фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая регенерацию опорных тканей

Классы МПК:A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты
A61K31/728 гиалуроновая кислота
A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "СОЗИДАТЕЛЪ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-12-15
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща, в частности для лечения остеопороза. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща - включает димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), кальция карбонат в виде субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния», натриевую соль полисахарида - гиалуронат натрия и воду в определенном соотношении компонентов. Предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя репаративно-регенерационное действие по отношению к костной ткани животных, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено и могут использоваться для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы, включая и больных сахарным диабетом. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща, включающая соединение фосфора, кальция карбонат, натриевую соль полисахарида и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что соединение фосфора представлено димефосфоном (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), кальция карбонат в виде субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния», натриевая соль полисахарида - гиалуронат натрия и вода при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Димефосфон1,0-20,0
Субстанция «Мицеллат углекислогофармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592
кальция и магния»1,0-30,0
Натрия гиалуронат 0,3-1,0
Вспомогательные вещества 6,0-18,0
Вода Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют спирт, нипагин, фруктозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща, в частности для лечения остеопороза.

Остеопороз - метаболическое заболевание костей, определяющееся как генерализованная потеря костной массы, превосходящая возрастную и половую нормы, что приводит к снижению физической прочности кости и развитию переломов [Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни - М.: Медицина, 1997 - с.257-295, 439-446].

Потеря костной массы, а следовательно, и заболевание остеопорозом обусловлены следующими причинами. Во-первых, это возникновение ацидоза при метаболических нарушениях (например, при неправильном питании), увеличивающих выведение кальция с мочой [Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis // Lancet, 1993, vol.341, Н3, р.341-386]. Во-вторых, нарушение обмена веществ, связанное с возрастными изменениями. Так, изменение обмена веществ при атеросклерозе и уменьшение в кости содержания альбумина является ведущим фактором в нарушении кальциевого обмена, поскольку альбумин необходим для транспорта кальция в кость и обратно [Суслов Е.И. Роль возрастных изменений сосудов и атеросклероза в генезе остеопороза // Морфология. - Киев, 1975. - Вып.2. - с.154-157]. В-третьих, это снижение уровня необходимых гормонов, микроэлементов (например, марганца, магния, меди, железа и др.), витаминов группы D, нарушающих гомеостаз кальция. В-четвертых, усиление перекисного окисления липидов, играющего важную роль в реализации хрящевой и костной деструкции. [Чернов Ю.Н. и др. Остеопороз: критические звенья патогенеза и пути фармакологической коррекции // В мире лекарств. Серия «Пожилой пациент». - № 2. - 2000.] Кроме того, необходимо учитывать сочетание определенных факторов риска (гиподинамия, курение и др.).

В образовании и сохранении костной ткани существенное значение имеет кальций и фосфор. В костях кальций представлен фосфатами - Са3(PO4)2 (85%), карбонатами - СаСО3 (10%), солями органических кислот - лимонной и молочной (около 5%). Вне скелета кальций содержится во внеклеточной жидкости и практически отсутствует в клетках. В состав плотного матрикса кости, наряду с коллагеном, входит фосфат кальция - кристаллическое минеральное соединение, близкое к гидроксиапатиту Са10(PO4)6 (ОН)2. Часть ионов Са2+ замещена ионами Mg2+, незначительная часть ионов ОН- - ионами фтора, которые повышают прочность кости. Минеральные компоненты костной ткани находятся в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыворотки крови. Клетки костной ткани могут ускорять отложение или, наоборот, растворение минеральных компонентов при локальных изменениях рН, концентрации ионов Са 2+ HPO4фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592 2-, хелатообразующих соединений (Д.Мецлер, 1980).

В плазме крови содержатся фракции связанного с белком (недиффундирующего) кальция (0,9 ммоль/л) и диффундирующего: ионизированного (1,1-1,4 ммоль/л) и неионизированного (0,35 ммоль/л). [Клаттер У. Нарушения минерального обмена и костного метаболизма // Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Под ред. М.Вудли и А.Уэлан. М., Практика, 1995. - с.502-601; Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / Пер. с англ. - М., СПб.: Бином, Невский диалект, 2002. - 348 с.]

Биологически активным является ионизированный кальций, он проникает в клетки через мембраны, неионизированная форма связана с белками (альбумином), углеводами и другими соединениями. В зависимости от значения рН уровень связывания изменяется. Диапазон колебаний концентрации ионизированного кальция при рН 7,4 составляет от 4,75 до 5,20 мг/100 мл, а процент несвязанного кальция увеличивается при ацидозе и снижается при алкалозе [Цыганенко А.Я. Клиническая биохимия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов) / А.Я.Цыганенко, В.И.Жуков, В.В.Мясоедов, И.В.Завгородний. - М.: Триада-Х, 2002. - с.197-199].

Наиболее эффективными лекарственными препаратами для фармакотерапии и профилактики остеопороза в настоящее время считаются фосфорорганические соединения, такие как бисфосфонаты, более эффективно ингибирующие костную резорбцию. Это приводит к сокращению потери костной массы, нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных.

Недостатками использования этого класса препаратов являются возможные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры или диарея, метеоризм, боли в области желудка, эзофагит), аллергические реакции (кожная сыпь, эритема), головная боль, возможность возникновения ацидоза, необходимость дополнительного введения больших доз препаратов кальция, которые вызывают задержку всасывания препаратов этого класса [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15-изд. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - с.689-692].

Известна фармацевтическая композиция - остеогенон (таблетки, покрытые оболочкой по 830 мг) фирмы Pierre Fabre Medicament Production (Франция), представленная в виде оссеин-гидроксиапатитного комплекса, который включает неколлагеновые пептиды/белки 75 мг, коллагеновые белки 216 мг (что соответствует примерно 291 мг оссеина), кальций 178 мг и фосфор 82 мг (что соответствует примерно 444 мг гидроксиапатита). [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15-изд. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 692 с.]

Остеогенон оказывает двойное действие: стимулирует костеобразование (остеобласты за счет оссеинового компонента) и тормозит резорбцию костной ткани (остеокласты благодаря входящему в гидроксиапатит неорганическому кальцию). Препарат применяют для профилактики и лечения остеопороза различной этиологии.

Недостатком остеогенона является высокая подверженность микробной контаминации коллагенов и уроновых кислот, плохая усвояемость гидроксиапатитного комплекса, содержащего кальций в гидроксиапатите в неионизованном состоянии, а также необходимость введения в состав большого количества стабилизаторов и консервантов.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению является фармацевтическая композиция (патент РФ № 2327478, опубл. 2008 г.), выбранная нами за прототип. Данная композиция применяется для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы - костной ткани и суставного хряща. Композиция включает набор основных ингредиентов минеральной фазы и внеклеточного матрикса опорных тканей: кальция, фосфора, аминокислот, гексозаминов, уроновых кислот.

Недостатками данного состава являются следующие. Во-первых, в препарате «Хондропорон», получаемом в соответствии с прототипом, отмечается неопределенность состава по уроновым кислотам и фосфорсодержащего компонента. В соответствии с прототипом уроновые кислоты получают смешением гидролизатов деминерализованного костного матрикса и гиалинового хряща аорты баранов в соотношении 1:2 (многокомпонентная смесь биологически активных веществ), что не обеспечивает постоянства концентрации и чистоту уроновых кислот. Во-вторых, кальций в препарате содержится в смеси минералов в неионизованном виде, что резко снижает его биоусвояемость. В-третьих, не устраняется одна из основных причин возникновения остеоропоза - ацидоз [Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis // Lancet. - 1993. - vol.341. - H3. - p.341-386]. В-четвертых, терапия данными препаратами должна сопровождаться применением микроэлементов, таких как магний, марганец и медь. И, наконец, данное лекарственное средство не уменьшает перекисное окисление липидов, играющее важную роль при возникновении остеопороза.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы (костной ткани и суставного хряща), в частности, остеопороза, позволяющей повысить биоусвояемость кальция и фосфора, снизить ацидоз, усилить антиоксидантный индекс препарата, повысить эффективность фармацевтической композиции за счет присутствия магния и микроэлементов (меди и марганца) в составе «Мицеллата углекислого кальция и магния», а также улучшить чистоту компонентов.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является уменьшение потери костной массы, превосходящей возрастную и половую нормы, увеличение физической прочности кости, более раннее восстановление мягких тканей в случае переломов, сокращение сроков сращивания переломов типа A3 (поперечный), типа В2 (клиновидный), типа С2 (сегментарный), сложных переломов тела и ветви седалищной кости, челюстно-лицевых переломов, а также коррекция уровня кальция, магния и фосфора в сыворотке крови за счет уменьшения ацидоза, улучшения антиоксидантного статуса.

Поставленная задача достигается созданием фармацевтической композиции, способной регулировать кальций-фосфорный обмен в костной ткани за счет ингибирования резорбции костной ткани, повысить биодоступность за счет использования соединения фосфора в виде димефосфона (диметилоксобутилфосфонилдиметилата), ультратонкой водной суспензии отрицательно заряженного карбоната кальция в виде субстанции "Мицеллат углекислого кальция и магния", биологически активного вещества из класса уроновых кислот - натрия гиалуроната и воды. Композиционный состав включает, мас.%:

Димефосфон1,0-20,0
Субстанция «Мицеллат углекислогофармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592
кальция и магния»1,0-30,0
Натрия гиалуронат 0,3-1,0
Вспомогательные вещества 6,0-18,0
Вода остальное

В качестве вспомогательных веществ используют спирт, нипагин, фруктозу.

Композиция условно названа «Мицефосфон».

В фармацевтическую композицию для снижения резорбции костной ткани вводится соединение фосфора в виде димефосфона, содержащего в качестве примесей нетоксичные продукты гидролиза:

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

Молекула димефосфона, ввиду сходства по химической структуре, вероятнее всего будет воспроизводить механизм действия бисфосфонатов, которые прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологической стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости, вероятно, происходит локальное высвобождение димефосфона, его проникновение в костный матрикс остеокластов в результате фагоцитоза, ингибирование пренилирования G-белков и повреждение остеокластов, вызывая их апоптоз. Соответственно, уменьшается интенсивность резорбции кости и снижается опасность переломов.

Кроме того, димефосфон является эффективным регулятором метаболических процессов, в т.ч. ацидоза [А.С. № 1291152, опубл. 1987 г.], и проявляет антиоксидантные свойства. [В.Г.Малышев, И.В.Федосейкин. Влияние димефосфона на гомеостаз организма. - М.: Наука, 2007. - 215 с.]

Карбонаты кальция и магния используются в виде субстанции "Мицеллат углекислого кальция и магния ", при массовом соотношении карбонатов кальция и магния в отрицательно заряженной суспензии от 99:1 до 95:5.

«Мицеллат углекислого кальция и магния» представляет собой сложную отрицательно заряженную суспензию, содержащую карбонаты кальция и магния в мицеллярной форме, причем мицеллы имеют переменный состав:

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

Кроме того, суспензия содержит микроэлементы марганца, меди и железа (ТУ 5743-001-43646913-2006).

Уникальная способность кальция усваиваться организмом из «Мицеллата углекислого кальция и магния» обусловлена отрицательным зарядом частицы мицеллы, создаваемым ионами фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592 и фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592 . Такие частицы обладают высокой биодоступностью, повышая биоусвояемость кальция.

Для длительного сохранения названного состава «Мицеллата углекислого кальция и магния», действие которого основано на отрицательном заряде частицы мицелл, в состав фармацевтической композиции введен полисахарид из класса гликозаминогликанов - соль эндогенной гиалуроновой кислоты.

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

Нами предлагается использовать гиалуронат натрия, способный адсорбироваться на частице мицеллы без изменения ее заряда. В целом, мицелла всегда электронейтральна, заряд частицы определяется адсорбированными ионами, прочно связанными с частицей мицеллы. На рисунке прочно связанные ионы, в данном случае отрицательные фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592 и фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592 , изображены в виде знака минус внутри частицы, а противоионы - Са2+ и Mg2+ - в виде знака плюс.

Краткое описание чертежей.

В исходной суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния» суммарный заряд и дзетта-потенциал мицеллы равен нулю (рис.А). В фармацевтической композиции в отсутствии полисахаридной «защиты» возможно изменение заряда частицы, поскольку другие компоненты способны либо адсорбироваться на поверхности частицы, либо реагировать с противоионами (рис.Б).

Предполагается, что гиалуроновая кислота имеет двухспиральную сетчатую структуру, внутрь ячеек которой могут попадать отрицательно заряженные ионы и коллоидные частицы. [Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке / Д.Мецлер; Пер. с англ. под ред. А.Е.Браунштейна, Л.М.Гинодмана, Е.С.Северина. - Том 1. - М.: Мир, 1980. - 121 с.] Звено глюкуроновой кислоты, существующей в виде натриевой соли, и N-ацетилглюкозаминовое звено в гиалуроновой кислоте в целом электронейтральны и способствуют захвату отрицательно заряженных частиц суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния», препятствуя взаимодействию с другими компонентами композиции (рис.В).

С другой стороны, гиалуроновая кислота структурирует суспензию и проявляет обволакивающее и регенерирующее действие, тем самым защищая систему желудочно-кишечного тракта [Goa K.L., Benfield P. Hyaluronic acid. A review of its pharmacology and use as a surgical aid in ophtalmology and its therapeutic potential in joint disease and wound healing // Drugs. - 1994. - V.47. - № 3. - P.536-566].

Фруктоза в качестве вспомогательного вещества выполняет функцию подсластителя, в связи с чем фармацевтическая композиция может быть рекомендована для больных сахарным диабетом.

В качестве консерванта выбран спиртовой раствор нипагина. Известно, что нипагин, представляющий собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (парабен), за счет малой токсичности рекомендуется для консервирования лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, в частности гормональных средств. Кроме этого, именно этот представитель парабенов лучше всего сочетается с гликозаминогликанами (гиалуроновой кислотой).

Пример получения композиции:

В реактор с мешалкой к 30 мл воды внести от 0,3 до 1,0 г натрия гиалуроната, добавить при перемешивании от 1 до 30 г субстанции «Мицеллата углекислого кальция и магния», затем от 5 до 15 г фруктозы. После этого добавить от 1 до 20 г димефосфона, от 1,5 до 2,5 г спирта, от 0,15 до 0,24 г нипагина. Полученную смесь довести водой до 100 г.

Состав композиции следующий, мас.%:

Димефосфон1,0-20,0
Субстанция «Мицеллат углекислогофармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592
кальция и магния»1,0-30,0
Натрия гиалуронат 0,3-1,0
Спирт 1,5-2,5
Нипагин 0,15-0,24
Фруктоза 5,0-15,0
Водадо 100

Композиция представляет собой суспензию.

Использование комплексной терапии, включающей индивидуальное использование «Мицеллата углекислого кальция и магния», димефосфона и гиалуроната натрия, не приводит к достигаемому результату. Результат, достигаемый при реализации настоящего изобретения, обусловлен химической и биологической стабильностью кальциевого комплекса димефосфона на поверхности отрицательно заряженной частицы мицеллы, стабилизированного гиалуронатом натрия, и его способностью проникать в костный матрикс остеокластов, ингибировать пренилирование G-белков и повреждать остеокласты, и, соответственно, уменьшать интенсивность резорбции кости.

Составы предлагаемых композиций приведены в таблице.

фармацевтическая композиция "мицефосфон", стимулирующая   регенерацию опорных тканей, патент № 2442592

Пример № 4 является предпочтительным.

Доклиническое изучение эффективности фармакологического действия и безопасности предлагаемой композиции проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии Росздрава» (ЦНИЛ ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава») в соответствии с требованиями Приказа Минздрава России от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации», а также согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с. Содержание и уход за животными соответствовали международным правилам содержания и использования лабораторных животных - Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, National Academy Press.

Специфическое фармакологическое действие изучено при моделировании глюкокортикоидного остеопороза у крыс, полученных из питомника «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН, путем ежедневного внутрибрюшинного введения животным гидрокортизона ацетата.

Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя репаративно-регенерационное действие по отношению к костной ткани животных, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено.

Предложенные фармацевтические композиции являются эффективным и безопасным средством и могут использоваться для профилактики и лечения нарушений физиологической и репаративной регенерации тканей опорно-двигательной системы, включая и больных сахарным диабетом.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2442592

patent-2442592.pdf

Класс A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты

фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бензимидазольные антигельминтные композиции -  патент 2493825 (27.09.2013)
способ консервативного лечения эпикондилита плеча -  патент 2491964 (10.09.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
способ лечения кашля при бронхиальной астме у детей -  патент 2487718 (20.07.2013)
средство для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы) -  патент 2486912 (10.07.2013)

Класс A61K31/728 гиалуроновая кислота

вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
композиция для костной пластики (варианты) -  патент 2516921 (20.05.2014)
раствор для получения покрытия на имплантатах и биоматериалах -  патент 2509554 (20.03.2014)
средство для стимуляции роста волос -  патент 2505301 (27.01.2014)
способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена -  патент 2501812 (20.12.2013)
новые фармацевтические композиции -  патент 2501566 (20.12.2013)
глазные композиции на основе полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты -  патент 2493855 (27.09.2013)
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин -  патент 2493815 (27.09.2013)

Класс A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей

биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)
Наверх