova, N.A. Veskina, L.M. Khalilov, P.M. Dolgushin and Z.A. Starikova, Mendeleev Commun., 2008,18, 291].

Реакция завершается обработкой реакционной смеси насыщенным раствором NH₄ Cl, хроматографированием продукта на колонке с SiO₂ и упариванием элюата с получением 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,13 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443709/2443709-5.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метил-13-деметил-20-гидроксиэкдизона 9.

Способ получения 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,13 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443709/2443709-5.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9 - С27-стероида с перегруппированной метильной группой заключается в гидрировании над палладиевым катализатором (10% Pd-C) в растворе спирта (лучше метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (лучше метилата натрия) диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 или диацетонида 14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ⁸⁽¹⁴⁾ - 14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 с последующей обработкой реакционной смеси раствором хлористого аммония и выделением известными приемами целевого 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,13 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="/images/patents/15/2443709/2443709-5.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9.

Соединение 9 может быть использовано для получения других стероидов (экдистероидов) с перегруппированной метильной группой.

Структура полученного экдистероида 9 была подтверждена данными одномерных и двумерных спектров ЯМР ¹Н и ¹³С.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1

К раствору диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 (0.2 г, 0.358 ммоль) в 5 мл абсолютированного этанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.044 г, 19 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь продули аргоном и внесли 10% Pd/C (0.2 г), барботировали водород при перемешивании в течение 1 ч. Катализатор отфильтровали, раствор выпарили, остаток растворили в безводном EtOAc (20 мл), раствор промыли насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл) и концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂ , элюент-хлороформ), получили 0.12 г (60%) соединения 9 (R _f 0.45, CHCl₃-МеОН, 7:1), т.пл. 112-114°С, [ ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]_D ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ²⁰ 46.5 (с 1.49, CHCl₃). ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃): ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> : 0.97 с (3Н, Н₃С¹⁸), 1.14 с (3Н, Н₃С²¹), 1.21 с (6Н, Н₃С ²⁶, Н₃С²⁷), 1.26 с (3Н, Н₃ С¹⁹), 1.30, 1.31, 1.40 и 1.50 все с (12Н, 2Ме ₂С), 1.60-2.25 м (18Н, СН, СН₂), 2.48 к (1Н, НС⁸), 2.46 м (1Н, Н⁵), 2.63 д (1Н, Н ⁷), 3.67 м (1Н, НС²²), 4.43 уш с (2Н, НС ², НС³). Спектр ЯМР ¹³С (100, МГц, CDCl₃), ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> : 17.0 к (С¹⁸), 21.3 т (С¹¹), 22.4 к (С²¹), 23.4 к (С¹⁹), 23.7 т (С²³ ), 25.6 т (С¹⁶), 25.9 т (С¹⁵), 26.0, 26.6, 26.7, 28.4 все к (2Me₂CO₂), 29.0 к (С ²⁶ и С²⁷), 29.8 т (С¹²), 31.0 т (С ⁴), 37.6 т (С¹), 39.8 с (С¹⁰), 41.5 т (С²⁴), 46.0 д (С⁸), 47.1 т (С⁷ ), 47.5 д (С¹⁷), 52.9 д (С⁵), 52.9 с (С ¹⁴), 70.3 с (С²⁵), 71.7 д (С²), 72.1 д (С³), 81.8 д (С²²), 83.9 с (С²⁰ ), 87.1 с (С⁹), 98.3 с (С¹³), 106.8 и 107.0 оба с (2Me₂CO₂), 212.5 с (С⁶ ).

Пример 2

К раствору диацетонида 14 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, патент № 2443709" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -гидропероксида 20-гидроксиэкдизона 7 (0.227 г, 0.347 ммоль) в 5 мл абсолютированного метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.06 г, 26 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли 10% Pd/C (0.46 г), барботировали водород при перемешивании в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали, добавили 3 мл воды, нейтрализовали насыщенным раствором NH₄ Cl, экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органические слои выпарили. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂ , элюент-хлороформ), получили 0.140 г (62%) соединения 9 (R _f 0.45, CHCl₃-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.

Пример 3

К раствору диацетонида 8(14)-ен-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 (0.2 г, 0.368 ммоль) в 10 мл сухого метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.045 г, 20 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли Pd/C (0.54 г), барботировали водород при перемешивании в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали, выпарили, растворили в безводном ЕtOАс (20 мл), промыли насыщенным раствором NH ₄Cl (10 мл), органические слои концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂, элюент-хлороформ), получили 0.13 г (65%) соединения 9 (R_f 0.45, CHCl ₃-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.