Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях

Классы МПК:C07C231/02 из карбоновых кислот или их сложных эфиров, ангидридов или галогенангидридов реакциями с аммиаком или аминами
C07C229/52 амино- и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета
C07C233/54 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом водорода или с атомом углерода насыщенного углеродного скелета
C07C217/80 связанные с атомами углерода неконденсированных шестичленных ароматических колец
C07C63/30 ее галогенангидриды
C07D295/14 замещенными атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
C07D207/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты
A61K31/195  имеющие аминогруппу
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-12-21
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям приведенной ниже общей формулы (I), физиологически приемлемым солям соединений формулы (I), когда R3 означает атом водорода, а также геометрическим изомерам соединений формулы (I), обладающим ингибирующей активностью в отношении RAR рецепторов (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ), к их применению для получения фармацевтических композиций и к фармацевтическим композициям на их основе

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

В формуле (I) R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или CF3 радикал; R2 означает атом водорода; R3 означает атом водорода или прямой алкильный или радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; R4 и R5 означают атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или, альтернативно, R4 и R5 образуют кольцо пирролидина; Y означает два атома водорода или атом кислорода; Ar означает 1,4-фенильное кольцо; X означает атом кислорода или одинарную связь С-С, а А имеет значения, указанные в формуле изобретения. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил.

Рисунки к патенту РФ 2440973

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, таким как новые и полезные промышленные продукты, которые являются лигандами, модулирующими RAR рецепторы. Изобретение также относится к содержащим их композициям, способам их получения и их применению в фармацевтических композициях для применения в медицине или ветеринарии, или, альтернативно, в косметических композициях, и нетерапевтическому применению указанных композиций.

Соединения с активностью ретиноидного типа (витамин А и его производные) широко описаны в литературе, как обладающие активностью в процессах клеточной пролиферации и дифференциации. Эти свойства дают этому классу соединений высокий потенциал при лечении или предотвращении многочисленных патологий и, в более частном случае, в дерматологии и при раке. Многие биологические эффекты ретиноидов являются промежуточным звеном при модулировании рецепторов нуклеарной ретиноевой кислоты (RAR).

RAR рецепторы активируют транскрипцию путем связывания элементов последовательности ДНК, известных как RAR чувствительные элементы (RARE), в виде гетеродимера с ретиноидными Х рецепторами (известными как RXR).

Идентифицировано и описано три субтипа RAR человека: RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 и RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 .

Известный уровень техники содержит большое число химических соединений, которые являются лигандами RAR-типа рецепторов. Среди документов известного уровня техники, примеры которых могут быть приведены, включают патент US 6150413, в котором описаны триароматические соединения, патент US 6214878, в котором описаны стильбены, или патент US 6218128, в котором описана группа бициклических или трициклических молекул.

Авторы настоящего изобретения представляют новые соединения, которые модулируют рецепторы ретиноевой кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим общей формуле (I), представленной ниже:

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

в которой:

R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или CF3 радикал;

R 2 означает атом водорода, алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или атом хлора;

R3 означает атом водорода, прямой или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, необязательно, замещенный метоксигруппой, или, альтернативно, прямой или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, содержащий функциональную простую эфирную группу;

R4 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

R5 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

или, альтернативно, R4 и R5 вместе со связью -N-C(=Y)- образуют кольцо пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y означает два атома водорода или гетероатом, такой как кислород или сера;

Ar означает 1,4-фенильное, 2,5-пиридильное, 5,2-пиридильное или 2,5-тиофенильное кольцо;

Х означает атом кислорода, необязательно замещенный алкильной или алкиламино цепью или одинарной связью С-С;

А означает атом водорода или следующую формулу

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

где

Q означает атом водорода или -NH- связь;

R6 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или

-С(О)СН3 или -С(О)СН2СН3 радикал;

R7 и R7' означают, независимо друг от друга, атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R7 и R7' не являются одновременно гидроксильной группой;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

и солей соединений формулы (I), когда R 3 означает атом водорода, а также геометрических изомеров вышеуказанных соединений формулы (I).

Когда соединения согласно настоящему изобретению находятся в форме солей, то предпочтительно ими являются соли щелочных и щелочноземельных металлов или, альтернативно, соли цинка или соли органического амина или кислотного реагента, когда соединение является основным.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила и н-пропила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, изобутила и трет-бутила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила и гексила.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, представляют собой прямую или разветвленную углеводородную цепь, предпочтительно выбранную из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, нонила и додецила.

Термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.

Аналогично термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.

Окончательно, термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси и трет-бутоксирадикалов.

В соответствии с настоящим изобретением циклоалкильные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила.

В соответствии с настоящим изобретением более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, которые удовлетворяют по меньшей мере одному или всем приведенным ниже условиям:

R1 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R2 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R3 означает атом водорода или этильный радикал;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают метильный или этильный радикал или вместе образуют пирролидиновое кольцо;

А определен выше, где R6 означает атом водорода, изопропильный или трет-бутильный радикал, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или -С(О)СН3 или -С(О)СН2СН3 радикал.

Среди соединений формулы (I), попадающих в контекст настоящего изобретения, можно особо указать следующие соединения:

1) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

2) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

3) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

4) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

5) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

6) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

7) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

8) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

9) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

10) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

11) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

12) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

13) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

14) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

15) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

16) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

17) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

18) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

19) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

20) этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

21) 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

22) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

23) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

24) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

25) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

26) 4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

27) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

28) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

29) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

30) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

31) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

32) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

33) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

34) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

35) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

36) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

37) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

38) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

39) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

40) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

41) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

42) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

43) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

44) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

45) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

46) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

47) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

48) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

49) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

50) этил 4'-(3-аминопропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

51) 4'-(3-аминопропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

52) гидрохлорид [3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -ил]диэтиламина

53) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

54) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

55) 4'-(3-ацетоксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

56) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-пропионилоксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

57) метил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

58) изопропил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

59) изобутил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

60) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

61) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -изопропил-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

62) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -хлор-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

63) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диизопропил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

64) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -ди-трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

65) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

66) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(этилметиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

67) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

68) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(этилизопропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

69) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(этилпропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

70) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -дипропиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

71) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(этилпропиониламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

72) 6-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]никотиновую кислоту

73) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту

74) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту

75) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

76) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

77) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -изопропил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

78) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

79) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диизопропил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

80) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

81) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диметил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

82) 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

83) 4'-(2-пропионилоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

84) метил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

85) изопропил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

86) изобутил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

87) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

88) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-5новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

89) 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотиновую кислоту

90) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту

91) этил 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотинат

92) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

93) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

94) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

95) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-оксопиперид-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

96) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пиперид-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту

97) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-ил-бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в частности, согласно схемам реакций, представленным на фиг.1, 2 и 3.

Синтез улучшенных фрагментов (фиг.1)

Промежуточные соединения общей формулы 1 или 2 получают из коммерчески доступного исходного вещества 1. На первой стадии соединение 1 подвергают этерификации функциональную группу карбоновой кислоты (а), которую проводят в стандартных условиях этерификации, включающих, например, способы, описанные в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Protective Groups in Organic Synthesisновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3rd edition (J.Wiley & sons), pages 373-377 или в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1932-1941. Введение галогена (брома или иода) в орто-положение фенольной функциональной группы (b) может быть проведено в стандартных условиях бромирования (например, при добавлении диброма или эквивалентного реагента, такого как трибромид тетраалкиламмония) или стандартных условиях иодирования (например, иодидом натрия и гипохлоритом натрия), различные примеры которых можно найти в литературе: см., например, новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 619-628.

Затем получают соединения общей формулы 3 посредством стандартных способов этерификации фенолов (с), например, этерификацией, аналогично реакции Вилльямсона, исходя из соответствующих алкилгалогенидов в присутствии основания, или, альтернативно, реакции Митсунобу с соответствующими гидроксильными производными (см. новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 889-910 или, соответственно: а) Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14, 409 или Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280; b) Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). В случае, когда защитная группа PG не совпадает с желаемой группой R6, соединения формулы 3 подвергают реакции снятия защиты на стадии (d), в зависимости от природы PG, описание которой можно найти в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Protective Groups in Organic Synthesisновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons) с получением соединения 4 (R 6=H) и затем подвергают, при необходимости, стандартной этерификации на стадии (е) (см. выше) с карбоновой кислотой или производного ацилгалогенида, соответствующего структуре R 4 для того, чтобы получить соединения 5, в которых R6 отличен от Н.

Промежуточные соединения общей формулы 7 можно получить из соединений 6 после первой стадии бромирования (f) в параположении (см. выше), с последующим алкилированием или амидированием воздействием анилина (g) в присутствии, соответственно, диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., пример, Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97 или ссылку, приведенную ниже) или в присутствии ацилхлорида или соответствующего ангидрида и основания (например, Et 3N) в соответствии с описанными способами, например, в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Chemistry of the Amino Groupновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R4 и R5, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, например, пирролидиновое кольцо, соединения 7 можно получить после бромирования соединения 6 и последующего образования кольца (g), например, в присутствии 1,4-дигалогенобутана или 1,5-дигалогенопентана или их карбонильных аналогов, и основания, или посредством способа, описанного в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Chemistry of the Amino Groupновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R4 и R5, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, также можно получить соединения общей формулы 7 после парабромирования (f, см. выше) и последующего образования (h) и восстановления (i) пирролидиноновой, пиперидиноновой, сукцинимидной или пиперидин-2,6-дионовой группы (см., например, Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J.L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719; Akula, M.R.; Synth. Commun. 1999, 40 (19), 3673).

Наконец, соединения общей формулы 8 можно получить посредством последовательности двух реакций: первая является реакцией алкилирования (h) вторичного анилина (когда Y=H, см. выше) или ациланилина (когда Y=O), в присутствии диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., например, Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305 или вышеуказанные ссылки); преобразование стадий (h) и (g), когда Y=O, дает возможность получать аналогичные предшественники соединений общей формулы 8. Вторая реакция является образованием функциональной группы бороновой кислоты или бороната из бромидной группы (i), например, при образовании органолитиевого или органомагниевого реагента, удерживаемого триалкилборатом (см., например, Cladingboel, D.E. Org. Process Res. Dev.2000, 4(3), 153 или Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67(15), 5394), или, альтернативно, при проведении реакции сочетания с бис-диалкоксидибораном или диалкоксибораном в присутствии катализатора переходного металла (см., например, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 или Murata, M., J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458).

Синтез соединений, в которых Х=О (фиг.2)

Синтез конечных соединений общих формул 11 и 12 может быть выполнен посредством соответствующих двух параллельных направлений, в которых изменяется только порядок реакций.

Первое направление предусматривает синтез промежуточного соединения 9 посредством реакции сочетания Сузуки (j) промежуточного соединения 2 и реагента боронат/бороновая кислота формулы 8, в стандартных условиях реакции сочетания Сузуки (см. A. Suzuki et. al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 или Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) или, альтернативно, при необходимости, в оптимизированных условиях (см., например, Littke, A.F. et. al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028). Соединения 9 получают напрямую, когда R3 отличается от Н, или после реакции образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, при использовании условий, описанных в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.

Промежуточное соединение 9 также можно подвергнуть условиям (с), описанным выше, чтобы получить соединения общей формулы 10.

Соединения общей формулы 10 также можно получить посредством аналогичных способов (j), описанных выше, исходя из промежуточных соединений общей формулы 3.

Когда PG отлична от желаемой группы R6, соединение 10 может быть подвергнуто снятию защиты (d), приведенному выше, с получением конечных соединений 11, в которых R6=H, и затем, при необходимости, подвергнуто действию условий (е) с получением соединений 12, в которых R6 отличен от Н.

Альтернативно, такие же конечные продукты 11 и 12 можно получить при проведении соответственно реакции сочетания (j), описанной выше для промежуточных соединений 4 и 5.

Наконец, когда R3 =H, улучшенные промежуточные соединения 11 и 12 можно подвергнуть реакциям образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, используя условия, описанные в новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.

Соединения общей формулы 13 можно получить после последовательного преобразования функциональной группы первичного спирта соединения 11 в амин, например посредством окисления (k) и восстановительного аминирования (l) (см., например, новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons)) или, альтернативно, преобразованием спирта в галогенид и замещением атома галогена амином.

Синтез заявляемых соединений, в которых Х является одинарной связью (фиг.3 )

Когда Х является одинарной связью, промежуточные соединения общей формулы 9 сначала преобразуют в подходящие сульфониловые сложные эфиры в стандартных условиях, например трифлаты (см., например, Robl, J.A. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (24), 3421) (m), и затем указанную группу подвергают реакции аллилирования (n), например, в присутствии трибутилаллилтина и катализатора переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (например, см. Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J.M.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (16), 2357), с получением промежуточных соединений 14.

Конечные соединения общей формулы 15 затем можно получить посредством реакции окисления (о) олефиновой функциональной группы, например, окислительной реакцией гидроборирования (см., например, Luo, F.T.; Negishi, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 5144 или новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 992-993 & 1005-1007), в случае когда R7 , R7'=H, H, или, альтернативно, посредством реакции рацемического или энантиоселективного дигидроксилирования, как описано, например, Van Rheenan, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W.M.; Org. Synth. 1978, 58, 44 или новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Comprehensive Organic Transformationsновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 996-1001.

Когда Q является NH, может быть применена последовательность реакций (k, l), описанных выше, с получением соединения общей формулы 16. Альтернативно, когда Q является O и R6 отличается от H, реакция простого стандартного алкилирования или ацилирования функциональной группы первичного спирта промежуточных соединений со структурой 15 дает возможность получить конечные соединения общей формулы 16.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают модуляторными свойствами относительно рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Данная активность в отношении RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 и новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 рецепторам измеряется в трансактивационном тесте и определяется количественно посредством константы диссоциации Kdapp (кажущаяся), как описано в примере 55.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константу диссоциации меньше или равную 5000 нМ, преимущественно меньше или равную 1000 нМ и наиболее предпочтительно меньше или равную 1 нМ.

Предпочтительно соединения являются по меньшей мере модуляторами рецепторов RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -типа, селективно относятся к субтипам новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 и новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , то есть они имеют соотношение между Kdapp для RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 или RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 рецепторов, и Kdapp для RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 рецепторов, больше или равное 5. Предпочтительно, данное соотношение RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 /RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 или RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 /RARновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 больше или равно 10, преимущественно больше или равно 50 и наиболее преимущественно больше или равно 100.

Предметом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), как описано выше, в виде лекарственных средств.

Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, подходят для следующих областей терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, касающимся клеточной дифференциации и пролиферации, особенно для лечения обыкновенных угрей, комедонов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, розацеи (красные угри), узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как угри, вызванные воздействием солнца, угри, появляющиеся после применения медикаментов, или угри, связанные с профессиональной деятельностью;

2) для лечения других типов расстройств кератинизации, особенно ихтиоза, ихтиозных состояний, заболевания Darier', ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии и лейкоплакических состояний, и кожного или слизистого (щечного) лишая;

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без расстройства клеточной пролиферации, и особенно всех форм псориаза, либо кожного, слизистого, либо ногтевого псориаза, и даже псориазного ревматизма или кожной атопии, такой как экзема, или респираторная атопия, или даже гипертрофия десен;

4) для лечения кожных заболеваний, вызванных воздействием УФ-излучения, а также для восстановления или борьбы со старением кожи, либо фотоиндуцированным, либо возрастным старением кожи, или для уменьшения фотохимически активных пигментаций и кератозов, или любой патологии, вызванной возрастным или фотохимическим старением кожи, таким как ксероз;

5) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, либо доброкачественных, либо злокачественных, и либо вирусной, либо другой природы; таких как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатая эпидермодисплазия, оральный или цветущий папилломатозы, Т-лимфома, и пролифераций, которые могут индуцироваться ультрафиолетовым излучением, особенно в случае базально-клеточной и спино-клеточной эпителиомы, а также любом предраковом кожном нарушении, таком как кератоакантомы;

6) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как волчаночный эритематоз, иммунные буллезные заболевания и коллагенозы, такие как склеродерма;

7) для лечения дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

8) для лечения некоторых офтальмологических расстройств, особенно корнеопатий;

9) для профилактики и лечения стигмы эпидермальной и/или дермальной атрофии, вызванной местным или систематическим применением кортикостероидов, или любой другой формы кожной атрофии;

10) при лечении любого кожного или общего заболевания вирусного характера;

11) для борьбы с заболеваниями, вызванными нарушениями жировой функции, такими как угри, вызванные гиперсебореей, или простая себорея;

12) для профилактики и лечения нарушений заживления/рубцевания, или для профилактики и лечения растяжек, или, альтернативно, для стимулирования заживления;

13) при лечении пигментационных нарушений, таких как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

14) при лечении нарушений липидного метаболизма, таких как ожирение, гиперлипидемия или инсулиннезависимые сахарные диабеты;

15) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

16) при лечении или профилактике раковых и предраковых состояний;

17) для профилактики или лечения алопеции разного происхождения, особенно алопеции, вызванной химиотерапией или радиацией;

18) при лечении заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие отдельные дисфункции иммунной системы; и

19) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или гипертензия.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше.

Предметом настоящего изобретения также является новая лекарственная композиция, предназначенная для лечения приведенных выше заболеваний, характеризующаяся тем, что содержит в фармацевтически приемлемом носителе, который совместим со способом введения, выбранным для данной композиции, по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер или соль.

Композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально, энтерально, парентерально, местно или в виде офтальмологических препаратов. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме, удобной для местного применения.

При пероральном введении композиция может быть в форме таблеток, гелевых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных пузырьков, делающих возможным контролируемое использование. При парентеральном назначении композиция может быть в форме растворов или суспензий для инфузий или инъекций.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в дневной дозе приблизительно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг по массе тела, в один или несколько приемов.

Соединения используют систематически, с концентрацией, в целом, от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.%, относительно общей массы композиции.

При местном применении фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в более частном случае предназначается для лечения кожных и слизистых оболочек и может быть в жидкой, пастообразной или твердой форме и, в частности, в форме мазей, кремов, молочка, помад, пудры, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев, муссов, суспензий микросфер или наносфер или суспензий липидных или полимерных пузырьков, или гелеобразных или полимерных пластырей, делающих возможным контролируемое высвобождение.

Обычно соединения используют при концентрации в пределе от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.% относительно общей массы композиции.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению также находят применение в косметике, в частности в средствах для гигиены тела и волос, и особенно при лечении склонной к появлению угрей кожи, для стимулирования нового роста волос или для ограничения выпадения волос, для устранения видимой жирности волос и кожи, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или при лечении сухости кожи, обусловленной физиологическими особенностями, и для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также является косметическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений формулы (I).

Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для предотвращения и/или лечения следов возрастного старения кожи и/или сухой кожи.

Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для гигиены тела или волос.

Косметическая композиция, в соответствии с настоящим изобретением содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его оптический или геометрический изомер или его соль, может быть в виде крема, молочка, геля, суспензий микро- или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, пропитанных подушечек, растворов, спреев, муссов, мыла, моющих основ или шампуней.

Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет от 0,001 масс.% до 3 масс.% относительно общей массы композиции.

Термин «физиологически приемлемый носитель» означает среду, которая совместима с кожей и необязательно с ее интегументами (ресницами, ногтями или волосами) и/или слизистыми оболочками.

Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, могут также содержать инертные добавки или фармакодинамически активные добавки, что касается фармацевтических композиций, или комбинации указанных добавок, и особенно:

увлажняющие реагенты;

вещества, улучшающие вкус;

консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

стабилизаторы;

регуляторы влажности;

регуляторы рН;

модификаторы осмотического давления;

эмульгаторы;

УФ-A и УФ-B фильтры;

антиоксиданты, такие как новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -токоферол, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, супероксид дисмутазы, убихинол или некоторые металл-хелатные реагенты;

депигментирующие реагенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофеиновая кислота или койевая кислота;

средства для смягчения;

увлажнители, например глицерин, PEG 400, тиоморфолинон и его производные или мочевина;

антисеборейные или противоугревые реагенты, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, его соли или его производные, или пероксид бензоила;

антибиотики, например эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и их сложные эфиры и тетрациклины;

противогрибковые реагенты, такие как кетоконазол или поли-4,5-метилен-3-изотиазолидоны;

соединения, стимулирующие рост волос, например миноксидил (3-оксид 2,5-диамино-6-пиперидинопиримидина) и его производные, диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотаидиазина) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион);

нестероидные противовоспалительные реагенты;

каратеноиды и особенно новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -каротин;

антипсориазные реагенты, такие как антралин и его производные;

эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота, и их сложные эфиры и амиды;

ретиноиды, то есть природные или синтетические лиганды RXR рецепторов;

кортикостероиды или цестогены;

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидроксикислоты и новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -кетокислоты или их производные, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, миндальная кислота, винная кислота, глицериновая кислота или аскорбиновая кислота, а также их соли, амиды или сложные эфиры, или новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота и ее соли, амиды или сложные эфиры;

блокаторы ионных каналов, такие как блокатор канала калия;

или, альтернативно, в более частном случае для фармацевтических композиций, в комбинации с известными лекарственными средствами для вмешательства в иммунную систему (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста, и т.д.).

Следует отметить, что специалист в данной области сможет выбрать возможное соединение (соединения), которое может быть добавлено к данным композициям таким образом, чтобы предусматриваемое добавление не оказывало неблагоприятного влияния или существенно не влияло на преимущественные свойства, проявляемые согласно настоящему изобретению.

Другой предмет настоящего изобретения относится к косметическому способу улучшения внешнего вида кожи, характеризующемуся тем, что композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), как описано выше, наносят на кожу.

Активация рецепторов ретиноевой кислоты соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению делает возможным улучшение внешнего вида кожи.

Несколько неограничивающих примеров получения активных соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, результаты биологической активности, а также разнообразные конкретные рецептуры, основанные на таких соединениях, представлены в качестве иллюстрации.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 4-Бром-2-трет-бутиланилин

25 г 2-трет-бутиланилина (168 ммоль) растворяют в 250 мл тетрагидрофурана; реакционную смесь перемешивают, охлаждают до 0°С и затем добавляют 81 г тетрабутиламмонийбромида (ТВА.Br3) (168 ммоль) по частям, до тех пор, пока не установится температура от 0°С до 5°С. Затем температуре дают возможность подняться приблизительно до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 10 минут.

Реакцию останавливают добавлением 250 мл воды и затем экстрагируют 250 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 1 л насыщенного раствора Na2S2 O5 и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок отфильтровывают через рыхлый слой силикагеля (чистый гептан, затем смесь 3/7 гептан/этилацетат). Получают 43,6 г 4-бром-2-трет-бутиланилина (выход составляет 100%) в виде белого твердого вещества.

b) (4-Бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламин

6,9 г (0,17 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана. Вместе с 200 мл диметилсульфоксида медленно добавляют 13 г (57 ммоль) 4-бром-2-трет-бутиланилина. Смесь становится синей, через 30 минут добавляют 13 мл (0,17 моль) этилиодида и реакционную смесь, которая изменила цвет на белый, перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и затем органическую фазу промывают дважды водой. Сушат и затем концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат). Получают 14,8 г (4-бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламин (выход 91%) в виде желтого масла.

с) 3-трет-Бутил-4-диэтиламинофенил)бороновая кислота

9,8 г (35 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламина растворяют в 118 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и реакционную смесь затем охлаждают до -78°С. 17,5 мл 2М раствора н-BuLi (35 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь оставляют перемешиваться при -78°С в течение 1 часа. Медленно добавляют 12 мл триизопропилбората (B(OiPr)3 ) (52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -70°С.

Температуру повышают до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают снова до -70°С и добавляют 69 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты (69 ммоль). Температуру повышают до 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Продукт реакции экстрагируют после добавления 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органические фазы промывают 800 мл воды и затем сушат над сульфатом натрия. Получают 6,5 г 3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)бороновой кислоты (выход 76%) в виде густого масла.

d) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

К 5,6 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (17 ммоль) добавляют 6,5 г 3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)бороновой кислоты (26 ммоль), растворенной в 112 мл толуола, и 30,5 мл 2М карбоната калия (61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 40°С; 2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4) (1,74 ммоль) добавляют, полученную смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакцию останавливают добавлением 200 мл воды и затем смесь экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические фазы промывают 400 мл воды, нейтрализуют 200 мл насыщенного NH4Cl и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и затем осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 9/1 гептан/этилацетат). Получают 2 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 16%) в виде оранжевого твердого остатка.

1H-ЯМР (CDCl 3, 400 МГц): 1,14 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 1,51 (с, 9H), 2,94 (уш.с, 2H), 3,00 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 3H), 7,68 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 2

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

1 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d, (2,2 ммоль) растворяют в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Добавляют 880 мг (2,7 ммоль) карбоната цезия. Реакционная смесь, перемешанная при комнатной температуре, становится желтой. Затем добавляют 0,64 мл 4-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворители выпаривают и полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 70/30 гептан/этилацетат). Получают 1,4 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

1,6 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (2,5 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Затем добавляют 3 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакцию останавливают добавлением 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают, остаток осаждают из 10 мл гептана и фильтруют. Получают 900 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 92%).

1H-ЯМР (CDCl3 - 400 МГц): 1,12 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,51 (с, 9H), 1,64-1,71 (м, 2H), 1,85-2,07 (м, 2H), 2,91 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 3,62 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,08 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,62-7,64 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 3

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

0,9 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляют к раствору 300 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (пример 2b) в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляют 0,5 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия. Через 12 часов при комнатной температуре реакционную смесь нагревают до 50°С и затем оставляют при комнатной температуре на 3 дня. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды. Реакционную смесь подкисляют до рН 5 добавлением водного 1н. раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. Полученный твердый остаток осаждают из гептана и затем фильтруют. Получают 235 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (выход 83%, т.пл.=165°С).

1H-ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц): 1,06 (т, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,52 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 2,9 (м, 4H), 3,39 (т, 2H), 4,05 (т, 2H), 7,2 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,3 (дд, J=8,15 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,93 Гц, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц 2H), 7,8 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Пример 4

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) (4-Бром-2-трет-бутилфенил)этиламин

В трехгорлой колбе объемом 1 литр в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 28 г (123 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в 280 мл диметилформамида. 5,4 г (135 ммоль) гидрида натрия (60%) добавляют по частям и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем медленно добавляют 140 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, по каплям вводят 23 г (147 ммоль, 11,8 мл) этилиодида и затем смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом.

Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, в результате получают красноватое масло. Полученный остаток очищают на силикагеле (элюент: 95/5 гептан/этилацетат) с получением 25 г (выход 79%) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в виде темного красноватого масла.

b) N-(4-Бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамид

В трехгорлой колбе объемом 250 мл в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 15 г (58,5 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в 150 мл дихлорметана. Добавляют 8,9 г (87,8 ммоль, 12,2 мл) триэтиламина и 0,72 г (5,9 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Добавляют по каплям 11,5 г (146 ммоль, 2,5 мл) ацетилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 250 мл воды и экстрагируют два раза дихлорметаном. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая черноватое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 80/20 гептан/этилацетат) с получением 15 г (выход 86%) N-(4-бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамида в виде оранжевого масла.

c) N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамид

В трехгорлой колбе объемом 250 мл в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 10 г (33,5 ммоль) N-(4-бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамида в 100 мл диметилформамида. Затем раствор дегазируют, барботируя азот в течение 15 минут. Затем добавляют 13,2 г (134 ммоль) ацетата калия, 12,8 г (50,3 ммоль) бис(пинаколато)диборана и 2,73 г (3,35 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II); реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая черноватое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат) и получают 12 г (выход 100%) N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамида в виде бежевого порошка.

d) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 2 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (6 ммоль) с 2,7 г N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамида (9 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,9 г этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 70%) в виде бежевого порошка.

е) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 260 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,56 ммоль) в 12 мл диметилформамида с 225 мг карбоната цезия и 0,16 мл 1-бром-4-трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана, получают 310 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.

f) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 320 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана с 0,5 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 270 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%).

1H-ЯМР (CDCl3 - 400 МГц): 1,27 (т, 3H), 1,42 (c, 9H), 1,43 (т, 3H), 1,63-1,69 (м, 2H), 1,89 (с, 3H), 1,87-1,91 (м, 2H), 2,85-2,91 (м, 2H), 3,60-3,64 (м, 2H), 4,11 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 5

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(Ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

a) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(Ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 270 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 0,8 мл и затем 0,4 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды, получают 195 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 95%, т.пл.=75°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,26 (м, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,67 (м, 2H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 4,11 (м, 2H), 4,4 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,77 (м, 1H), 8,12 (м, 2H).

Пример 6

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

850 мг (1,9 ммоль) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (полученного в примере 1d) растворяют в диэтилформамиде в атмосфере азота. Добавляют 92 мг (2,3 ммоль) 60% гидрида натрия. Через 20 минут при комнатной температуре добавляют 0,25 мл (2,3 ммоль) 2-бромэтан-1-олацетата, смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем переливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и затем сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 70/30 гептан/этилацетат), получают 1 г этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде бесцветного масла.

b) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

1 г (1,9 ммоль) этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата помещают в 50 мл тетрагидрофурана и добавляют 19 мл (19 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Полученный желтый раствор выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, рН доводят до 5-6 1н. раствором хлористоводородной кислоты и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Получают 455 г 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 52%, т.пл. составила 216°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 1,06 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 2,84 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 4,11 (м, 2H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,2 Гц, 4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H).

Пример 7

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 1 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (полученного в примере 1d) (2,2 ммоль) в 20 мл диметилформамида с 880 мг (2,7 ммоль) карбоната цезия и 0,6 мл 1-бром-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропана (2,4 ммоль), получают 1,35 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 10 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,62 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 2 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 790 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 97%, т.пл.=114-115°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,10 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,81 (м, 1H), 2,90 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.м, 2H), 3,88 (м, 2H), 4,13 (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 2H).

Пример 8

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 870 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (пример 6b) (1,7 ммоль) с 15 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 410 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 51%, т.пл.=193°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,05 (т, J=7 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,85 (т, J=6 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 3,51 (т, J=8 Гц, 2H), 4,12 (т, J=4 Гц, 2H), 4,50 (с, 1H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2 Гц, 8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8 Гц, 2H), 13,1 (с, 1H).

Пример 9

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 4-Диэтиламинофенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 5 г (4-бромфенил)диэтиламина (21,9 ммоль) с 13 мл 2,0М н-бутиллитиевого раствора и 6 мл (26 ммоль) триизопропилбората, получают 4 г 4-диэтиламинофенилбороновой кислоты (выход 94%) в виде белого твердого вещества.

b) Этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 3 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (9,3 ммоль) в 100 мл диметилформамида с 448 мг (11 ммоль) гидрида натрия и 2,6 мл 1-бром-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропана (11 ммоль), получают 2,95 г этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (выход 64%) в виде масла.

c) Этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (2 ммоль) с 580 мг 4-диэтиламинофенилбороновой кислоты (3 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,15 г этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде бесцветного масла.

d) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 730 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат (1,3 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 1,6 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 430 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 74%).

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,22 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,05 (м, 2H), 3,42 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,81 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,41 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45-7,47 (м, 2H), 7,52 (дд, J1=2,3 Гц, J2=8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,10 (д, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 10

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 430 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (пример 8d, 0,9 ммоль) с 10 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%, т.пл.=200°С).

ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2 Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 10,01 мин, чистота: 96%, МС (ESI) m/z 420,22 (М+Н)+

Пример 11

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) (4-Бром-2-этилфенил)диэтиламин

Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 6 г (0,15 моль) гидрида натрия с 10 г (50 ммоль) 4-бром-2-этиланилина, получают 11,3 г (4-бром-2-этилфенил)диэтиламина (выход 88%) в виде желтого масла.

b) 4-Диэтиламино-3-этилфенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 3 г (4-бром-2-этилфенил)диэтиламина (11,7 ммоль) с 5,2 мл 2,5 М раствора н-бутиллития и 3,2 мл (14 ммоль) триизопропилбората, получают 0,9 г 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (выход 35%) в виде белого твердого вещества.

c) Этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1,4 г (2,9 ммоль) этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (полученного в примере 5b) с 900 мг 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (4 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 674 мг этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 39%) в виде бесцветного масла.

d) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 660 мг этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 1,2 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 280 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%).

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,05 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 2,02 (м, 2H), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,02 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,77 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J1 =2,1 Гц, J2=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2A Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 12

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

a) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

В трехгорлую колбу объемом 25 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, помещают 270 мг (0,57 ммоль) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (пример 10b) и 22 мг (5,7 ммоль) твердого гидроксида натрия в 5,4 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником тетрагидрофурана в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт реакции переносят в воду и рН смеси доводят до 4 добавлением раствора хлористоводородной кислоты в пропорции 1 моль/л. Полученный осадок после перемешивания в течение 30 минут очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 40/60 гептан/этилацетат), с получением после выпаривания фракций 80 мг (выход 31%) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде кремового порошка (т.пл.=204°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,02 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,02 (м, 2H), 2,78 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (кв, J=6,8 Гц, 4H), 3,76 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,18 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J1 =2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 13

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 6, при взаимодействии 2 г (6 ммоль) этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата с 320 мг (8 ммоль) 60% гидрида натрия и 0,7 мл (7 ммоль) 2-бромэтан-1-олацетата, получают 2,2 г этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилата (выход 95%) в виде бесцветного масла.

b) Этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 400 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилата (1 ммоль) с 340 мг 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (1,5 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфина)палладия, получают 500 мг этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -карбоксилата (выход 97%) в виде белого твердого вещества.

c) 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

Аналогично методике примера 6b, при взаимодействии 690 мг (1,4 ммоль) этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -карбоксилата с 550 мг (14 ммоль) гидроксида натрия, получают 470 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 79%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=206°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,05 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,80 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,03 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 3,90 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,7 (м, 3H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 14

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

6,6 г этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -карбоксилата (полученного в примере 13b) растворяют в 200 мл 2% раствора карбоната калия в этаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 4 г этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 66%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=97°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,06 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,91 (уш.с, 1H), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,04 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 3,90 (уш.с, 2H), 4,16 (м, 2H), 4,42 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,1 Гц, 8,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 15

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 14а, при взаимодействии 490 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль), полученного в примере 6а, с 10 мл 2% раствора карбоната калия в этаноле, получают 400 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 82%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=127°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,10 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,81 (уш.с, 1H), 2,90 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.с, 2H), 3,87 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,1 Гц, 8,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,0 Гц, 8,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 16

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) (4-Бром-2-метилфенил)диэтиламин

Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 4,7 г (0,12 моль) гидрида аммония с 10 г (54 ммоль) 4-бром-2-метиланилина, получают 8 г (4-бром-2-метилфенил)диэтиламина (выход 62%) в виде желтого масла.

b) 4-Диэтиламино-3-метилфенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 8 г (4-бром-2-метилфенил)диэтиламина (33 ммоль) с 16 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 11,5 мл (50 ммоль) триизопропилбората, получают 7,6 г 4-диэтиламино-3-метилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде густого масла.

c) Этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г (2 ммоль) этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (полученного в примере 9b)) с 630 мг 4-диэтиламино-3-метилфенилбороновой кислоты (3 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,1 г этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 95%) в виде бледно-желтого масла.

d) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 1,1 г этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,9 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 2,3 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 130 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 15%).

1H-ЯМР (CDCl3 400 MГц): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,05 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 3,05 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,78 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,19 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J 2=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 17

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 12а, при взаимодействии 130 мг (0,3 ммоль) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (пример 15d) с 3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 60 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 46%, т.пл.=208°С).

ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН 3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 8,95 мин, чистота: 92%, МС (ESI) m/z 434,3 (М+Н)+

Пример 18

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 1-(4-Бром-2-трет-бутилфенил)пирролидин

5,7 г (0,14 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляют 10 г (44 ммоль) 4-бром-2-трет-бутиланилина и медленно добавляют 200 мл диметилсульфоксида. Смесь становится синей, через 30 минут добавляют 13 мл (0,14 моль) 1,4-дибромбутана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу затем дважды промывают водой, сушат и затем выпаривают досуха. Осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат). Получают 6,4 г 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина (выход 52%) в виде густого желтого масла.

b) 3-трет-Бутил-4-пирролидинофенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 4,7 г (17 ммоль) 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина с 8 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 6 мл (26 ммоль) триизопропилбората, получают 2,8 г 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (выход 66%).

c) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (3 ммоль) с 1,2 г 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (4,5 ммоль) в присутствии 5 мл 2М карбоната калия (10 ммоль) и 360 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3 )4), получают 900 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 63%) в виде желтого твердого вещества.

d) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 123 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,27 ммоль) с 110 мг (0,34 ммоль) карбоната цезия и 80 мкл 1-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (0,30 ммоль), получают 170 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 97%) в виде масла.

e) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 170 мг (0,26 ммоль) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 200 мкл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 100 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 71%) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3 -400 МГц), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,64-1,71 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 3,64 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 19

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 100 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,18 ммоль) с 0,3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 50 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=206°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,42 (с, 9H), 1,51 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,9 (с, 4H), 3,4 (м, 2H), 4 (м, 2H), 7,2 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,4 (д, 1H, J=9,9 Гц), 7,45 (д, J=8,2 Гц), 7,55 (с), 7,63 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=7,34 Гц), 7,8 (д, 2H, J=8,45 Гц), 7,97 (д, 2H, J=8,4 Гц).

Пример 20

Этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 1-(4-Бром-2-трифторметилфенил)пирролидин

Аналогично методике примера 18а, при взаимодействии 40 г 4-бром-2-трифторметилфениламина (0,167 моль) с 16,6 г гидрида натрия (0,42 моль) и 49,7 мл 1,4-дибромбутана (0,42 моль), получают 8,5 г 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина (выход 17%) в виде желтого масла.

b) 4-Пирролидино-3-трифторметилфенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 2,3 г (7,9 ммоль) 1-(4-бром-2-трифторметилфенил)пирролидина с 3,8 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 2,7 мл (12 ммоль) триизопропилбората, получают 2 г 4-пирролидино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде бежевого твердого вещества.

c) Этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 2 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (6 ммоль) с 2,4 г (7,5 ммоль) карбоната цезия и 1,78 мл 1-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (6,7 ммоль), получают 2,8 г этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилата (выход 97%) в виде масла.

d) Этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 500 мг этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилата (1,2 ммоль) с 450 мг 4-пирролидино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,7 ммоль) в присутствии 1,5 мл 2М карбоната калия (3 ммоль) и 40 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3 )4), получают 400 мг этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 56%) в виде бесцветного масла.

e) Этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 400 мг этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,6 ммоль) с 0,75 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 318 мг этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3 - 400 MГц): 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,68-1,73 (м, 2H), 1,93 (м, 8H), 3,42 (м, 2H), 4,08 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,73 (м, 3H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 21

4'-(4-Гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 318 мг этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 6 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 75 мг 4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=237°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,55 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,93 (м, 8H), 3,42 (м, 2H), 4,08 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,73 (м, 3H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 12,9 (уш.с, 1H).

Пример 22

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

a) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 500 мг этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 9b, (1,2 ммоль) с 380 мг 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), полученной в примере 17b, в присутствии 1,3 мл 2М карбоната калия (2,6 ммоль) и 35 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 550 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 89%) в виде желтого масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 550 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль) с 1,1 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 260 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 58%) в виде желтого масла.

1H-ЯМР (CDCl3 - 400 MГц): 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 3,81 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 23

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 260 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,5 ммоль) с 5 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 120 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 48%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=230°С).

ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 5 микрон, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2 О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 13,2 мин, чистота: 97,8%, МС (ESI) m/z 474,3 (М+Н) +

Пример 24

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 800 мг этил 3'-бром-4'-(2-ацетоксиэтокси)-бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 13а, (2 ммоль) с 730 мг 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (2,9 ммоль), полученной в примере 18b, в присутствии 2,6 мл 2М карбоната калия (5,2 ммоль) и 70 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 500 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 47%) в виде желтого масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 14а, при взаимодействии 110 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,2 ммоль) с 2 мл 1% раствора карбоната калия в этаноле, получают 40 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 39%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=193°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц), 1,40 (т, 3H), 1,46 (м, 4H), 1,54 (с, 9H), 1,9 (уш.с, 4H), 3,0 (уш.с, 3H), 3,9 (уш.с, 2H), 4,15 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 7,1 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H)

Пример 25

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 6b, при взаимодействии 500 мг (0,9 ммоль) этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 300 мг (8 ммоль) гидроксида натрия, получают 242 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=223°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,43 (с, 9H), 1,90 (м, 4H), 3,0 (м, 4H), 3,73 (д, J=4,7 Гц, 2H), 4,1 (м, 2H), 4,7 (с, 1H), 7,2 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,48 (м, 2H), 7,59 (д, J=1,6 Гц, 1H) 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=2 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 26

4'-(3-Гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) 4-Пирролидинофенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 8,6 г (38 ммоль) 4-бромфенил-1-пирролидина с 18 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 13 мл (57 ммоль) триизопропилбората, получают 5 г 4-пирролидинофенилбороновой кислоты (выход 69%) в виде бежевого твердого вещества.

b) Этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 520 мг этил 3'-бром-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 8b, (1 ммоль) с 290 мг 4-пирролидинофенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), в присутствии 1,3 мл 2М карбоната калия (2,6 ммоль) и 35 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh 3)4), получают 170 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 30%) в виде желтого масла.

c) Этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 170 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 0,4 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 70 мг этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%) в виде желтого масла.

d) 4'-(3-Гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,16 ммоль) с 1,6 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 10 мг 4'-(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 15%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=195°С).

ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2 О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 14,77 мин, чистота: 93%, МС (ESI) m/z 418,2 (М+Н) +.

Пример 27

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d, (0,67 ммоль) с 7 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 236 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 84%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=190°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 2,84 (уш.с, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,47 (м, 2H), 7,54-7,62 (м, 3H), 7,78 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 9,82 (с, 1H), 12,90 (уш.с, 1H).

Пример 28

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) (4-Бром-2-трифторметилфенил)диэтиламин

Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 10 г (41 ммоль) 4-бром-2-трифторметиланилина с 5 г (125 ммоль) 60% гидрида натрия и 10 мл (125 ммоль) этилиодида, получают 7 г (4-бром-2-трифторметилфенил)диэтиламина (выход 60%) в виде желтого масла.

b) 4-Диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновая кислота

Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 5 г (4-бром-2-трифторметилфенил)диэтиламина с 8,1 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 5,8 мл (50 ммоль) триизопропилбората, получают 4,3 г 4-диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде густого оранжевого масла.

c) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 3,5 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (10,9 ммоль) с 4,3 г 4-диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (16,4 ммоль) в присутствии 14,3 мл 2М раствора карбоната калия (28,5 ммоль) и 380 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,3 ммоль), получают 1,4 г этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 28%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=170°С).

1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 0,97 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 2,98 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 5,49 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,97 д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 29

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -Диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 200 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,44 ммоль) с 4 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 50%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=195°С).

1 H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,1 Гц, 6H), 2,98 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,97 д, J=8,4 Гц, 2H), 10,05 (с, 1H), 12,90 (уш.с, 1H).

Пример 30

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

20 мл дихлорметана, помещенного в трехгорлую колбу, охлаждают до -78°С и добавляют 0,3 мл оксалилхлорида, с последующим добавлением 0,54 мл диметилсульфоксида, разбавленного в 4 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут. Добавляют 900 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 2b (1,7 ммоль), растворенного в 55 мл дихлорметана в присутствии 1 эквивалента триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию останавливают добавлением 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают два раза водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок подвергают хроматографии на силикагеле (70/30 гептан/этилацетат). Получают 720 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 78%) в виде желтого масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

720 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,3 ммоль) растворяют в 15 мл метанола в атмосфере азота. Затем добавляют 0,6 мл изопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Затем к реакционной смеси при перемешивании добавляют 94 мг цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают, осадок осаждают из 8 мл гептана и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом. Получают 178 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 24%) в виде белого твердого вещества.

c) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 190 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 0,5 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CD 3OD, 400 МГц): 1,11 (т, 6H), 1,26 (д, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,84 (м, 2H),1,90 (м, 2H), 2,98 (с, 4H), 3,2 (м, 1H), 3,3 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 7,19 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (д, J=8,36 Гц, 2H), 8,08 (д, J=8,35 Гц, 2H).

Пример 31

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 30а, при взаимодействии 900 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 18е, с 0,3 мл оксалилхлорида, 0,54 мл ДМСО и 0,25 мл триэтиламина, получают 700 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 78%) в виде желтого масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 30b, при взаимодействии 700 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 0,6 мл изопропиламина и 94 мг цианоборгидрида натрия, получают 228 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 24%) в виде белого твердого вещества.

с) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 190 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ Thermo Aquasil С 18, 5 микрон, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН 3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 1 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 17,5 мин, чистота: 98%, МС (ESI) m/z 541,3 (М+Н)+

Пример 32

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

1,1 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d (2,5 ммоль), растворяют при комнатной температуре в 22,4 мл дихлорметана и затем температуру реакционной среды понижают до 0°С; добавляют 112 мг диметиламинопиридина с последующим добавлением 0,88 мл триэтиламина (6 ммоль) и по каплям добавляют 0,5 мл ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3 ммоль). Температуру поднимают до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением 30 мл воды и затем экстрагируют 30 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 60 мл воды и затем сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гептан). Получают 1,2 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 79%).

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

1,2 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (2 ммоль) растворяют при комнатной температуре в 23 мл диметилформамида и затем добавляют 250 мг LiCl (6 ммоль) и 0,74 мл аллилтрибутилолова (2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают и при 40°С добавляют 70 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,1 ммоль), реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением 30 мл воды и затем экстрагируют 30 мл этилацетата. Органические фазы промывают 80 мл воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гептан). Получают 940 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%).

c) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

8 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (17 ммоль) растворяют в 400 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при охлаждении (ледяная баня), добавляют 6,2 г 9-борабицикло[3,3,1]нонана (51 ммоль) и затем удаляют ледяную баню, чтобы температура реакционной смеси поднялась до комнатной температуры, при этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Температуру реакционной смеси снова понижают до 0°С, порциями добавляют 52,8 мл NaOH (53 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°С; затем по каплям добавляют 37,3 мл H2O2 (426 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Реакцию останавливают добавлением 500 мл ледяной воды и затем экстрагируют 500 мл этилацетата. Органические фазы промывают 1 л воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 6,4 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 75%).

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,13 (т, 6H), 1,44 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,75-1,78 (м, 2H), 2,76 (т, 2H), 2,88 (уш.с, 2H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 1,09 (т, 6H), 1,5 (с, 9H), 1,7 (м, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,90-2,99 (м, 4H), 3,5 (т, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8 Гц), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,17 (д, 2H, J=8,4 Гц).

Пример 33

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,14 ммоль) с 0,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 64 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 94%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=95°С).

1 H-ЯМР (CDCl3 400 МГц), 1,09 (т, 6H), 1,5 (с, 9H), 1,7 (м, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,90-2,99 (м, 4H), 3,5 (т, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8 Гц), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,17 (д, 2H, J=8,4 Гц).

Пример 34

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

150 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 32b, растворяют в 10 мл дихлорметана в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют 45 мг N-метилморфолина, затем по каплям добавляют 0,5 мл коммерческого 2,5% раствора тетраоксида осмия в воде и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакцию останавливают добавлением 10 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом. Растворитель выпаривают и полученный осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 20 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,12 (т, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,57 (с, 9H), 2,87 (т, 2H), 2,9 (уш.с, 2H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,33-3,52 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 35

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,14 ммоль) с 0,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 58 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 86%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=130°С).

1 H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,09 (т, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,83 (т, 2H), 2,92 (м, 4H), 3,33-3,52 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 36

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 32а, при взаимодействии 7 г (58,5 ммоль) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 4d, с 3,85 г (38 ммоль, 5,3 мл) триэтиламина и 0,70 г (5,7 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 5,16 г (18 ммоль, 3,1 мл) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, получают 2,56 г этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 28%) в виде желтого масла.

b) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 32b, при взаимодействии 2,5 г (4,3 ммоль) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 540 мг (12,7 ммоль) хлорида лития и 1,66 г (5,0 ммоль) аллилтрибутилолова и 148 мг (0,2 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,67 г этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 80%) в виде желтого масла.

c) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 32с, при взаимодействии 0,2 г (0,41 ммоль) этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата с 150 мг (1,24 ммоль) 9-борабицикло[3,3,1]нонана с последующим добавлением 1,25 мл (1,28 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия и 1 г (10,3 ммоль) перекиси водорода, получают 205 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,46 (т, 3H), 1,78 (м, 2H), 1,88 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=2 Гц, J2 =8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J1=2,0 Гц, J 2=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 37

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(Ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 200 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,4 ммоль) с 1 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 23%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=209°С).

1 H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,78 (м, 2H), 1,88 (с, 3H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=2 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J1=2,0 Гц, J2 =8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 38

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

6,4 г этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 32с, (13 ммоль) растворяют в 128 мл диэтилового эфира. Растворение выполняют при охлаждении (0°С) и затем добавляют 11,4 мл триоктилфосфина (26 ммоль), с последующим добавлением раствора 8,5 г тетрабромида углерода (26 ммоль), растворенного в 10 объемах Et2 О, добавляемого по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем в течение 1 часа 30 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 100 мл воды и затем экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические фазы промывают 400 мл воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и остаток затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 9/1 гептан/этилацетат). Получают 6 г этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 83%) в виде густого коричневого масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) растворяют в 12 мл этанола при комнатной температуре и затем добавляют 0,76 мл циклопропиламина (11 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 часов. После упаривания реакционной смеси остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 95/5 дихлорметан/метанол). Получают 300 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 53%).

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 0,66 (д, J=6,7 Гц, 2H), 0,95 (д, J=7,3 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 2,01-2,08 (м, 2H), 2,30-2,34 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,83 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,98 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,68 (дд, J1=1,9 Гц, J2=6,8 Гц, 2H), 8,10 (д, J 1=1,9 Гц, J2=6,8 Гц, 2H).

Пример 39

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,57 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 50 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 18%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=189°С).

1 H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 0,62 (м, 2H), 0,72 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,17 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,81 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,22 (дд, J 1=2,01 Гц, J2=8,04 Гц, 1H), 7,24-7,44 (м, 3H), 7,49 (с, 1H), 7,61-7,67 (м, 3H), 8,03 (д, J=8,39 Гц, 2H).

Пример 40

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,1 мл циклопентиламина (11 ммоль), получают 560 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 93%) в виде масла оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,14 (т, J=8,2 Гц, 6H), 1,46 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,52-1,54 м, 2H), 1,75-1,81 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,07-2,13 (м, 2H), 2,73 (т, J=8,2 Гц, 4H), 2,94 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.с, 2H), 3,20 (м, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 5,2 (уш.с, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,67 (дд, J1=1,8 Гц, J2 =6,7 Гц, 2H), 8,09 (д, J1=1,8 Гц, J2=6,7 Гц, 2H).

Пример 41

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,57 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 300 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=255°С).

1 H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц), 1,14 (т, J=7,18 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,45-1,95 (м, 8H), 2,03 (м, 2H), 2,82 (т, J=8,06 Гц, 4H), 2,94 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,08 Гц, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,49 (д, J=1,94 Гц, 1H), 7,62 (м, 3H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 42

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,25 мл циклогексиламина (11 ммоль), получают 620 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде масла оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,12 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,46 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,52-1,54 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, 4H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,71 (м, 4H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,20 (м, 1H), 4,2 (уш.с, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,67 (дд, J1=1,8 Гц, J 2=6,7 Гц, 2H), 8,10 (дд, J1=1,8 Гц, J2 =6,7 Гц, 2H).

Пример 43

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 600 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,2 ммоль) с 3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 400 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=253°С).

1 H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,13 (т, J=7,13 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,58-1,93 (м, 12H), 2,45 (м, 1H), 2,52 (т, J=7,66 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,67 Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,22 (дд, J1=2,02 Гц, J2=7,98 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,47 (д, J=1,90 Гц, 1H), 7,61 (м, 3H), 8,02 (д, J=8,28 Гц, 2H).

Пример 44

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,06 мл трет-бутиламина (11 ммоль), получают 500 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 93%) в виде масла оранжевого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц: 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,68-2,74 (м, 4H), 2,85 (уш.с, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 4,40 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,07 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,88 (уш.с, 1H).

Пример 45

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 480 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,8 ммоль) с 3 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 250 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=273°С).

1 H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,10 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,46 (с, 9H), 2,31 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,28 (уш.с, 1H).

Пример 46

Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 38а, при взаимодействии 450 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль) с 665 мг (1,8 ммоль, 0,8 мл) триоктилфосфина и 600 мг (1,8 ммоль) тетрабромида углерода, получают 560 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 98%) в виде оранжевого масла.

b) Этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 490 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,87 ммоль) с 0,6 мл циклопентиламина (9 ммоль), получают 270 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 57%) в виде масла оранжевого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3 400 МГц): 0,73 (м, 4H), 1,27 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,44 (т, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 4,42 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 2H).

Пример 47

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(Ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 260 мг этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,48 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 41%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=190°С).

1 H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,73 (м, 4H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,97 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,58 (дд, J1 =2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J1=2,0 Гц, J2 =8,0 Гц, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H).

Пример 48

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 0,93 мл изопропиламина (11 ммоль), получают 353 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 57%) в виде твердого белого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,16 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (т, 3H), 1,48 (с, 9H), 2,20-2,25 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 4H), 2,93 (уш.с, 2H), 3,00 (уш.с, 2H), 3,28 м, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,98 (уш.с, 1H).

Пример 49

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-изопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 350 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (0,67 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 200 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-изопропиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 59%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=253°С).

1 H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,23 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,62 (с, 9H), 1,97 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 7,35 (дд, J 1=2,0 Гц, 1H), 7,49-7,51 (м, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J1=2,0 Гц, J 2=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 2H).

Пример 50

Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил][1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

В трехгорлую колбу объемом 50 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, 1,0 г (1,82 ммоль) этил 4'-(3-бромпропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата, 294 мг (2 ммоль) изоиндол-1,3-диона и 276 мг карбоната калия (2 ммоль) помещают в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 3 часов, затем выливают в воду, слегка подкисляют 1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют два раза этилацетатом. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая коричневатое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 80/20 гептан/этилацетат), получают 950 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 86%) в виде бесцветного масла.

b) Этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат

В трехгорлую колбу объемом 50 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, 900 мг (1,46 ммоль) этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата и 292 мг (5,8 ммоль) гидрата гидразина помещают в 20 мл этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником этанола в течение 20 часов и затем фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают и затем непосредственно очищают на колонке силикагеля (элюент: 94/6 дихлорметан/метанол), получая после выпаривания более чистых фракций 545 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (выход 77%) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,63-1,69 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,8 Гц, 2H).

Пример 51

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 545 мг этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 4 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 282 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=272°С).

1 H-ЯМР (CDCl3+новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 CD3COOD, 400 МГц): 1,11 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 1,91 (м, 2H), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 7,14 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).

Пример 52

Гидрохлорид [3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -ил]диэтиламина

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

0,7 г 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (1,5 ммоль, 1 эквивалент), полученной в примере 33, растворяют при комнатной температуре в 7 мл Et2O (10 об.) и 7 мл этанола и затем добавляют 0,14 мл HCl (1,6 ммоль, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов. Кристаллизацию выполняют в тетрагидрофуране. Получают 0,3 г гидрохлорида [3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -ил]диэтиламина (выход 41%), (т.пл.=164-166°С).

1H-ЯМР (Метанол, 400 МГц): 1,36 (м, 6H), 1,61 (с, 9H), 1,72 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 3,47 (т, 6,3 Гц, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,99 (м, 2H), 7,50 (д, 8,04 Гц, 1H), 7,53 (д, 1,30 Гц, 1H), 7,58 (д, 7,8 Гц, 1H), 7,70 (м, 5,52 Гц, 2H), 7,76 (д, 8,2 Гц, 2H), 7,81 (д, 1H), 8,10 (д, 8,2 Гц, 2H).

Пример 53

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) N-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамид:

20 г (0,0877 моль; 1 экв.) 2-трет-бутил-4-броманилина (полученного согласно примеру 1а) растворяют в 100 мл дихлорметана приблизительно при 0°С. Добавляют 13 мл (0,0921 моль; 1,05 экв.) триэтиламина, с последующим добавлением, через 15 минут, 10,5 мл (0,0921 моль; 1,05 экв.) 4-хлорбутаноилхлорида. После добавления всех реагентов реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Добавляют 70 мл H2O и затем реакционной смеси дают возможность отстояться. Водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, органические фазы собирают и промывают последовательно водным 1М NaHCO3 и затем Н2О. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Получают оранжевый кристаллический порошок (m=31 г), который после перекристаллизации из смеси гептан/этилацетат дает 24 г N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамида (выход 82%).

b) 1-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-он:

24 г (0,0721 моль; 1 экв.) N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамида (полученный на стадии а)) суспендируют в 170 мл абсолютного этанола. Полученную суспензию охлаждают приблизительно до 0°С и медленно добавляют 60 мл (0,155 моль; 2,2 экв.) этилата натрия в виде 21 масс.% раствора в этаноле. Реакционная смесь затем становится коричневой; ее перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляют 200 мл Н2О, смесь экстрагируют смесью гептан/этилацетат и промывают Н2О до тех пор, пока водная фаза не станет нейтральной. Органическую фазу выпаривают на роторном испарителе, 20 г оранжевого кристаллического порошка выделяют и перекристаллизовывают из 200 мл диизопропилового эфира. В итоге получают 16 г 1-(2-трет-бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-она (выход 75%).

c) 1-[2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-2-он:

6,5 г (0,022 моль; 1 экв.) 1-(2-трет-бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-она (полученного на стадии b)), 5,85 г (0,023 моль; 1,05 экв.) бис(пинаколато)диборана и 6,46 г (0,066 моль; 3 экв.) ацетата калия суспендируют в 50 мл диметилформамида. После барботирования азота через реакционную смесь в течение 15 минут добавляют 540 мг (0,66 моль; 0,03 экв.) катализатора (PdCl2(dppf)) и затем смесь нагревают до 90°С до полного завершения реакции.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом; осадок на фильтре тщательно промывают этилацетатом и добавляют Н2О к фильтрату, которому затем дают возможность отстояться. Полученную органическую фазу затем выпаривают на роторном испарителе с образованием осадка, который очищают хроматографией на силикагеле. Выделяют 5,7 г 1-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-пирролидин-2-она в виде белого твердого вещества (выход 75%).

d) Этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоат:

70 г (0,218 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-гидрокси]бифенил-4-бензоата суспендируют с 45,2 г (0,327 моль; 1,5 экв.) карбоната калия, в 700 мл метилэтилкетона. Одной порцией добавляют 39 мл (0,545 моль; 2,5 экв.) 2-бромэтанола и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают в этих условиях в течение 14 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.

Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток добавляют к этилацетату, промывают Н2О и снова упаривают. Получают 90 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат, получая после сушки 65 г этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоата в виде белого кристаллического порошка (выход 82%).

e) [3'-Бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновая кислота

63 г (0,173 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии d)) растворяют в 300 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре добавляют 10,9 г (0,259 моль; 1,05 экв.) моногидрата гидроксида лития в виде раствора в 70 мл Н 2О. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 1 часа 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор разбавленной хлористоводородной кислоты (330 мл; ~1М).

Добавляют 100 мл Н2О и полученную суспензию охлаждают приблизительно до 0°С; выдерживают при этой температуре в течение 15 минут и фильтруют. После сушки получают 59 г белого порошка. Продукт суспендируют в 240 мл ацетона в течение двух часов при комнатной температуре, затем фильтруют и сушат в печи. Таким образом, получают 55 г [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновой кислоты (выход 95%).

f) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-охопирролидин-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

1,3 г (3,78 ммоль; 1 экв.) 1-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-пирролидин-2-она (полученного на стадии с)) и 1,68 г (4,98 ммоль; 1,3 экв.) [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновой кислоты (полученной на стадии е)) растворяют в 8 мл диметилформамида. Затем добавляют 7,5 мл (0,015 моль; 3,97 экв.) водного 2М раствора карбоната калия и 35 мг (0,10 ммоль; 0,026 экв.) 2-дициклогексилфосфинобифенила. Струю азота барботируют через смесь приблизительно в течение 10 минут и вводят 11 мг (0,08 ммоль; 0,014 экв.) ацетата палладия. Затем смесь нагревают приблизительно до 90°С и выдерживают в этих условиях в течение 4-6 часов.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом, промывают минимальным количеством диметилформамида и затем к фильтрату добавляют разбавленный раствор хлористоводородной кислоты (~2М).

После перемешивания в течение 4 часов образовавшийся осадок фильтруют, промывают Н2О до нейтрального рН, фильтруют с помощью насоса и сушат в печи. Таким образом, получают 1,05 г 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 57%).

Пример 54

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

а) N-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)ацетамид:

18 г (0,079 моль; 1 экв.) 2-трет-бутил-4-броманилина (полученного согласно примеру 1а)) растворяют в 150 мл дихлорметана приблизительно при 0°С. Добавляют 12,1 мл (0,087 моль; 1,1 экв.) триэтиламина, с последующим добавлением, через 15 минут 6,2 мл (0,087 моль; 1,1 экв.) ацетилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры в конце добавления и перемешивают в течение 2 часов. Добавляют 70 мл H2O и затем полученной смеси дают возможность отстояться. Водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, органические фазы объединяют и промывают Н 2О до получения нейтрального значения рН, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Получают 21 г бежевого кристаллического порошка, который суспендируют в гептане в течение 2 часов при комнатной температуре, охлаждают и затем фильтруют. После сушки получают 17,6 г N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)ацетамида (выход 83%).

b) (2-трет-Бутил-4-бромфенил)этиламин:

17,5 г (0,065 моль; 1 экв.) N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-ацетамида (полученный на стадии а)) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляют 162 мл (0,162 моль; 2,5 экв.) 1М комплекса боран-тетрагидрофуран и затем смесь кипятят с обратным холодильником. Данные условия поддерживают в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 70 мл метанола, чтобы разрушить избыток борана. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение газа и затем выпаривают на роторном испарителе. Полученное масло растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором водного хлорида аммония и затем Н2О. Полученный в результате раствор выпаривают и очищают фильтрованием на силикагеле; таким образом, получают 13 г (2-трет-бутил-4-бромфенил)этиламина в виде относительно бесцветного масла (выход 78%).

c) [2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламин:

13 г (0,0507 моль; 1 экв.) (2-трет-Бутил-4-бромфенил)этиламина (полученного на стадии b)), 15,5 г (0,061 моль; 1,2 экв.) бис(пинаколато)диборана и 15 г (0,152 моль; 3 экв.) ацетата калия суспендируют в 75 мл диметилформамида. После барботирования азота через реакционную смесь в течение 15 минут добавляют 1,66 г (2,03 ммоль; 0,04 экв.) катализатора (PdCl2(dppf)) и затем нагревают смесь до 90°С в течение приблизительно 10 часов.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом; осадок на фильтре тщательно промывают этилацетатом и добавляют Н 2О к фильтрату, фазам дают возможность разделиться при стоянии. Полученную органическую фазу выпаривают на роторном испарителе с образованием осадка, который очищают хроматографией на силикагеле. Получают 7 г [2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламина в виде оранжевого кристаллического порошка (выход 45%).

d) Этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоат:

47 г (0,146 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-гидрокси]бифенил-4-бензоата суспендируют с 30,3 г (0,219 моль; 1,5 экв.) карбоната калия в 470 мл метилэтилкетона. Одной порцией добавляют 13,5 мл (0,154 моль; 1,05 экв.) 2-бромпропан-1-ола и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником. Реакционной смеси дают возможность отстояться в этих условиях в течение 14 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.

Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток добавляют к этилацетату, промывают Н2О и снова выпаривают. Получают 60 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат с образованием после сушки 40 г этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоата в виде не совсем белого кристаллического порошка (выход 72%).

e) Этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоат

2 г (5,27 ммоль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии d)) растворяют в 20 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют 64 мг (0,527 ммоль; 0,1 экв.) 4-диметиламинопиридина и 430 мкл (5,27 ммоль; 1 экв.) пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем добавляют 50 мкл (7,91 ммоль; 1,5 экв.) уксусного ангидрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют Н2О, фазам дают возможность разделиться при стоянии и органическую фазу нейтрализуют водным 1М раствором NHCO3. Полученную в результате органическую фазу промывают Н2О до нейтрального рН и выпаривают на роторном испарителе. Получают 2,2 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат. После сушки получают 1,9 г этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоата в виде белого кристаллического порошка (выход 85%).

f) Этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-бензоат:

720 мг (2,3 ммоль; 1 экв.) [2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламина (полученного на стадии с)) и 1 г (2,3 ммоль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии е)) растворяют в 10 мл диметилформамида. Затем при комнатной температуре добавляют 2,5 мл (5 ммоль; 2 экв.) водного 2М раствора трехосновного фосфата калия и 16,1 мг (0,046 ммоль; 0,02 экв.) 2-дициклогексилфосфинобифенила.

Через смесь барботируют струю азота приблизительно в течение 10 минут, вводят 5,2 мг (0,023 ммоль; 0,01 экв.) ацетата палладия и смесь нагревают приблизительно до 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом, и тщательно промывают этилацетатом. Затем к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, фазам дают возможность разделиться при стоянии, органическую фазу промывают Н2 О и сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают; полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и выделяют 900 мг этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-бензоата (выход 73%).

g) 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-Бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновая кислота

900 мг (1,74 ммоль; 1 экв.) этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-бензоата растворяют в 10 мл абсолютного этанола. При комнатной температуре добавляют 312 мг (7,8 ммоль; 4,5 экв.) гидроксида натрия и 4 мл Н2О и затем смесь кипятят с обратным холодильником. Эти условия поддерживают приблизительно в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь упаривают до небольшого объема; добавляют Н2О до выпадения осадка и затем смесь подкисляют уксусной кислотой до рН ~4-5. Полученную суспензию разбавляют водой и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, промывают Н2О до тех пор, пока рН фильтрата не станет нейтральным, и сушат в печи. Таким образом, получают 694 мг 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого порошка (выход 89%).

Пример 55: Трансактивационный тест

Активация рецепторов агонистом (веществом, которое обладает сродством к рецептору) в клетках HeLa приводит к экспрессии репортерного гена, луциферазы, который в присутствии субстрата генерирует свет. Таким образом, активацию рецепторов можно измерить путем количественного определения произведенной люминесценции, после инкубирования клеток в присутствии контрольного агониста. Ингибирующие продукты заменяют агонист в его положении, соответственно предотвращая активацию рецептора. Активность измеряют путем количественного определения уменьшения произведенного света. Это измерение делает возможным определение ингибирующей активности соединений, согласно настоящему изобретению.

В данном исследовании определяют константу, которая представляет собой сродство молекул для рецептора. Поскольку это значение может меняться в зависимости от базальной активности и экспрессии рецептора, то на него ссылаются как на кажущуюся Kd (KdApp).

Чтобы определить данную константу, «пересекающиеся кривые» (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 crossed curvesновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ) тестируемого продукта относительно сравнительного агониста, 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислоты, выполняют на 96-луночных планшетах. Тестируемый продукт используют при 10 концентрациях и сравнительный агонист при 7 концентрациях. В каждой лунке клетки находятся в контакте с тестируемым продуктом определенной концентрации и сравнительным агонистом определенной концентрации, 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислотой. Измерения также отбирают для контрольных образцов общего агониста 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислоты и инверсионного агониста 4-{(E)-3-[4-(4-трет-бутилфенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-3-оксопропенил}бензойной кислоты.

Эти пересекающиеся кривые делают возможным определение значений АС50 (концентрации, при которой наблюдается 50% активация) для сравнительного лиганда при разных концентрациях тестируемого продукта. Эти значения АС50 используют для вычисления регрессии Шилда с помощью построения прямой линии, соответствующей стабилизации Шилда («Quantitation in receptor pharmacology» Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).

Используемые линии клеток HeLa являются стабильными трансфектантами (клетками, инфицированными вирусной нуклеиновой кислотой), содержащими плазмиды ERE-новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Glob-Luc-SV-Neo (репортерный ген) и RAR (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ) ER-DBD-puro. Указанные клетки инокулируют на 96-луночном планшете при скорости 10000 клеток на лунку в 100 мкл среды DMEM без фенольного красного и пополняют 10% обезжиренной телячьей сывороткой. Затем планшеты инкубируют при 37°С и 7% СО 2 в течение 4 часов.

Разнообразные разведения тестируемых продуктов, сравнительного лиганда (4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойная кислота), 100% контрольного образца (100 нМ 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойная кислота) и 0% контрольный образец (500 нМ 4-{(E)-3-[4-(4-трет-бутилфенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-3-оксопропенил}бензойная кислота) добавляют при скорости 5 мкл на лунку. Затем планшеты инкубируют в течение 18 часов при 37°С и 7% СО2 .

Питательную смесь для клеток удаляют, заменяя другой, и в каждую лунку добавляют 100 мкл смеси 1:1 PBS/луциферин. Через 5 минут информацию с планшетов считывают люминесцентным считывающим устройством.

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 RAR альфа

Kdapp (нМ)
RAR бета

Kdapp (нМ)
RAR гамма

Kdapp (нМ)
Соединение примера 3 308 2
Соединение примера 58 8 0,5
Соединение примера 660 8 0,25
Соединение примера 860 4 0,12
Соединение примера 12250 4 2
Соединение примера 13500 4 0,5
Соединение примера 17250 8 30
Соединение примера 1960 4 1
Соединение примера 214 4 30
Соединение примера 2360 8 2
Соединение примера 25500 15 2
Соединение примера 3360 8 0,5
Соединение примера 354000 500 8
Соединение примера 37250 120 30
Соединение примера 47120 250 120
Соединение примера 5230 2 0,25
Соединение примера 532000 8000 60
Соединение примера 548 4 0,25

Полученные результаты с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, ясно показывают, что Kdapp значения меньше или равны 1000 нМ.

Пример 56: Примеры рецептур

Данный пример демонстрирует разнообразные точные рецептуры, имеющие в своем составе соединения, соответствующие настоящему изобретению.

А - перорально

а) 0,2 г таблетка

соединение примера 50,001 г
крахмал 0,114 г
дикальцийфосфат 0,020 г
диоксид кремния 0,020 г
лактоза0,030 г
тальк 0,010 г
стеарат магния 0,005 г

b) суспензия для введения внутрь в 5 мл ампулах

соединение примера 30,001 г
глицерин 0,500 г
70% сорбит0,500 г
сахаринат натрия0,010 г
метилпарагидроксибензоат 0,040 г
ароматизатор qs (в достаточном количестве)
очищенная вода qs 5 мл

с) 0,8 г таблетка

соединение примера 40,500 г
желатинизированный крахмал0,100 г
микрокристаллическая целлюлоза0,115 г
лактоза 0,075 г
стеарат магния 0,010 г

d) суспензия для введения внутрь в 10 мл ампулах

соединение примера 20,200 г
глицерин 1,000 г
70% сорбит1,000 г
сахаринат натрия0,010 г
метилпарагидроксибензоат 0,080 г
ароматизатор qs
очищенная водаqs 10 мл

В - парентерально

а) композиция

соединение примера 30,002 г
этилолеат qs 10 г

в) композиция

соединение примера 10,05%
полиэтиленгликоль 20%
0,9% раствор NaCl qs 100

с) композиция

соединение примера 32,5%
полиэтиленгликоль 40020%
0,9% раствор NaCl qs 100

d) инъекционная циклодекстриновая композиция

соединение примера 30,1 мг
новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -циклодекстрин 0,10 г
вода для инъекции qs 10,00 г

С - для местного применения

а) мазь

соединение примера 20,020 г
изопропилмиристат 81,700 г
жидкое вазелиновое масло9,100 г
диоксид кремния (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Aerosil 200новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , Degussa) 9,180 г

в) мазь

соединение примера 50,300 г
белый фармакопейный вазелинqs 100 г

c) неионный крем вода в масле

соединение примера 40,100 г
смесь эмульгирующих ланолиновых спиртов, восков и масел (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Anhydrous Eurecinновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , BDF)39,900 г
метилпарагидроксибензоат 0,075 г
пропилпарагидроксибензоат 0,075 г
стерильная деминерализованная водаqs 100 г

d) лосьон

соединение примера 20,100 г
полиэтиленгликоль 69,900 г
95% этанол 30,000 г

e) гидрофобная мазь

соединение примера 40,300 г
изопропилмиристат 36,400 г
силиконовое масло (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Rhodorsil 47 V 300новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , Rhone-Poulenc) 36,400 г
пчелиный воск13,600 г
силиконовое масло (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 Abil 300000 cStновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , Goldschmidt) qs 100 г

f) неионный крем масло в воде

соединение примера 51,000 г
цетиловый спирт 4,000 г
глицерилмоностеарат 2,500 г
PEG 50 стеарат 2,500 г
масло ши 9,200 г
пропиленгликоль 2,000 г
метилпарагидроксибензоат 0,075 г
пропилпарагидроксибензоат 0,075 г
стерильная деминерализованная вода qs 100 г

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения, представленные формулой (I)

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

в которой R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или CF 3 радикал;

R2 означает атом водорода;

R3 означает атом водорода или прямой алкильный или радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода;

R 4 означает атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

R5 означает атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

или, альтернативно, R4 и R5 образуют кольцо пирролидина;

Y означает два атома водорода или атом кислорода;

Ar означает 1,4-фенильное кольцо;

X означает атом кислорода или одинарную связь С-С;

А означает атом водорода или следующую формулу:

новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973

в которой

Q означает атом водорода или -NH-связь;

R6 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода;

R7 и R7новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 означают независимо друг от друга атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R7 и R7новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 не являются одновременно гидроксильной группой;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

и физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), когда R3 означает атом водорода, а также геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I).

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся в форме солей щелочных или щелочноземельных металлов, солей цинка.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, изопропильного и н-пропильного радикалов.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, изопропильного, изобутильного и трет-бутильного радикалов.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, пропильного, изопропильного, бутильного, изобутильного, трет-бутильного, пентильного, гексильного, гептильного, октильного, нонильного и додецильного радикалов.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, выбирают из циклопропильного, циклопентильного и циклогексильного радикалов.

7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, выбранные из группы, включающей:

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидрокси[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , 1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -этил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -метил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(4-гидроксибутокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидрокси[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -гидрокси-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трифторметил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2,3-дигидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2,3-дигидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-циклопентиламинопропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-циклопропиламинопропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(ацетилэтиламино)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-циклопропиламинопропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-изопропиламинопропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-изопропиламинопропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

этил 4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-аминопропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-аминопропил)-3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоновую кислоту,

гидрохлорид [3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4-карбокси-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -ил] диэтиламина,

метил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -диэтиламино-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропокси)[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

изопропил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(2-гидроксиэтокси)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат,

этил 3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -трет-бутил-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -(3-гидроксипропил)-4новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 -пирролидин-1-ил[1,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ;3новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ,1новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ]терфенил-4-карбоксилат.

8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что имеют по меньшей мере следующие характеристики:

R1 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R2 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;

R3 означает атом водорода или этильный радикал;

R4 и R 5 означают независимо друг от друга метальный или этильный радикал или вместе образуют пирролидиновое кольцо;

А определен в п.1, где R6 означает атом водорода, изопропильный или трет-бутильный радикал, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода.

9. Применение соединения по п.1 для получения композиции для лечения:

дерматологических заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, касающейся клеточной дифференциации и пролиферации;

ихтиоза, ихтиозных состояний, заболевания Darierновые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии и лейкоплакических состояний и кожного или щечного слизистого лишая;

дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без клеточного пролиферационного расстройства;

патологий, вызванных возрастным или фотохимическим старением кожи;

доброкачественных или злокачественных дермальных или эпидермальных пролиферации, вирусной или невирусной природы;

пролиферации, которые могут индуцироваться УФ-излучением;

предраковых кожных нарушений;

иммунных дерматозов;

коллагенозов;

дерматологических заболеваний с иммунологическим компонентом;

офтальмологических нарушений;

стигм эпидермальной и/или дермальной атрофии, вызванной локальным или систематическим применением кортикостероидов, или любую другую форму кожной атрофии;

кожных заболеваний вирусной природы;

кожных заболеваний, вызванных воздействием УФ-излучения, фотоиндуцированной кожи или возрастного старения кожи, или фотохимически активных пигментации и кератозов;

патологий, вызванных возрастным или фотохимическим старением кожи;

нарушений жировой функции;

нарушений рубцевания или растяжек или

пигментационных нарушений.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что дерматологические заболевания, связанные с расстройством кератинизации, касающимся клеточной дифференциации и пролиферации, выбирают из обыкновенных угрей, комедонов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, розацеа (красные угри), узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей.

11. Применение по п.10, где вторичные угри представляют собой солнечные угри, угри, появляющиеся после применения медикаментов, или угри, связанные с профессиональной деятельностью.

12. Применение по п.9, отличающееся тем, что дерматологические заболевания с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без расстройства клеточной пролиферации, выбирают из всех форм псориаза, кожной атопии, респираторной атопии.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении RAR рецепторов (новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 , новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в   медицине и в косметических изделиях, патент № 2440973 ), характеризующаяся тем, что содержит в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений по любому из пп.1-8.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-8 составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно общей массы композиции.

15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-8 составляет от 0,001 до 1 мас.% относительно общей массы композиции.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440973

patent-2440973.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C231/02 из карбоновых кислот или их сложных эфиров, ангидридов или галогенангидридов реакциями с аммиаком или аминами

Патенты РФ в классе C07C231/02:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты -  патент 2515245 (10.05.2014)
способ получения n-алкил(алкил)акриламидов -  патент 2501786 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
реагенты и способы для бета-кетоамидного синтеза синтетического предшественника иммунологического адъюванта е6020 -  патент 2494091 (27.09.2013)
способ получения йодированного контрастного агента -  патент 2493146 (20.09.2013)
композиция каликс[4]аренов для сорбции азо-красителей из водных растворов -  патент 2489205 (10.08.2013)
способы и промежуточные соединения для получения стерических соединений -  патент 2481326 (10.05.2013)
способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида -  патент 2481325 (10.05.2013)

Класс C07C229/52 амино- и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета

Класс C07C233/54 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом водорода или с атомом углерода насыщенного углеродного скелета

Класс C07C217/80 связанные с атомами углерода неконденсированных шестичленных ароматических колец

Класс C07C63/30 ее галогенангидриды

Класс C07D295/14 замещенными атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Патенты РФ в классе C07D295/14:
селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний -  патент 2497822 (10.11.2013)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения -  патент 2403247 (10.11.2010)
производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac -  патент 2376287 (20.12.2009)
новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии -  патент 2366654 (10.09.2009)
производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2333198 (10.09.2008)
антагонист casr -  патент 2315036 (20.01.2008)
дипептиднитрильные ингибиторы катепсина к -  патент 2293732 (20.02.2007)

Класс C07D207/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D207/04:
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
инсектицидные арилпирролидины -  патент 2473541 (27.01.2013)
фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные -  патент 2419616 (27.05.2011)
производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2384569 (20.03.2010)
производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 -  патент 2363696 (10.08.2009)
очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией -  патент 2278861 (27.06.2006)
производные бигуанида и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2276136 (10.05.2006)
производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей -  патент 2265011 (27.11.2005)
простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение -  патент 2252933 (27.05.2005)
циклические аминопроизводные, фармацевтическая композиция и способ профилактики заболевания -  патент 2203887 (10.05.2003)

Класс A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/16:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ стимуляции роста птицы -  патент 2524634 (27.07.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
антиопластические комбинации, содержащие нкi-272 и винорелбин -  патент 2492860 (20.09.2013)

Класс A61K31/195  имеющие аминогруппу

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P17/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ лечения трофических язв -  патент 2528973 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
ранозаживляющее средство на основе штамма trichoderma harzianum rifai -  патент 2528065 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
композиция внутреннего применения для коррекции гормонального старения кожи -  патент 2527344 (27.08.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)

Наверх