способ усиления антиагрегантной активности

Классы МПК:C08B37/16 циклодекстрин; его производные
A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота
A61K31/724 циклодекстрины
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-04-05
публикация патента:

Изобретение относится к биологии и медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, в частности к способу усиления антиагрегантной активности в отношении тромбоцитов плазмы крови. Способ усиления антиагрегантной активности в эксперименте включает использование химического соединения, представляющего собой конъюгат бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой. Технический результат - расширение арсенала средств для увеличения антиагрегантной активности. 1 табл.

Изобретение относится к биологии и медицине, а именно к экспериментальной фармакологии.

На сегодняшний день известен способ антиагрегантной активации с помощью препарата ацетилсалициловой кислоты (аспирина), обладающего антиагрегантными и противовоспалительными свойствами [1], но на сегодняшний день этот препарат является устаревшим и обладает рядом побочных эффектов.

Цель изобретения - расширение арсенала средств для увеличения антиагрегантной активности.

Поставленная цель достигается применением нового синтезированного химического соединения, являющегося конъюгатом бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой.

Синтез применяемого соединения

Конъюгат бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой синтезирован в научной лаборатории кафедры органической химии Московского государственного педагогического университета.

К раствору 0.50 г (0.441 ммоль) способ усиления антиагрегантной активности, патент № 2440370 -циклодекстрина в 8 мл пиридина при перемешивании прикапывали 0.44 г (2.20 ммоль) хлорангидрида ацетисалициловой кислоты в 2 мл бензола, выдерживали при 20°C 24 ч. Гидрохлорид пиридина отфильтровывали, фильтрат упаривали, остаток затирали в этиловом спирте (10 мл), выпавший осадок отфильтровывали, промывали этиловым спиртом (2×5 мл) и сушили в вакууме.

Выход соединения (I) 0.47 г (63%), т.пл. 203-205°C, Rf 0.78 (на алюминиевых пластинках с закрепленным слоем силикагеля, в системе ацетонитрил-вода 5:2). Спектр ЯМР 1Н (d 6-ДМСО), способ усиления антиагрегантной активности, патент № 2440370 , м. д.: 2.05-2.35 м (10.5H, C(O)CH3), 3.13-4.08 м (42H; C2H-C5H, C6H2 ), 4.23-4.59 м (3.5H, C6OH), 4.81 уш. с (7H, C 1H), 5.60-6.04 м (14H; C2OH, C3OH), 7.05-8.11 м (14H, CHаром.). ЯМР 13C (d 6-ДМСО), способ усиления антиагрегантной активности, патент № 2440370 , м. д.: 20.8 (C(O)CH3), 59.4 (C 6OH), 63.9 [C6OC(O)], 68.9 [C 5C6OC(O)], 71.5-74.0 (C2, C3 , C5), 80.1-83.0 (C4), 101.0-103.1 (C 1), 122.1-135.0 (Саром.), 150.1 [COC(O)], 169.2 [C(O)]. Найдено, %: C 51.11; H 5.45. C73.5H 91O45.5. Вычислено, %: C 51.85; H 5.39.

Формула полученного соединения

способ усиления антиагрегантной активности, патент № 2440370

В эксперименте in vitro проводились испытания на антиагрегантную активность в отношении тромбоцитов плазмы крови богатой. Препаратом сравнения служила ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Для исследования функционального состояния тромбоцитов фотометрическим методом использовали богатую тромбоцитами плазму (PRP) и суспензию отмытых тромбоцитов. Утром, до кормления лабораторных животных (белые беспородные крысы), брали кровь из яремной вены в пластиковые шприцы, содержащие антикоагулянт (3.8% (0.11 М) раствор цитрата натрия) в соотношении 9:1. Все манипуляции с кровью, плазмой, обогащенной тромбоцитами, и суспензией отмытых тромбоцитов проводились в полиэтиленовой посуде. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали в пластиковых пробирках при комнатной температуре в течение 10 минут для осаждения эритроцитов и лейкоцитов. Количество тромбоцитов PRP подсчитывалась в камере Горяева на микроскопе МБИ-15 с фазово-контрастной приставкой и доводилось до 2×1011-2.5×10 11 тромбоцитов/л при помощи плазмы, бедной тромбоцитами (РРР). PRP получали повторным центрифугированием крови в течение 10 минут. PRP хранилась при температуре 4°C.

Оценку агрегации тромбоцитов производили на агрегометре PICA (модель 330, США), а также на двухканальном агрегометре LaborAPACT (США) с графической регистрацией и автоматической калькуляцией амплитуды и максимальной скорости агрегации. Агрегатограммы анализировали по амплитуде (максимальная величина падения оптической плотности, выраженная в %); максимальной скорости агрегации (выраженной в %/мин). Все эксперименты проводились в шести параллельных испытаниях, где опытная проба сравнивалась с контрольным образцом. В качестве индукторов агрегации тромбоцитов использовали тромбин в конечной концентрации 0.5 ед./мл. Кровь инкубировали 5 мин с образцами при 37°C.

В качестве примера в таблице № 1 приведены данные антиагрегационной активности конъюгата бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой, полученные в эксперименте in vitro.

Антиагрегантная активность конъюгата бета-циклодестрина с ацетилсалициловой кислотой
ОбразецКонцентрация противовоспалительного средства в навеске (мМ) Амплитуда (%)Скорость (% в мин)
Контроль- 38±8.748±6.5
Ацетилсалициловая кислота0,05 24.7±4.9 27.9±6.5
Конъюгат бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой 0,02 13.0±3.5*13.0±6.1*
* р<0,05 по сравнению с контролем

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд. «Новая волна», 2005 г., 1206 с.

2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств. Под общей ред. Р.У.Хабриева. М.: 2005. 829 с.

3. K.Uekama, F.Hirayama, T.Irie, Chem. Rev, 98(5), 2045-2076 (1998).

4. M.E.Davis, M.E.Brewster, Nature Rev. Drug Discovery, 3, 1023-1035 (2004).

5. Cyclodextrins and their complexes. Chemistry, analytical methods, applications. // Ed. H. Dodziuk, Wiley-VCH, Weinheim. 2006. 489 p.

6. K.Uekama, К.Minami, F.Hirayama, J. Med. Chem, 40 (17), 2755-2761 (1997).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ усиления антиагрегантной активности в эксперименте, отличающийся тем, что в качестве антиагрегантного средства используется химическое соединение, представляющее собой конъюгат бета-циклодекстрина с ацетилсалициловой кислотой при степени замещения 3,5.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440370

patent-2440370.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C08B37/16 циклодекстрин; его производные

Патенты РФ в классе C08B37/16:
направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения -  патент 2487880 (20.07.2013)
клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2464042 (20.10.2012)
клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение -  патент 2448120 (20.04.2012)
комплексы с включением циклодекстрина и способы их получения -  патент 2362785 (27.07.2009)
комплекс включения циклодекстрина с уксусной кислотой -  патент 2339649 (27.11.2008)
полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств -  патент 2332425 (27.08.2008)
комплекс включения элементной серы с циклодекстрином -  патент 2321598 (10.04.2008)
способ получения иммобилизованного бета-циклодекстрина -  патент 2295539 (20.03.2007)
производные 6-меркаптоциклодекстрина: реверсирующие агенты для индуцированной лекарственным средством нейромышечной блокады -  патент 2260013 (10.09.2005)
линейные сополимеры циклодекстрина -  патент 2243236 (27.12.2004)

Класс A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/616:
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
новая композиция для лечения метаболического синдрома -  патент 2486902 (10.07.2013)
способ профилактики острого коронарного синдрома у мужчин, страдающих артериальной гипертонией, с умеренным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений -  патент 2483671 (10.06.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
комбинация, обладающая антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтическая композиция -  патент 2453314 (20.06.2012)

Класс A61K31/724 циклодекстрины

Патенты РФ в классе A61K31/724:
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)
комплекс нуклеиновой кислоты и композиция для доставки нуклеиновой кислоты -  патент 2465009 (27.10.2012)
клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2464042 (20.10.2012)
новая парентеральная композиция карбамазепина -  патент 2455996 (20.07.2012)
клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение -  патент 2448120 (20.04.2012)
фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью -  патент 2435583 (10.12.2011)
способ уменьшения симптомов изжоги и гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (гэрб) с помощью особых полисахаридов -  патент 2432167 (27.10.2011)
способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин -  патент 2413501 (10.03.2011)
способ получения активированных мононуклеарных лейкоцитов -  патент 2402338 (27.10.2010)
ингаляционная препаративная форма, содержащая простой сульфоалкиловый эфир гамма-циклодекстрина и кортикостероид -  патент 2390330 (27.05.2010)


Наверх