управляемое поверхностное гелеобразование мукоадгезивных полимеров в слизистой оболочке полости рта

Формула изобретения

1. Композиция по уходу за полостью рта, содержащая:

чувствительный к катионам мукоадгезивный полимер; и

соединение, высвобождающее катионы;

где соединение, высвобождающее катионы, инкапсулировано в разрушаемую капсулу.

2. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где мукоадгезивный полимер содержит геллановую камедь.

3. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где мукоадгезивный полимер содержит каррагинан.

4. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где соединение, высвобождающее катионы, содержит растворимую двухвалентную соль.

5. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где соединение, высвобождающее катионы, содержит соль кальция.

6. Композиция по уходу за полостью рта по п.5, где соединение, высвобождающее катионы, содержит CaCl₂.

7. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где разрушаемая капсула содержит силикон.

8. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где разрушаемая капсула содержит PLGA.

9. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где разрушаемая капсула содержит желатин.

10. Композиция по уходу за полостью рта по п.1, где разрушаемая капсула содержит алкилцеллюлозный полимер.

11. Жидкость для полоскания рта, спрей по уходу за полостью рта или зубная паста, содержащая композицию по уходу за полостью рта по п.1.

12. Композиция по уходу за полостью рта, содержащая:

чувствительный к катионам мукоадгезивный полимер, выбранный из группы, состоящей из геллановой камеди и каррагинана;

соль CaCl₂ ; и

разрушаемую капсулу, включающую материал, выбранный из группы, состоящей из силикона, PLGA, желатина и алкилцеллюлозного полимера;

где соль CaCl₂ инкапсулирована в данной разрушаемой капсуле.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники изобретения

Ксеростомия, обыкновенно известная как синдром «сухого рта», представляет собой патологическое состояние, при котором слюнные железы не производят достаточных количеств слюны. В норме слизистая оболочка образует защитный слой в носу, во рту и в горле. У пациента, страдающего ксеростомией, не только понижено содержание жидкости во рту, но также количество мукопротеинов и мукополисахаридов недостаточно, чтобы поддерживать жидкость в контакте с клетками и препятствовать раздражению и инфекции. Это вызывает дискомфорт, который в некоторых случаях может быть достаточно серьезным. В отсутствии слюны ощущается жжение в полости рта, а горло и язык могут претерпевать значительные изменения. Зубы могут подвергаться кариозному распаду, а язык может становиться глянцевым, потрескавшимся и уязвимым для инфекции.

Симптомы легкой ксеростомии могут быть до некоторой степени смягчены потреблением жидкостей, жевательных резинок, спреев для полости рта, жидкостей для полоскания рта, леденцов и пастилок. В качестве паллиативных средств лечения симптомов ксеростомии были предложены также искусственная слюна и заменители слюны, препараты которых обладают физическими и химическими свойствами, симулирующими свойства природной (человеческой) слюны. Примеры препаратов искусственной слюны включают композиции, содержащие ионы, воспроизводящие те, что содержатся в природной слюне, глицерин, а также препараты на основе карбоксиметилцеллюлозы, чтобы обеспечить необходимый уровень вязкости. В такие препараты иногда включают ионы фтора, чтобы предотвратить деминерализацию зубной эмали. Тем не менее, такие композиции не нашли широкого применения, поскольку многие пациенты находят такие препараты раздражающими или неприятными, а также то, что их смазывающий эффект относительно непродолжителен.

Краткая сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции по уходу за полостью рта и способу смягчения симптомов, связанных с ксеротомией, с помощью инкапсулированных соединений, высвобождающих катионы, составленных либо в виде гомогенных смесей, либо находящихся в изолированных отделениях в композиции, содержащей чувствительные к катионам мукоадгезивные полимеры.

В одном варианте осуществления данная композиция по уходу за полостью рта содержит чувствительный к катионам мукоадгезивный полимер и соединение, высвобождающее катионы, где соединение, высвобождающее катионы, инкапсулировано в нерастворимой в воде, разрушаемой капсуле.

В одном варианте осуществления данная композиция по уходу за полостью рта содержит первый компонент с чувствительным к катионам мукоадгезивным полимером и второй компонент с инкапсулированным соединением, высвобождающим катионы, первый и второй компоненты содержатся раздельно друг от друга до момента распыления и соединения для нанесения в полость рта.

В одном варианте осуществления способ снижения сухости в полости рта включает этапы: доставки в полость рта композиции, содержащей мукоадгезивный полимер, и нерастворимые в воде капсулы, содержащие соединение, высвобождающее катионы; высвобождения из капсул в полость рта соединения, высвобождающего катионы; высвобождения катионов из соединения, высвобождающего катионы; экспозиции мукоадгезивного полимера с катионами; и адгезии мукоадгезивного полимера к поверхностям внутри полости рта.

Подробное описание изобретения

Если не указано особо, все процентные содержания и количества, приведенные в данном документе и где-либо еще в спецификации, следует понимать как относящиеся к процентному содержанию по весу. Также термин «приблизительно» по отношению к диапазону значений следует понимать, как относящийся либо к изменению любого значения в данном диапазоне, либо к обоим значениям в данном диапазоне.

Как применяется по всему документу, диапазоны используются для сокращенного обозначения всех без исключения значений внутри данного диапазона. Любое значение внутри данного диапазона можно выбрать в качестве границы данного диапазона.

Кроме того, все ссылки, цитируемые в данном документе, таким образом, включены для справки во всей полноте. В случае конфликта определений в настоящем раскрытии и в цитируемой ссылке, преимущественную силу имеет настоящее раскрытие.

Моновалентные катионы, такие как Na ⁺ и K⁺, и двухвалентные катионы, такие как Ca ²⁺ и Mg²⁺, запускают процесс гелеобразования и/или укрепляют структуру некоторых гелей мукоадгезивных полимеров. Кроме того, данные катионы могут действовать в качестве ионных мостиков между этими чувствительными к катионам мукоадгезивными полимерами и слизистой оболочкой полости рта, обеспечивая более прочное прикрепление мукоадгезивного полимера к поверхностям полости рта. Экспозиция этих чувствительных к катионам мукоадгезивных полимеров с катионами в полости рта способствует гелеобразованию данных мукоадгезивных полимеров, и усиливает их адгезию к поверхностям полости рта.

Примеры композиций и способов, использованных для смягчения симптомов, связанных с синдромом «сухого рта», описаны в патентах US 5658554, 6159459 и 7198779, каждый из которых приведен в данном документе в виде ссылки во всей полноте.

Настоящее изобретение преодолевает проблемы и недостатки, связанные с современными средствами лечения ксеротомии, с помощью стерического включения или инкапсуляции соединений, высвобождающих катионы, составленных либо в виде гомогенных смесей, либо находящихся в изолированных отделениях в композиции с низкой ионной силой, содержащей чувствительные к катионам мукоадгезивные полимеры, у которых при высвобождении из средств по уходу за полостью рта, таких как жидкости для полоскания рта, спреи и зубные пасты, разрез, полученный во время применения, нарушает инкапсуляцию и высвобождает растворимые катионы из соединений, высвобождающих катионы, позволяя катионам взаимодействовать с мукоадгезивными полимерами, чтобы увеличить поверхностную адгезию. Как было указано ранее, катионы облегчают гелеобразование чувствительных к катионам мукоадгезивных полимеров и их взаимодействие с наружными слоями слизистого секрета, что обеспечивает образование прочного вязкоупругого слоя, который действует в качестве смазывающего влажного барьера и, в свою очередь, обеспечивает образование долгосрочного смазывающего влажного барьера и защитного покрытия, которое способно помочь смягчить симптомы ксеротомии.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением включает чувствительный к катионам мукоадгезивный полимер и соединение, высвобождающее катионы, где соединение, высвобождающее катионы, инкапсулировано в разрушаемую капсулу.

Примеры мукоадгезивных полимерных материалов, чувствительных к экспозиции с катионами, включают геллановую камедь и каррагинан. Геллановая камедь представляет собой гидроколлоид, полученный путем процесса ферментации углеводов микроорганизмами. Молекулярная структура геллановой камеди представляет собой прямую цепь на основе повторяющихся остатков глюкозы, рамнозы и глюкуроновой кислоты. Каррагинан представляет собой гидроколлоид клеточной стенки некоторых видов морских водорослей, принадлежащих к красным водорослям, и состоит из повторяющихся остатков галактозы и 3,6-ангидрогалактозы с сульфатными сложными эфирами в различных количествах и положениях в зависимости от типа каррагинана. Может быть использована любая форма каррагинана, включая K-, L- и/или -. Как геллановая камедь, так и каррагинан демонстрируют усиленную структуру геля с повышенными концентрациями катионов (0,01-1%). Другие примеры чувствительных к катионам мукоадгезивных полимеров включают альгинаты и пектин.

В одном варианте осуществления чувствительный к катионам мукоадгезивный полимер для применения по настоящему изобретению включает низкоацилированную геллановую камедь, распространяемую на рынке компанией CP Kelco под маркой Kelcogel^® CG, в количестве от приблизительно 0,025% до приблизительно 2,5% по весу. В другом варианте осуществления мукоадгезивный полимер для применения по настоящему изобретению представляет собой йота- или каппа-каррагинан или их смесь в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% по весу.

Следует отметить, что любые полимерные материалы, применимые в препаратах по уходу за полостью рта, и демонстрирующие свойства гелеобразования в присутствии катионов, могут быть использованы по настоящему изобретению.

Соединения, высвобождающие катионы, применимые в соответствии с настоящим изобретением, включают соли, такие как соли кальция, соли натрия и соли металлов. В некоторых вариантах осуществления соединение, высвобождающее катионы, включает растворимые соли двухвалентных металлов. Применимым по настоящему изобретению соединением, высвобождающим катионы, является хлорид кальция (CaCl₂), который при растворении высвобождает двухвалентные катионы Ca²⁺. Дополнительные соединения, высвобождающие катионы, применимые по настоящему изобретению, включают другие нетоксичные растворимые соли кальция, такие как ацетат кальция, бутилат кальция, цитрат кальция, лактат кальция и салицилат кальция, и нетоксичные растворимые соли магния, такие как сульфат магния и хлорид магния. Могут быть подходящими соли других металлов, такие как соли олова, соли железа, соли меди, соли золота или соли серебра и/или соли титана.

С помощью инкапсуляции соединения, высвобождающего катионы, в капсулы или оболочку, данное соединение, высвобождающее катионы, может сохраняться в значительной степени обособленно (например, изолированно) от других ингредиентов композиции по уходу за полостью рта до момента высвобождения вслед за тем, как капсулы разрушаются по мере их приложения потребителем к поверхностям полости рта. При доставке лекарственными носителями по уходу за полостью рта, такими как жидкость для полоскания рта, спрей или зубная паста, механическое и/или режущее усилие, приложенное к композиции, например, во время распрыскивания спрея по поверхностям полости рта, или во время чистки зубов, разрушает капсулы и высвобождает растворимые катионы, позволяя высвобожденным катионам взаимодействовать с чувствительными к катионам мукоадгезивными полимерами, чтобы способствовать гелеобразованию и адгезии данных мукоадгезивных полимеров к поверхностям полости рта. Инкапсуляция соединений, высвобождающих катионы, предотвращает экспозицию мукоадгезивных полимеров с катионами перед использованием потребителем, как, например, во время производства и хранения композиции по уходу за полостью рта, что в ином случае приводит к преждевременному гелеобразованию и пониженной адгезии мукоадгезивного полимера к поверхностям полости рта.

Материалы для инкапсуляции могут быть растворимыми в воде или нерастворимыми. Материалы, применимые для инкапсуляции соединений, высвобождающих катионы, в соответствии с настоящим изобретением включают силикон, желатин, амфифильные диблок-сополимеры, фосфолипиды, нейтральные блок-сополимеры, полиэтиленоксидполиэтилен, сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), такие полимеры целлюлозы, как этилцеллюлоза, и другие целлюлозные полимеры. Другие материалы для инкапсуляции, применимые по настоящему изобретению, включают синтетические органические пластмассы, такие как фенолформальдегиды, полимеры винилхлорида, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны, смолы ABS и воски.

Способы, применимые для инкапсуляции соединений, высвобождающих катионы, по настоящему изобретению описаны в патентах US 5976507 и 6258343, каждый из которых приведен в данном документе в виде ссылки во всей полноте. Патент US 5976507 описывает композиции средств по уходу за зубами и способы их изготовления, в которых, как минимум, один активный ингредиент, такой как соль кальция, инкапсулирован в оболочку из пластифицированного полимера алкилцеллюлозы. Патент US 6258343 описывает усовершенствованный способ инкапсуляции активных зубных ингредиентов, таких как соль кальция, в алкилцеллюлозной полимерной матрице.

Другие материалы и способы инкапсуляции ингредиентов композиций по уходу за полостью рта, известные в данной области, также могут быть полезны в настоящем изобретении. Например, патенты US 3957964, 3929988, 4071614, 4220552, 4348378 и 4376762, каждый из которых приведен в данном документе в виде ссылки во всей полноте, описывают композиции по уходу за полостью рта, содержащую такие ингредиенты, как ароматизаторы и красители, инкапсулированные в разрушаемые, нерастворимые в воде капсулы.

Композиция по уходу за полостью рта по настоящему изобретению, содержащая инкапсулированное соединение, высвобождающее катионы, и мукоадгезивные полимеры, может быть принята перорально в подходящем наполнителе в форме жидкости или пасты. Композиция по уходу за полостью рта по настоящему изобретению может быть доставлена, например, в виде жидкости для полоскания рта, спрея или зубной пасты.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена добавлением инкапсулированных соединений, высвобождающих катионы, и чувствительных к катионам мукоадгезивных полимеров к водному наполнителю (например, к жидкости для полоскания рта или спрею) или средству по уходу за зубами (например, зубной пасте), содержащих, как минимум, одно из следующего: ароматизирующие средства, поверхностно активные вещества, увлажняющие средства, подсластители, консерванты, загустители и полирующие средства. Также могут быть включены другие ингредиенты, такие как стимуляторы слюноотделения, чтобы содействовать смягчению симптомов ксеротомии, такие как, например, метилванилилноненамид, генгерол, цингагол и шоагол.

Примеры ароматизирующих средств, применимых при изготовлении жидкости для полоскания рта или спрея в соответствии с настоящим изобретением, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по весу, включают эфирные масла, так же как и различные ароматические альдегиды, сложные эфиры, спирты и подобные материалы. Примеры эфирных масел включают масла мяты курчавой, мяты перечной, грушанки, сассафраса лекарственного, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина.

Примеры поверхностно активных веществ, применимых при изготовлении жидкости для полоскания рта или спрея в соответствии с настоящим изобретением, включают неионные органические поверхностные активные полимеры, такие как блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как Pluronic 108 и Pluronic F-127, распространяемые на рынке компанией BASF. Pluronic 108 имеет молекулярную массу 3200 и содержит 80% гидрофильной функциональной группы полиоксиэтилена, а Pluronic F127 имеет молекулярную массу 4000 и содержит 70% полиоксиэтилена. Поверхностно активные вещества содействуют достижению аккуратного и полного распыления ингредиентов по всей полости рта и делают композиции более пригодными для косметического употребления. Неионные поверхностно активные вещества также помогают поддерживать ароматизирующие средства в растворе, делая растворимыми ароматические масла. Поверхностно активное вещество может быть включено в количестве от приблизительно 0,25% до приблизительно 3% по весу.

Примеры поверхностно активных веществ, применимых при изготовлении средства по уходу за зубами в соответствии с настоящим изобретением, включают растворимые в воде соли моноглицеридмоносульфатов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моноглицеридмоносульфата жирных кислот гидрированного кокосового масла, кокамидопропилбетаин, высшие алкилированные сульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензенсульфонат натрия, высшие алкилированные сульфоацетаты, лаурилсульфоацетат натрия, высшие сложные эфиры 1,2-дигидроксипропансульфоната жирных кислот, и высоконасыщенные высшие алифатические ациламиды соединений низших алифатических аминокарбоксильных кислот, такие как несущие 12 - 16 атомов углерода в жирной кислоте, алкильных или ацильных радикалах, и тому подобные. Примеры последних из упомянутых амидов - N-лауроилсаркозин, а также натриевые, калиевые и этаноламиновые соли N-лауроил-, N-миристоил- или N-пальмитоилсаркозина. Данные поверхностно активные вещества могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением для достижения усиленного профилактического действия, а также делают данные быстрорастворимые композиции более пригодными для косметического употребления, и обычно присутствуют в составе зубной пасты в количестве от приблизительно 0,3% до приблизительно 5% по весу, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по весу.

Примеры увлажняющих средств, применимых при изготовлении жидкости для полоскания рта или спрея в соответствии с настоящим изобретением, включают триметилглицин, глицерин, сорбитол, ксилитол, полиэтиленгликоли молекулярной массы от приблизительно 400 до приблизительно 2000, или их смесь, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% по весу, или вплоть до 70 % по весу.

Примеры увлажняющих средств, применимых при изготовлении средства по уходу за зубами в соответствии с настоящим изобретением, включают триметилглицин, глицерин, сорбитол, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, маннитол, ксилитол, или их смесь, которые могут быть включены в количестве, большем, чем приблизительно 20% по весу и предпочтительно от приблизительно 30% до приблизительно 70% по весу.

Примеры подсластителей, применимых при изготовлении жидкости для полоскания рта или спрея в соответствии с настоящим изобретением, включают сахарин, сукралозу или их смесь, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% по весу.

Примеры подсластителей, применимых при изготовлении средства по уходу за зубами в соответствии с настоящим изобретением, включают аспартам, сахарин, сукралозу или их смесь, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% по весу.

Примеры консервантов, применимых при изготовлении жидкости для полоскания рта или спрея в соответствии с настоящим изобретением, включают бензойную кислоту, бензоат натрия, цетилпиридиний хлорид, парабены или их смесь, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% по весу.

Дополнительные ингредиенты, применимые при изготовлении композиции в соответствии с настоящим изобретением, включают соединения, стимулирующие слюноотделение, такие как лимонная кислота, аскорбиновая кислота или ксилитол, которые могут быть включены в количестве от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% по весу. Также могут быть включены другие ингредиенты, известные в данной области, такие как отбеливающие средства, ботанические соединения, антибактериальные средства и красящие вещества.

Примеры загустителей, применимых при изготовлении средства по уходу за зубами в соответствии с настоящим изобретением, включают гуаровую камедь, блок-сополимеры карбоксиметилцеллюлозы и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоля и ксантановую камедь. Другие загустители, применимые в соответствии с настоящим изобретением, включают камедь плода рожкового дерева, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Загустители могут быть включены в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% по весу, каковое количество достаточно для образования пластичного, легко экструдируемого, сохраняющего желательную форму продукта.

Примеры полирующих средств, применимых при изготовлении средства по уходу за зубами в соответствии с настоящим изобретением, включают кремнезем, коллоидный кремнезем, кальцинированный глинозем, бикарбонат натрия, метафосфат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат и пирофосфат кальция. Полирующие средства могут быть включены в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50% по весу.

Другие ингредиенты, известные в данной области, могут быть включены в композицию по настоящему изобретению, включая антибактериальные средства, такие как триклозан, хлоргексидин, десенсибилизаторы, такие как нитрат калия и цитрат калия, отбеливающие средства, такие как перекись водорода, перекись кальция и перекись карбамида, средства против зубного камня, консерванты, силиконы, красители, красящие вещества и ботанические соединения.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать первый компонент с чувствительным к катионам мукоадгезивным полимером и второй компонент с соединением, высвобождающим катионы, которые могут быть, или могут не быть инкапсулированы, первый и второй компоненты содержатся раздельно друг от друга до момента распыления и соединения для нанесения в полость рта.

Например, композиция зубной пасты, содержащая чувствительный(е) к катионам мукоадгезивный(е) полимер(ы) и инкапсулированное(ые) соединение(я), высвобождающее(ие) катионы, в соответствии с настоящим изобретением может быть создана в виде многокомпонентной зубной пасты в изолированных отделениях для того, чтобы предотвратить преждевременную экспозицию мукоадгезивного полимера с катионами в процессе хранения. В этом варианте осуществления композиция по уходу за полостью рта может быть упакована в подходящий распыляющий контейнер, в котором мукоадгезивный полимер и инкапсулированные соединения, высвобождающие катионы, сохраняются физически раздельно, но из которого раздельные компоненты могут быть распылены потребителем синхронно для соединения компонентов во время применения. Пример такого контейнера представляет собой поделенный на два отделения распыляющий контейнер, такой как пульверизатор или тюбик, имеющий сжимаемые боковые стены, как раскрыто в патентах US № 4487757 и 4687663, каждый из которых приведен в данном документе в виде ссылки во всей полноте. Корпус контейнера сформирован из сжимаемой пластмассы и имеет перегородку внутри корпуса контейнера, ограничивающую изолированные отделения, в которых хранятся физически разделенные компоненты, и из которых они распыляются через соответствующее распылительное выходное отверстие.

Способ снижения или профилактики синдрома «сухого рта» в соответствии с настоящим изобретением может включать этапы: доставки в полость рта композиции, содержащей мукоадгезивный полимер и нерастворимые в воде капсулы, содержащие соединение, высвобождающее катионы; высвобождения из капсул в полость рта соединения, высвобождающего катионы; высвобождения катионов из соединения, высвобождающего катионы; экспозиции мукоадгезивного полимера с катионами и адгезии мукоадгезивного полимера к поверхностям внутри полости рта.