Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

антрацендионовые соединения

Классы МПК:A61K31/03  ароматические
A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин
A61P1/10 Слабительные средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):САНТЕН ФИТОТЕК КО., ЛТД. (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-04-09
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается композиции для лечения воспалительного заболевания кишечника или синдрома раздраженной толстой кишки, включающей эффективное количество соединения формулы (I). Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 11 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

антрацендионовые соединения, патент № 2443415

СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По этой заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/790340, поданной 7 апреля 2006 г., содержание которой включено в полном объеме посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Запор, распространенное и неприятное состояние, наблюдается у приблизительно 20% населения на западе. Наиболее часто это состояние может вызвать рацион с низким содержанием клетчатки, недостаток физической активности, недостаточное потребление воды или несвоевременное посещение туалета. Стресс и путешествия также могут приводить к возникновению запора. Другие причины включают кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженной кишки), кистозный фиброз, беременность, проблемы с психикой или прием лекарственных средств.

Сбалансированная диета, регулярные упражнения и уменьшение стресса могут помочь в предотвращении запора. Кроме того, существует ряд слабительных средств с подтвержденной клинически эффективностью для избавления от запора. Тем не менее при проведении новых терапий было доказано, что такие средства неудовлетворительны. Таким образом, существует потребность в альтернативном средстве для лечения запора.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции и к способу лечения запора.

В одном аспекте, это изобретение относится к фармацевтической композиции, как в твердой (сухой), так и в солюбилизирированной форме, содержащей фармацевтически приемлемый энтеросолюбильный носитель и антрацендионовое соединение формулы (I):

антрацендионовые соединения, патент № 2443415 ,

где каждый из R1 и R 2, независимо, представляет собой Н, C1-C 6 алкил или C(O)Ra; каждый R3, R 5, R6 и R8, независимо, представляет собой Н, C1-C6 алкил или ORb ; и каждый R4 и R7, независимо, представляет собой Н, ORc, COORc, OC(O)ORd , SRd, NHRd или C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C20 циклоалкилом, C1-C20 гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, ORс, COORd, OC(O)OR d, SRd или NHRd; где каждый из R a и Rc представляет собой C1-C 10 алкил; и каждый из Rb и Rd, независимо, представляет собой Н или C1-C10 алкил.

Соединения, описанные выше, включают их фармацевтически приемлемые соли и их комплексы с металлами. Соли могут быть образованы, например, между отрицательно заряженным кислородом соединения и положительно заряженным неорганическим или органическим ионом. Комплексы с металлами могут быть образованы, например, когда атомы кислорода соединения образуют координационную связь с одним или более ионов металла.

В соответствии с формулой (I) ряд антрацендионовых соединений, описанных выше, включает таковые, где каждый из R4 и R7, независимо, представляет собой Н, C1-C6 алкил (например, CH3) или ORc (например, OCH3 ). В этих соединениях каждый из R1, R2, R3, R5, R6 и R8 может представлять собой H. Типичные антрацендионовые соединения включают хризофанол и фисцион:

антрацендионовые соединения, патент № 2443415 .

Термин "алкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеводородной группе, такой как -CH3, -CH2-CHантрацендионовые соединения, патент № 2443415 CH2 или разветвленному -C3H7 . Термин "циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, циклической углеводородной группе, такой как циклогексил или циклогексен-3-ил. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, циклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, N, O или S), такой как 4-тетрагидропиранил или 4-пиранил. Термин "арил" относится к углеводородной группе, имеющей одно или более ароматических колец. Примеры арильных групп включают фенил, фенилен, нафтил, нафтилен, пиренил, антрил и фенантрил. Термин "гетероарил" относится к группе, имеющей одно или более ароматических колец, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (например, N, O или S). Примеры гетероарильных групп включают фурил, фурилен, флуоренил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил и индолил.

Если не указано иначе, упомянутые здесь алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил включают как замещенные, так и незамещенные группы. Возможные заместители в циклоалкиле, гетероциклоалкиле, ариле и гетероариле без ограничения включают C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C 5-C8 циклоалкенил, C3-C20 циклоалкил, C1-C20 гетероциклоалкил, C 1-C10 алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, C1-C10 алкиламино, C1 -C20 диалкиламино, ариламино, диариламино, гидроксил, галоген, тио, C1-C10 алкилтио, арилтио, C1-C10 алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотиоацил, амидино, гуанидин, уреидо, циано, нитро, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и эфир карбоновой кислоты. С другой стороны, возможные заместители в алкиле включают все вышеупомянутые заместители, за исключением C1-C 10 алкила, C2-C10 алкенила и C 2-C10 алкинила. Циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил также могут быть объединены друг с другом.

Антрацендионовые соединения, описанные выше, могут применяться для лечения запора, то есть для улучшения перистальтики кишечника при поддержании нормальной кишечной функции. Усиление перистальтики кишечника сокращает продолжительность прохождения пищей кишечного тракта. В результате кишечный тракт адсорбирует меньше пищи, которая часто включает углеводы, жиры, холестерин, липопротеины низкой плотности или триглицериды. Соответственно, антрацендионовые соединения позволяют уменьшить поглощение в теле индивидуума этих нутриентов и, таким образом, (i) снизить уровни холестерина или триглицеридов или (ii) уменьшить или поддержать вес тела. Таким образом, это изобретение также относится к способу использования этих композиций для улучшения перистальтики кишечника и обеспечения нормальной функции кишечника, снижения уровней холестерина, липопротеинов низкой плотности или триглицеридов и уменьшения или поддержания веса тела.

В другом аспекте это изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника или синдрома раздраженной кишки вышеупомянутыми антрацендионовыми соединениями.

Также в объем этого изобретения включены (1) применение антрацендионовых соединений, описанных выше, для лечения запора, воспалительного заболевания кишечника или синдрома раздраженной кишки, улучшения перистальтики кишечника и поддержания нормальной функции кишечника, снижения уровней холестерина, липопротеинов низкой плотности или триглицеридов, или уменьшения или поддержания веса тела; и (2) применение антрацендионовых соединений для производства лекарственного средства или диетической добавки для указанных выше случаев.

Подробное описание одного или более вариантов выполнения изобретения раскрываются ниже в описании. Другие признаки, объекты и результаты изобретения будут ясны из описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение основано, по меньшей мере частично, на неожиданном установлении того, что два антрацендионовых соединения, хризофанол и фисцион, обнаружены в китайском растении Rheum palmatum Linne, каждое из которых эффективно при лечении запора. Они не вызывают побочных эффектов, часто наблюдаемых при приеме растительных экстрактов из Rheum palmatum Linne, например спазмов, вздутия, газообразования и диареи. Кроме того, каждое соединение обладает очень низкой адсорбцией в кишечнике и поэтому оказывает минимальные побочные эффекты по всему телу.

Соответственно, в объем настоящего изобретения включена композиция, которая содержит энтеросолюбильный носитель и одно или больше антрацендионовых соединений, описанных в разделе «раскрытие изобретения» выше. Энтеросолюбильный носитель выбирается таким образом, чтобы минимизировать быстрое высвобождение лекарственного средства при пероральном введении, до тех пор, пока лекарственное средство не достигнет кишечника. См., например, патенты США 5188836 и 6306434.

Композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или диетическую композицию, которая содержит приемлемый пищевой носитель. Предпочтительно, антрацендионовое соединение добавляют в композицию в чистом виде или по существу чистом виде. Антрацендионовые соединения для применения в этом изобретении могут быть химически синтезированы или выделены из растений. Например, фисцион и хризофанол могут быть выделены из растений, указанных ниже в таблицах А и B соответственно.

антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415

Примеры композиции по настоящему изобретению без ограничения включают пищевые продукты, пищевые добавки, нутрицевтические добавки и фармацевтические препараты. Композиция может быть представлена в виде таблеток, суспензий, имплантов, растворов, эмульсий, капсул, порошков, сиропов, жидких композиций, мазей, лосьонов, кремов, паст, гелей или т.п.

Диетическая композиция по настоящему изобретению как в сухой, так и в солюбилизированной форме содержит одно или более антрацендионовых соединений и пищевой носитель. Могут быть добавлены дополнительные нутриенты, такие как минералы или аминокислоты. Диетическая композиция также может представлять собой питьевой или пищевой продукт. Примеры питьевых продуктов без ограничения включают напитки на основе чая, сок, кофе и молоко. Примеры пищевого продукта включают желе, печенье, продукты из хлебных злаков, конфеты, батончики, экстракты растений, молочные продукты (например, мороженое и йогурт), соевые продукты (например, тофу) и рисовые продукты.

Фармацевтическая композиция для перорального введения может представлять собой любую дозированную форму для перорального приема, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие компоненты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсулы используемые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий или эмульсий активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, объединенной с эмульгирующими или суспендирующими компонентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие, вкусовые или окрашивающие добавки.

Композиция по настоящему изобретению включает носитель. В зависимости от вида композиции носитель может быть соответствующим диетическим носителем или фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемого носителя без ограничения включают биологически совместимые носители, адъювантны, добавки и разбавители для придания композиции соответствующей дозированной формы.

"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к такому носителю что, после введения или применения на индивидууме, он не вызывает нежелательных физиологических эффектов. Носитель в фармацевтической композиции должен быть "приемлем" также в том смысле, что он совместим с активным ингредиентом и, предпочтительно, стабилизирует его. Один или более солюбилизирующих компонентов могут использоваться в качестве фармацевтических носителей для доставки активного антрацендионового соединения. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C Yellow # 10.

Вышеописанная композиция, в любой из форм описанных выше, может применяться для лечения запора. Действительно, как показано в примерах ниже, композиция увеличила выработку кала и содержание воды в кале у индивидуума, не вызывая побочные эффекты, такие как диарея. Также она была эффективна в сокращении или поддержании веса тела индивидуума.

Термин "лечение" относится к введению эффективного количества антрацендионового соединения индивидууму, имеющему заболевание, например запор, воспалительное заболевание кишечника или синдром раздраженной кишки, или имеющему симптомы такого заболевания, или имеющему предрасположение к такому заболеванию, с целью вылечить, излечить, облегчить, уменьшить, изменить, вылечивать, улучшить, оздоровить или воздействовать на заболевание, симптомы заболевания или предрасположение к заболеванию. Термин "введение" охватывает пероральную доставку композиции по изобретению индивидууму в любом соответствующем виде, например пищевом продукте, напитке, таблетке, капсуле, суспензии и растворе. "Эффективное количество" относится к дозе композиции, которая является достаточной для обеспечения физического эффекта (например, увеличение выработки кала и снижение веса тела) или терапевтического эффекта (например, снижение уровней холестерина). Для определения оптимальных путей введения и доз могут быть выполнены как in vivo, так и in vitro исследования. Увеличение выработки кала означает увеличение массы влажного кала, производимого индивидуумом, на 15% или больше, спустя день после получения индивидуумом активной композиции, как определено в методике, описанной в примере 3 ниже, или в любой аналогичной методике.

Композиция по настоящему изобретению может быть использована отдельно или в комбинации с другими биологически активными ингредиентами. Она может быть введена индивидууму в одной дозе или в нескольких дозах в течение периода времени, в общем случае перорально. Различные схемы введения очевидны для специалистов в данной области. Диапазоны доз для введения композиции должны находиться в таких пределах, чтобы обеспечить требуемый эффект. Доза не должна вызывать какие-либо неблагоприятные побочные эффекты, такие как нежелательные перекрестные реакции и т.п. В общем случае доза зависит от возраста, веса, пола, состояния и степени состояния индивидуума и поставленной цели. Доза может быть определена специалистом в данной области без проведения чрезмерного количества экспериментов. Доза может быть скорректирована при возникновении противопоказаний, толерантности или подобных состояний. Специалисты в данной области легко могут оценить такие факторы и, основываясь на такой информации, могут определить конкретную эффективную концентрацию композиции по настоящему изобретению для применения по соответствующему назначению.

Конкретные примеры, приведенные ниже, следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие раскрытие изобретения. Специалист в данной области без проведения дополнительных экспериментов, основываясь на описании, может использовать настоящее изобретение в наиболее полной степени. При указании ссылок на документы, их содержание включается полностью.

Пример 1

Алоэ-эмодин, реин, эмодин, хризофанол и фисцион выделяли из экстракта STD-05 из Rheum palmatum Linne. Для получения STD05 3,2 кг Rheum palmatum дважды экстрагировали 12 л этилацетата в течение 18 часов. Полученный раствор фильтровали через фильтр 200 меш. Фильтрат концентрировали под вакуумом, растворяли в 2 л 95% этанола и осаждали в 6 л воды. Затем преципитат растворяли в 95% этаноле и снова осаждали водой, получая преципитат "Fr-I". Супернатант фракционировали на колонке Dianon HP-20 и элюировали 30% этанолом, а затем 95% этанолом и этилацетатом. Элюаты, фракционированные 95% этанолом (Fr-D) и этилацетатом (Fr-E), объединяли с Fr-I, получая STD05. Двадцать граммов STD05 растворяли в этилацетате и смешивали с небольшим количеством силикагеля. Затем удаляли этилацетат под вакуумом, получая смесь. Смесь очищали элюированием на колонке с силикагелем от 0% до 5% этилацетата в гексане. Полученные таким образом фракции анализировали ВЭЖХ. ВЭЖХ были идентифицированы пять соединений. Фракции каждого соединения объединяли соответственно. Растворитель из каждого объединенного раствора удаляли под вакуумом, получая пять твердых продуктов. Твердые продукты перекристаллизовывали из ацетона, получая 220 мг алоэ-эмодина, 290 мг реина, 1270 мг эмодина, 2220 мг хризофанола и 790 мг фисциона. Результаты показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Выделение соединений
Соединения Элюент

Гексан:Этилацетат
Масса (мг) Выход (%)
Из экстракта Из растения
Алоэ-эмодин20:1 220 1,100,012
Реин 20:1290 1,450,016
Эмодин 40:11270 6,350,071
Хризофанол 180:12220 11,100,125
Фисцион 160:1790 3,950,044

Каждое из выделенных соединений кристаллизовывали и исследовали под микроскопом.

Пример 2

Исследовали слабительное действие экстрактов Rheum palmatum Linne. Неочищенный экстракт Rheum palmatum Linne и STD05 получали от SunTen Phytotech Co., Ltd. (Jhonghe City, Taiwan). Коммерческие доступные слабительные - Through® (Chung Mei Pharmaceutical Co., Ltd.; активный ингредиент: Сеннозиды 20 мг, Сеннозиды A+B 12 мг, Партия 009А 051) и Dulcolax ® (Boehringer Ingelheim, Taiwan, Ltd.; активный ингредиент: Бисакодил; Партия 4804942) были закуплены в аптеке.

Сорок два здоровых самцов крыс S.D. (8 недель; National Laboratory Animal Center, Taiwan) делили на семь групп (по шесть в каждой) и использовали для исследования слабительной активности экстрактов из Rheum palmatum Linne. Одна группа крыс не получала экстракты и лекарственные средства и ее использовали в качестве отрицательного контроля. Крысы во второй и третьей группе получали Сеннозиды (3,55 мг/кг) и Бисакодил (1,75 мг/кг) соответственно, и их использовали в качестве положительного контроля. Крысы в других четырех группах получали неочищенный экстракт из Rheum palmatum Linne (500 мг/кг), отфильтрованный неочищенный экстракт STD03 (180 мг/кг) и STD05 (STD05-1: 12 мг/кг и STD05-2: 24 мг/кг) соответственно. Все вещества вводили перорально каждый день в течение трех недель.

Эксперименты выполняли в условиях контроля температуры, влажности и освещения. Каждой крысе был доступен ad libitum стандартный корм для крыс и вода, в помещении с 12-часовым циклом освещения/темноты. Крыс разделяли на семь групп в соответствии с массой.

В первой части эксперимента исследовали влияние вышеупомянутых экстрактов на выработку фекалий. В течение трехнедельного периода крысу, у которой наблюдали признаки гибели, подвергали эвтаназии, проводили вскрытие и исследовали на предмет болезни или повреждений. При любых осложнениях или болезни проводили анализ H&E окрашиванием для определения причины смерти и переоценки доз для будущих экспериментов.

В этот период проводили взвешивание крыс и регистрировали массу тела. Три раза за этот период исследовали фекалии каждой крысы на предмет любых необычных признаков. Более конкретно, фекалии взвешивали на 11, 15, 18 и 21 день. Во время наблюдения каждую крысу помещали в метаболическую клетку. Фекалии собирали каждые двадцать четыре часа. Подсчитывали количество собранных пеллет фекалий и оценивали форму и цвет пеллет. После взвешивания влажных фекалий их высушивали в печи при 100°C в течение двадцати четырех часов. Содержание воды в кале рассчитывали по следующей формуле:

Процент содержания воды = [(влажный вес - сухой вес)/влажный вес] × 100%. (I)

Полученные результаты представлены таблице 2 ниже.

Таблица 2

Действие экстрактов Rheum palmatum Linne на выработку фекалий
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Контроль Rheum palmatum Бисакодил СеннозидыSTD03 STD05-1 STD05-2
День 11Влажный вес (г)21,66 39,4633,84 29,21 27,6022,79 22,59
Сухой вес87 178 116121 126105 116
Содержание воды (%)48,82 56,92 64,4552,70 53,35 50,1942,07
День 15Влажный вес (г)16,86 28,5041,64 30,95 36,8627,34 29,09
Сухой вес84 139 110119 153130 124
Содержание воды (%)42,89 49,53 68,3460,40 57,19 47,5748,83
День 18Влажный вес (г)22,14 24,9830,14 23,90 25,0124,51 29,48
Сухой вес90 126 81106 124114 123
Содержание воды (%)43,83 48,36 66,6547,30 49,40 47,6350,19
День 21Влажный вес (г)22,79 36,5240,13 27,80 24,1824,51 27,17
Сухой вес91 105,6 108123 97108 108
Содержание воды (%)47,85 63,89 68,0244,73 47,56 51,1043,54

После вышеуказанных исследований фекалий проводили исследование перистальтики кишечника. Перед экспериментом крысы не получали пищи по меньшей мере шестнадцать часов. Затем крысы получали вышеуказанные лекарственные средства или экстракты. Через 3 часа каждая крыса получала 3 мл/кг раствора 0,5% метилцеллюлозы - 0,5% красителя Evans blue. Каждую крысу умерщвляли через 30 минут и вскрывали брюшную полость. Весь тонкий кишечник извлекали и тщательно выпрямляли. Длину тонкой кишки измеряли как расстояние между пилорусом и слепой кишкой. Также измеряли расстояние, пройденное по кишечному тракту красителем Evans blue. Во время проведения исследования любые необычные наблюдения регистрировали и фотографировали. Функция перистальтики кишечника рассчитывали по следующей формуле:

Перистальтика кишечника = (длина, окрашенная Evans blue/длина тонкой кишки) × 100%. (II)

Полученные результаты представлены в Таблице 3 ниже.

Таблица 3

Действие экстрактов Rheum palmatum Linne на перистальтику кишечника
STD03 STD05-1 STD05-2
Длина тонкого кишечника (см) Окрашенная длина (см) Перистальтика кишечника (%) Длина тонкого кишечника (см) Окрашенная длина (см) Перистальтика кишечника (%) Длина тонкого кишечника (см) Окрашенная длина (см) Перистальтика кишечника (%)
10583,5 79,5101 77,576,7 11783,5 71,4
118,5 75 63,3102,5 72,570,7 11489 78,1
111 80,5 72,5113,5 10592,5 11299,5 88,8
110 79 71,8107 7065,4 10789 83,2
120 87 72,5110 8678,2 10186 85,1
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 108 77,571,8 118,581 68,4
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Среднее 71,9 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Среднее 75,9 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Среднее 79,2
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 SD 5,8антрацендионовые соединения, патент № 2443415 SD 9,3антрацендионовые соединения, патент № 2443415 SD 8,1

Данные по перистальтике кишечника выражали как среднее значение ± SD (стандартное отклонение). Данные анализировали однофакторным ANOVA (дисперсионный анализ). Для сравнения в пределах группы использовали апостериорное сравнение. В обоих исследованиях по выработке фекалий и перистальтике кишечника, при p<0,05 были показаны значительные различия. При исследовании по выработке фекалий данные для каждой группы и в каждый момент времени представлены в виде влажного веса или количества пеллет у шести крыс в группе.

Пример 3

Исследовали слабительную активность вышеуказанных STD05 и соединений. Для этого исследования здоровых самцов крыс S.D. (BioLASCO Taiwan Co. Ltd.) делили на три группы (а именно, Группы 1-3).

В группе I, 6 крыс, как отрицательный контроль, не получали никакого лечения; 6 крыс, как положительный контроль, получали 3,35 мг/кг/день сеннозидов (Through®, Chung Mei Pharmaceutical Co., Ltd; активный ингредиент: сеннозиды 20 мг, как сеннозид A+B 12 мг, партия. 012F 006); 6 крыс получали STD05 (8 мг/кг/день); 6 крыс получали фракцию экстракта, содержащую алоэ-эмодин, реин и эмодин ("ARE", 8 мг/кг/день); 6 крыс получали алоэ-эмодин (4 мг/кг/день); и 6 крыс получали реин (4 мг/кг/день).

В группе II, 6 крыс, как отрицательный контроль, не получали никого лечения; 6 крыс, как положительный контроль, получали 3,35 мг/кг/день сеннозидов; 6 крыс получали STD05 (24 мг/кг/день); 6 крыс получали фракцию экстракта, содержащую ARE (24 мг/кг/день); 6 крыс получали хризофанол (4 мг/кг/день); и 6 крыс получали эмодин (4 мг/кг/день).

В группе III, 6 крыс, как отрицательный контроль, не получали никакого лечения; 6 крыс получали фисцион (4 мг/кг/день); и 6 крыс получали смесь хризофанола и фисциона (8 мг/кг/день, "CP").

Эксперименты выполняли в условиях контроля температуры, влажности и освещения. Каждой крысе была доступна ad libitum стандартный корм для крыс и вода, в помещении с 12-часовым циклом освещения/темноты. Для статистического сравнения крыс разделили на шесть групп в соответствии с массой.

В первой части эксперимента изучали влияние исследуемых веществ на выработку фекалий. В течение 10-дневного периода крыс взвешивали каждый день и регистрировали массу тела. В течение 10-дневного периода фекалии крыс также исследовали три раза, как описано выше, на предмет наличия каких-либо необычных наблюдений. Во время 10-дневного периода крысу, у которой наблюдали признаки гибели, подвергали эвтаназии, проводили вскрытие и исследовали на предмет болезни или повреждений. При любых осложнениях или болезни проводили анализ H&E окрашиванием для определения причины смерти и переоценки доз для будущих экспериментов. Данные, демонстрирующие влияние соединений, смесей или экстрактов на массу тела крыс, показаны в таблице 4.

Таблица 4

Действие соединений и экстрактов из Rheum palmatum Linne
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Группа I Группа II Группа III
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Контроль Контроль Контроль
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 280 33555 355400 45415 45035
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 365405 40430 46030
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 290 35565 365410 45435 47035
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 33055 345385 40405 44035
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 360410 50425 46035
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 295 35560 380435 55450 47525
Среднее 285344 59362 40846 427459 33
SD 7 104 1216 616 134
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Сеннозиды Сеннозиды антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 280 32545 340370 30антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 33045 350395 45антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 290 35060 365405 40антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 31035 325360 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 35065 370410 40антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 295 36570 390445 55антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Среднее 285 33853 357398 41антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
SD 8 2014 2330 9антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 STD05 (8 мг/кг) STD05 (24 мг/кг) антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 33055 345380 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 355385 30антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 290 35055 360395 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 33560 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 295 35565 375395 20антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Среднее 285 34359 359389 30антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
SD 7 154 138 7антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 ARE (8 мг/кг) ARE (24 мг/кг) антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 270 32555 335370 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 360405 45антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 295 35055 370405 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 280 32545 335370 35антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34560 355395 40антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 290 36575 375435 60антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Среднее 284 34358 355397 42антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
SD 9 1510 1725 10антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Aloe-emodin (4 мг/кг) Chrysophanol (4 мг/кг) Physcion (4 мг/кг)
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 270 31545 330370 40385 41025
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 33550 350370 20400 43030
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 295 34550 355385 30405 45045
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 31540 325350 25365 38520
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 32540 340370 30385 41530
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 290 34555 360410 50430 46030
Среднее 283330 58343 37633 395425 30
SD 9 1410 1420 1122 288
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Rhein (4 мг/кг) Emodin (4 мг/кг) CP (8 мг/кг)
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Начало День 1Конец День 10 Разница Начало День 1Конец День 10Разница Начало День 1 Конец День 10Разница
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 33055 340370 30390 41525
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 280 33050 345380 35395 42025
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34055 360405 45430 45525
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 275 31035 330340 10360 38525
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 280 33555 350385 35405 43530
антрацендионовые соединения, патент № 2443415 285 34055 360395 35405 44035
Среднее 280331 51348 37932 398425 28
SD 4 118 1223 1223 244

Как показано в таблице 4, STD05 и соединения эффективны для поддержания веса тела. Неожиданно было установлено, что соединения в чистом виде также эффективны.

Во время эксперимента фекалии крыс изучали в 1, 5 и 10 дни, как описано выше. Было установлено, что STD05 стимулировал выработку кала. В 10-дневный период от крыс, получающих STD05, было получено больше кала (влажный вес) по сравнению с крысами в группе контроля примерно до 32%. Кроме того, количество пеллет у крыс, получавших STD05, было больше чем у крыс контроля примерно до 20%. Кроме того, при STD05 увеличилось содержание воды в кале примерно до 18%. Те же самые эксперименты проводили на крысах, получающих фисцион, алоэ-эмодин, хризофанол, реин, эмодин, CP и ARE. Результаты показаны в таблице 5 ниже.

Таблица 5
Влияние соединений и экстрактов на выработку кала
Группа I антрацендионовые соединения, патент № 2443415 Контроль Сеннозиды (3,35 мг/кг) STD05 (8 мг/кг) ARE (8 мг/кг) Алоэ-эмодин (4 мг/кг) Реин (4 мг/кг)
День 1Влажный вес (г)13,42 18,7214,06 9,43 17,0017,57
Количество пеллет85 10179 6398 102
Содержание воды (%)32,59 45,69 39,7332,54 42,48 42,58
День 5Влажный вес (г)18,48 26,1627,76 18,53 20,2116,88
Количество пеллет90 119119 82104 89
Содержание воды (%)39,83 48,68 48,4447,35 41,98 44,55
День 10Влажный вес (г)24,15 36,38 33,8319,87 28,86 23,52
Количество пеллет93 146125 89125 119
Содержание воды (%)49,11 57,4 54,5548,36 50,48 46,53
Группа IIантрацендионовые соединения, патент № 2443415 Контроль Сеннозиды (3,35 мг/кг) STD05 (24 мг/кг) ARE (24 мг/кг) Хризофанол (24 мг/кг) Эмодин (4 мг/кг)
День 1Влажный вес (г)24,15 36,1937,27 17,62 28,8616,86
Количество пеллет99 134125 67128 90
Содержание воды (%)51,11 61,09 60,6550,21 50,82 42,38
День 5Влажный вес (г)22,85 36,4227,28 18,60 26,4825,51
Количество пеллет94 118109 79119 112
Содержание воды (%)49,70 61,53 55,4750,73 51,22 51,00
День 10Влажный вес (г)25,29 36,21 31,0725,66 28,83 26,21
Количество пеллет84 132101 107127 106
Содержание воды (%)48,64 53,99 62,1953,35 56,52 53,64
Группа IIIантрацендионовые соединения, патент № 2443415 Контроль Фисцион (4 мг/кг) СР (8 мг/кг) антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
День 1Влажный вес (г)18,32 35,3828,74 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Количество пеллет 65134 115антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Содержание воды (%) 49,5155,73 52,82 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
День 5Влажный вес (г)22,41 35,1731,26 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Количество пеллет 78128 112антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Содержание воды (%) 50,9353,80 56,36 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
День 10Влажный вес (г)22,37 29,43 26,37антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Количество пеллет 91121 106антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415
Содержание воды (%) 47,0947,66 50,93 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415 антрацендионовые соединения, патент № 2443415

Как показано в таблице 5, в течение 10-дневного периода все соединения, кроме ARE, стимулировали выработку кала в следующем порядке фисцион>CP>алоэ-эмодин>хризофанол>реин>эмодин (от наиболее сильного к наименее сильному). Например, фисцион, CP, алоэ-эмодин, хризофанол, реин и эмодин усилили количество кала (влажный вес) в День 1 на 93%, 57%, 27%, 19%, 31% и 30% соответственно; в День 5 на 57%, 39%, 9%, 16%, 9% и 12% соответственно; и в День 10 на 32%, 18%, 20%, 14%, 1% и 4% соответственно. Средние значения составляют 61%, 38%, 19%, 16%, 7% и 5% соответственно.

После исследования кала проводили исследование перистальтики кишечника, как описано выше. Во время проведения исследования зарегистрировали и фотографировали любые необычные наблюдения. Для сравнения в пределах группы использовали апостериорное сравнение, при p<0,05 со значительными различиями. Было показано, что у крыс, получающих STD05 (содержащий фисцион и хризофанол) и сеннозиды, наблюдали большую перистальтику кишечника (69,3% и 67,9%), чем у крыс контроля (61,1%).

Пример 4

Для STD05 проводили тест при увеличении стимуляции электрическим током тканей подвздошной кишки морских свинок при тестовых концентрациях от 10 нм до 10 мкМ MDS Pharma Services. Исследование проводили по методике, описанной в Moritoki, et al., "Effects of methylxanthines and imidazole on the contraction of guinea pig ileum induced by transmural simulation" Eur. J. Pharmacol. 35, 185-198.

Результаты показывают, что STD05 увеличил нейрогенное сокращение мышц на 36% при концентрациях 0,03 и 0,3 мкМ и вызвал уменьшение базального сокращения мышц после введения на 24% при концентрации 10 мкМ.

Пример 5

STD05 исследовали на возможную гипохолестеринемическую активность у хомячков, получавших высокохолестериновую диету. STD05 30 и 100 мг/кг вводили перорально один раз в день каждый день в течение 14 дней. Кровь отбирали у хомячка, не получавшего еду с предыдущего вечера, в 1 день (перед введением), в 8 день (7 после введения) и в 15 день (14 после введения) для измерения в сыворотке содержания общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Значения после введения на 8 день и 15 день выражали как процент от соответствующих значений перед введением (день), чтобы оценить липид-понижающее действие исследуемой композиции. Уменьшение на 20% или больше общего холестерина или липопротеинов низкой плотности или увеличение на 20% или больше липопротеинов высокой плотности, а также уменьшение на 40% или больше триглицеридов по сравнению с группой носителя считали значительным. Для статистического сравнения между группой носителя и обрабатываемой группой использовали однофакторный ANOVA (дисперсионный анализ) с последующим тестом Даннета.

Результаты показывают, что STD05 в концентрации 100 мг/кг показал значительное снижение липопротеинов с низкой плотностью. Действие стало выраженным после введения в течение двух недель.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все признаки, раскрытые в этом описании, могут быть объединены в любой комбинации. Каждый признак, раскрытый в этом описании, может быть заменен альтернативным признаком, служащим для той же самой, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если не указано иначе, каждый раскрытый признак является только примером ряда эквивалентных или подобных признаков.

Из вышеизложенного описания специалист в данной области легко может установить основные характеристики настоящего изобретения и, не отступая от сущности и объема, может выполнить различные изменения и модификации изобретения для возможности использования для различных целей и условий. Таким образом, другие варианты выполнения изобретения также включены в объем нижеследующей формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника или синдрома раздраженной кишки у индивидуума, включающая эффективное количество очищенного соединения формулы (I):

антрацендионовые соединения, патент № 2443415

где каждый из R1-R6 и R8 независимо представляет собой Н или C1 -C6 алкил; и

R7 представляет собой Н или О(C110)алкил.

2. Композиция по п.1 для лечения воспалительного заболевания кишечника.

3. Композиция по п.1 для лечения синдрома раздраженной кишки.

4. Композиция по п.1, где каждый из R1, R2 , R3, R5, R6 и R8 представляет собой Н.

5. Композиция по п.4, где R4 представляет собой C1-C6 алкил.

6. Композиция по п.5, где соединение представляет собой хризофанол.

7. Композиция по п.4, где R7 представляет собой O(C110)алкил.

8. Композиция по п.7, где соединение представляет собой фисцион.

9. Композиция по п.1, представляющая собой фармацевтическую композицию.

10. Композиция по п.9, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.

11. Композиция по п.10, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой энтеросолюбильный носитель.

12. Композиция по п.1, представляющая собой диетическую композицию.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2443415

patent-2443415.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/03  ароматические

Патенты РФ в классе A61K31/03:
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501555 (20.12.2013)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501554 (20.12.2013)
стабильная композиция (варианты), лекарственное средство (варианты) и способы лечения и профилактики кожных инфекций и инфекций кожных структур, вызванных бактериями, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций половых путей, вызванных бактериями, и инфекций носоглотки, вызванных бактериями, у человека или животного -  патент 2478367 (10.04.2013)
способ лечения саркоптоидозов животных -  патент 2442575 (20.02.2012)
способ профилактики и лечения гнойничковых заболеваний, вызванных бактериальными поражениями кожи (варианты) -  патент 2442566 (20.02.2012)
способ лечения ринофимы -  патент 2400164 (27.09.2010)
перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты) -  патент 2367415 (20.09.2009)
применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний -  патент 2349311 (20.03.2009)
состав для временного пломбирования зубов светового отверждения -  патент 2338510 (20.11.2008)

Класс A61K31/122  имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К1, антралин

Патенты РФ в классе A61K31/122:
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
композиции и способы ухода за кожей -  патент 2517594 (27.05.2014)
способ реабилитации больных глаукомой в послеоперационном периоде -  патент 2510254 (27.03.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения -  патент 2500396 (10.12.2013)
комбинированное средство для лечения гриппа и орви -  патент 2498797 (20.11.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме -  патент 2484669 (20.06.2013)
стабильная композиция (варианты), лекарственное средство (варианты) и способы лечения и профилактики кожных инфекций и инфекций кожных структур, вызванных бактериями, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций половых путей, вызванных бактериями, и инфекций носоглотки, вызванных бактериями, у человека или животного -  патент 2478367 (10.04.2013)

Класс A61P1/10 Слабительные средства

Патенты РФ в классе A61P1/10:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
способ лечения больных желчекаменной болезнью первой стадии -  патент 2519198 (10.06.2014)
способ модификации методики подготовки кишечника к медицинскому вмешательству с медицинским препаратом фортранс (макрогол 4000 на основе макромолекулярного соединения полиэтиленгликоль) -  патент 2509563 (20.03.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
фармацевтическая комбинация опиоида и простагландинового соединения -  патент 2488398 (27.07.2013)
применение ингибитора ibat для лечения или профилактики запора -  патент 2482850 (27.05.2013)
фармацевтическая композиция для приготовления инфузионных растворов антимикробных препаратов, способ ее получения (варианты) -  патент 2476206 (27.02.2013)
способ изготовления фармацевтического продукта, содержащего лимонную кислоту, оксид магния, бикарбонат калия и пикосульфат натрия, фармацевтические композиции, содержащие гранулы, полученные таким способом, и промежуточное соединение -  патент 2473332 (27.01.2013)

Наверх