Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он) и фармацевтические препараты, которые его содержат

Классы МПК:C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
A61K31/58  с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин
A61P5/34 гистагены
A61P5/42 для уменьшения, блокирования или противодействия активности минералокортикостероидов
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-06-29
публикация патента:

В изобретении описаны новые 18-метил-19-норандрост-4-ен 17,17-спироэфиры общей формулы 1

18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365

в которой Z представляет собой атом кислорода, R4 представляет собой атом водорода, атом хлора, R6 и/или R7 могут иметь 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 или 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 конфигурацию, и R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь. Новые соединения обладают действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, и антиминералокортикоидным действием. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-онам [соответствующим [(17S)-спиро[18а-гомо-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -дигидро-3'Н-циклопропа[15,16]эстр-4-ен-17,2'-пергидрофуран]-3-онам] общей формулы 1

18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365

в которой

Z представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группу =NOR или =NNHSO 2R, где R представляет собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,

R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильную группу,

R6 и/или R7 могут иметь 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 или 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 конфигурацию, и R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.

Z представляет собой предпочтительно атом кислорода.

В тех случаях, когда Z представляет собой группу =NOR или =NNHSO2 R, то R предпочтительно представляет собой атом водорода.

Подходящей прямоцепочечной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, является метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа или изопропильная, изо- или трет-бутильная группа.

В тех случаях, когда R6 и/или R7 представляет собой насыщенную циклоалкильную группу, то такой подходящей группой является циклопропильная, -бутильная или

-пентильная группа.

R4 предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или атом хлора.

Подходящий атом галогена R4 или R6 представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.

Хлор является предпочтительным для R4; R6 предпочтительно представляет собой атом фтора. Атом галогена R6 предпочтительно находится в 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 положении.

В тех случаях, когда R6 и/или R7 представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, то такой подходящей группой является метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа, или изопропильная, изо- или трет-бутильная группа. R6 и R7 предпочтительно представляют собой атом водорода и метильную, этильную или пропильную группу или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь. В случае алкенильного радикала R6 и/или R 7, он представляет собой, в особенности, этенильный радикал. Предпочтительным характерным примером насыщенной циклоалкильной группы R6 и/или R7, содержащей от 3 до 5 атомов углерода, является циклопропильный радикал.

Соединения, приведенные ниже, являются особенно предпочтительными в соответствии с изобретением:

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -фтор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он.

Дроспиренон (618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-3-охо-17-прегн-4-ен-21,1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -карболактон) является новым прогестогеном, который содержится, например, в противозачаточном средстве для перорального применения YASMIN® и в продукте ANGELIQ® для лечения постклимактерических симптомов (оба производства SCHERING AG). В связи с его сравнительно низкой аффинностью к рецептору прогестогена и его сравнительно высокой дозой для ингибирования овуляции, 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365

дроспиренон присутствует в YASMIN ® в относительно высокой суточной дозе 3 мг. Известно, что дроспиренон обладает дополнительно к действию, способствующему наступлению или сохранению беременности, также альдостерон-антагонистическим (антиминералокортикоидным) и антиандрогенным действием.

Оба эти свойства делают дроспиренон очень сходным по его фармакологическому профилю с природным прогестогеном прогестерону, который в отличие от прогестерона обладает недостаточной пероральной биодоступностью.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые имеют менее разобщенный профиль по сравнению с дроспиреноном относительно их связывания с рецептором прогестерона и минералокортикоидным рецептором и предпочтительно имеют более сильное связывание, чем дроспиренон, с рецептором прогестерона. Вследствие этого, предпочтительно эти новые соединения обладают более эффективным действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, по сравнению с дроспиреноном, но обладают более слабым антиминералокортикоидным действием, чем дроспиренон, или сравнимым с действием дроспиренона.

Эта задача решается с помощью обеспечения 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-онов общей формулы I, описанных в настоящем изобретении. Новые соединения отличаются в исследовании связывания рецептора прогестерона, используя цитозоль из гомогената матки кролика и 3H-прогестерон в качестве сравнительного вещества, и они обладают сопоставимой или более высокой аффинностью к рецептору прогестерона, чем дроспиренон, и более низкой аффинностью к минералокортикоидному рецептору из гомогената почки кролика (см. таблицу 1).

Таблица 1:
ПримерPR [KF] MR [KF] PR [RBA]MR [RBA]
DRSP 2,50,3 40333
2 2,340,4 43250
6 1,130,6 88167
7 1,080,5 93200
9 4,29542 232
12 2,3550,7 42143
14 3,2457,6 3113
17 3,457,8 2913
18 3,0188 331
20 0,90,1 111,111000
PR [KF]: 3Н-прогестерон=1; MR [KF]: 3Н-альдостерон=1;

PR [RBA]: 3H-прогестерон=100; MR [RBA]: 3Н-альдостерон=100

Соединения по изобретению неожиданно отличаются сильным действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, и являются чрезвычайно эффективными после подкожного введения в тесте на сохранение беременности у крыс.

Методика теста на сохранение беременности у крыс

Удаление желтого тела или кастрация у беременных крыс вызывает аборт. Экзогенное введение прогестинов (прогестогенов) в комбинации с подходящей дозой эстрогена обеспечивает сохранение беременности. Тест на сохранение беременности у овариэктомированных крыс служит для определения периферической активности соединения, способствующей наступлению или сохранению беременности.

Крыс спаривали при проэструсе в течение ночи. Спаривание проверяли на следующее утро, исследуя мазок из влагалища. Наличие спермы в этом случае считали как день 1 начала беременности. На 8-й день беременности крыс подвергали овариэктомии под эфирным наркозом. Лечение тестируемым соединением и экзогенным эстрогеном (эстрон, 5 мкг/кг/сутки) осуществляли путем подкожного введения один раз в сутки от 8-го дня до 15-го дня или 21-го дня беременности. Первое введение на 8-й день осуществляли за 2 часа до кастрации. Интактный контроль получали только наполнитель.

Оценка

После окончания эксперимента (день 15 или день 21) животных умертвляли в атмосфере CO2 и подсчитывали живые плоды (плоды с пульсирующим сердцем) и участки имплантации (ранней резорбции и мертвые плоды, включая аутолизированные и с атрофической плацентой) в обоих рогах матки. В день 22 дополнительно можно исследовать плоды относительно наличия пороков развития. В матке без плодов или участках имплантации определяли количество участков нидации путем окрашивания 10% концентрированным раствором сульфида аммония. Степень сохранения беременности рассчитывали в виде соотношения количества живых плодов к общему числу участков нидации (как резорбированных, так и мертвых плодов, а также участков нидации).

Соединения по изобретению общей формулы 1 обладают очень эффективной активностью, способствующей наступлению или сохранению беременности, и в то же время незначительным связыванием с рецептором андрогена (диссоциация).

Дополнительно было обнаружено, что соединения по изобретению обладают натрийудерживающим, наутрийуретическим (антиминералокортикоидным) действием у адреналэктомированных крыс.

Благодаря их активности, способствующей наступлению или сохранению беременности, новые соединения общей формулы 1 могут использоваться самостоятельно или в комбинации с эстрогеном в фармацевтических препаратах для контрацепции. Вследствие их благоприятного профиля действий, соединения по изобретению особенно пригодны для лечения предменструальных симптомов, таких как головные боли, депрессивного настроения, удержания воды и мастодинии.

Дозировка соединений по изобретению в контрацептивных продуктах составляет от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2 мг в сутки.

Суточная доза для лечения предменструальных симптомов составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг.

Составные компоненты контрацептивных продуктов с активностью, способствующей наступлению или сохранению беременности, и эстрогенной активностью предпочтительно совместно вводятся перорально. Суточная доза предпочтительно вводится один раз в сутки.

Подходящими эстрогенами являются синтетические эстрогены, предпочтительно этинилэстрадиол, но также и местранол.

Эстроген вводится в суточном количестве, которое соответствует от 0,01 до 0,04 мг этинилэстрадиола.

Новые соединения общей формулы 1 также могут применяться в фармацевтических препаратах для лечения пред-, пери- и постклимактерических симптомов и в препаратах для гормональнозаместительной терапии (HRT).

Эстрогены, используемые в таких препаратах, главным образом представляют собой природные эстрогены, в особенности эстрадиол или его сложные эфиры, например эстрадиола валерат или еще конъюгированные эстрогены (СЕЕ = конъюгированные конские эстрогены), как они представлены, например, в продукте PREMARIN ®.

Фармацевтические препараты на основе новых соединений приготавливают способом, известным per se, путем обработки активного компонента, если это является подходящим, в комбинации с эстрогеном, с веществами-носителями, разбавителями, если это является подходящим, ароматизаторами и т.д., которые обычно используются в фармацевтике, и превращения в желательную форму для введения.

Подходящими для предпочтительного перорального введения являются, в частности, таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.

Особенно пригодными для перорального введения являются масляные растворы, такие как, например, растворы в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле. Для повышения растворимости представляется возможным добавлять солюбилизаторы, такие как, например, бензилбензоат или бензиловый спирт.

Также представляется возможным включать вещества по изобретению в трансдермальную систему и использовать ее для трансдермального введения.

Новые соединения общей формулы 1 приготавливают в соответствии с изобретением, как описано ниже. Путь синтеза для новых 19-нор-20-спироксенонов приведен на схеме с использованием в качестве исходного соединения, например, диенолового простого эфира 2 (Hofmeister и др. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986).

18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365

После этого соединение 3 (R=метил) получают путем метенилирования 15-ацетата 2 с помощью известных методов, например, с метилидом диметилсульфоксония и гидроксидом натрия (см., например, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E.J.Соrey и М. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)).

Затем осуществляют аллилирование в положении 17, например, с бромидом аллилмагния в простом диэтиловом эфире, получая соединение 4. При осуществлении обработки гидроборированием, например, с 9-борабицикло[3.3.1]нонаном и окислительной обработки, например, с перекисью водорода получали в первичном спирте соединение 5.

Введение 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 6 двойной связи осуществляли путем бромирования 3,5-диенольного эфира 5 и последующего удаления бромистого водорода (см., например, J.Fried, J.A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, cc.265-374).

Бромирование диенольного эфира можно осуществлять аналогично, например, методу J.A.Zderic, Humberto Carpio, A.Bowers и Carl Djerassi в Steriods 1, 233 (1963). Удаление бромистого водорода осуществляли путем нагревания 6-бром-соединения со щелочными реагентами, такими как, например, LiBr или Li2СО 3 в апротонных растворителях, таких как диметилформамид, при температурах 50-120°С или еще путем нагревания 6-бром-соединений в растворителе, таком как коллидин или лутидин, получая соединение 6.

Затем соединение 6 превращали путем метенилирования 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 6 двойной связи с помощью известных методов, например, с метилидом диметилсульфоксония (см., например, DE-A 1183500, DE-A 2922500, EP-A 0019690, US-A 4,291,029; E.J.Соrеу и М.Chaykovsky, J.Am. Chem., Soc. 84, 867 (1962)) в соединение 7, получая в результате смесь 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 и 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 изомеров (соединения 3а/3b), которые могут быть разделены на отдельные изомеры, например, путем хроматографии.

Введение заместителя R4 можно осуществлять, используя в качестве исходного вещества, например, соединение формулы (6) путем эпоксидирования 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 4 двойной связи с перекисью водорода в щелочных условиях и взаимодействия полученных эпоксидов в подходящем растворителе с обработкой кислотами общей формулы H-R4, где -R 4 может представлять собой атом галогена или псевдогалоген, или взаимодействия каталитических количеств минеральной кислоты, и если это является подходящим, то полученные 4-бром-соединения общей формулы 1 (где R4 = бром) подвергают реакции с метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в диметилформамиде в присутствии йодида меди (I).

Введение 6-метиленовой группы можно осуществлять, используя в качестве исходного вещества, например, производное 3-амино 3,5-диена путем взаимодействия с формалином в спиртовом растворе с образованием 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидроксиметильной группы и последующего кислотного удаления воды, например, с соляной кислотой в диоксане/воде. Однако удаление воды также можно осуществить таким образом, чтобы в исходном положении гидроксигруппу заменяли лучше уходящей группой и затем удаляли. Примерами подходящих уходящих групп являются мезилат, тозилат или бензоат (см. DE-A 34023291, ЕР-А 0150157, US-A 4,584,288; К.Nickisch и др., J.Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Дальнейшей возможностью получения 6-метиленовых соединений является непосредственное взаимодействие 4(5) незамещенных 3-кетонов с ацеталями формальдегида в присутствии ацетата натрия, например, с оксихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в подходящих растворителях, таких как хлороформ (см., например, К.Annen, H.Hofmeister, H.Laurent и R.Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

6-Метиленовые соединения можно использовать для получения соединений общей формулы I, в которой R6 представляет собой метил, и R6 и R7 вместе образуют дополнительную связь.

Для этой цели представляется возможным применять, например, способ, описанный D. Burn и др. в Tetrahedron 21, 1619 (1965), в котором изомеризацию двойной связи осуществляют путем нагревания 6-метиленовых соединений в этаноле с катализатором 5% палладием на угле, который предварительно обрабатывают или водородом или путем нагревания с небольшим количеством циклогексена. Изомеризацию также можно осуществлять с не подвергавшимся предварительной обработке катализатором, если в реакционную смесь добавляют небольшое количество циклогексена. Появления небольших количеств гидрированных продуктов можно предотвратить путем добавления избытка ацетата натрия.

Однако также можно прямо получить производные 6-метил-4,6-диен-3-она (см. К.Annen, H.Hofmeister, H.Laurent и R.Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Соединения, в которых R6 представляет собой функциональную 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метильную группу, могут быть получены из 6-метиленовых соединений путем гидрирования в подходящих условиях. Наилучших результатов (селективное гидрирование экзо-метиленовой функциональной группы) достигают путем трансферного гидрирования (Е.A.Brande, R.P.Linstead и Р.W.D.Mitchell, J.Chem. Sос. 3578 (1954)). Нагревание производных 6-метилена в подходящем растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии донора гидрида, такого как, например, циклогексен, приводит к очень хорошему выходу 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метильных производных. Небольшие порции 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метильных соединений могут быть изомеризированы с кислотой (см., например, D.Burn, D.N.Kirk и V.Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).

Также возможно целевое получение 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -алкильных соединений. Для этой цели 4(5)-ненасыщенные 3-кетоны подвергают реакции, например, с этиленгликолем, триметилортоформиатом в дихлорметане в присутствии каталитического количества кислоты (например, п-толуолсульфоновой кислоты) с получение соответствующих 3-кеталей. Двойная связь в 5(6) положении изомеризуется при осуществлении этой кетализации. Селективное эпоксидирование этой 5(6) двойной связи осуществляют, например, с помощью органических перкислот, например м-хлорпербензойной кислоты, в подходящих растворителях, таких как дихлорметан. В качестве альтернативы этому пути эпоксидирование также можно осуществлять с перекисью водорода в присутствии, например, гексахлорацетона или 3-нитротрифторацетофенона. После этого образованные 518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -эпоксиды можно открывать аксиально с помощью подходящих галогенидов алкилмагния или соединений алкиллития. Таким образом получают 518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидрокси-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -алкильные соединения. Можно осуществлять расщепление 3-кето-защитной группы для получения функциональной 518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидрокси группы путем обработки в мягких кислотных условиях (уксусной кислоты или 4н. соляной кислоты при 0°С). При щелочном удалении функциональной 518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидрокси группы, например, с разведенным водным раствором гидроксида натрия получают 3-кето 4-ен-соединения с 6-алкильной группой в 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 конфигурации. В качестве альтернативы этому пути, при кетальном расщеплении в более жестких условиях (водная соляная кислота или другая сильная кислота) получают соответствующие 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -алкильные соединения.

Соединения, замещенные в положении 7 алкильной, алкенильной или циклоалкильной группой, могут быть получены, как описано в примерах или аналогично этим методам, используя реагенты, аналогичные описанным.

Полученные соединения общей формулы I, в которой Z представляет собой атом кислорода, можно, если это является желательным, превращать путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии третичного амина при температурах в интервале от -20 до +40°С в их соответствующие оксимы (общей формулы 1 с значением Z=NOH, где гидрокси группа может быть синтетической или анти). Подходящими третичными основаниями являются, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN) и 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундец-5-ен (DBU), предпочтительным является пиридин. Это осуществляют аналогично описанному в заявке WO 98/24801 для получения соответствующих 3-оксиимино производных дроспиренона.

Удаление 3-оксо группы для получения конечного продукта общей формулы I, где Z представляет собой два атома водорода, можно осуществлять, например, с помощью метода, описанного в DE-A 2805490, путем восстановительного расщепления тиокеталя 3-кето соединения.

Следующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения.

Пример 1

18-Метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

а) 3-Метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-17-он

Суспензию 92,0 г 1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ацетокси-3-метокси-18-метилэстра-3,5-диен-17-она (Hofmeister и др. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986) в 500 мл диметилсульфоксида добавляли к суспензии 254 г йодида триметилсульфоксония в 1165 мл диметилсульфоксида, который предварительно перемешивали с 43,5 г гидроксида натрия при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. Его перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1,5 часа. После этого осуществляли перемешивание в 15 л ледяной воды/хлорида натрия, и осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 60°С. 94,5 г 3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-3-она получали в виде неочищенного продукта. 134-135°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D-215,2° (хлороформ, с=9,9 мг/мл).

б) 3-Метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)-эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ол

574 мл 1М раствора бромида аллилмагния в простом диэтиловом эфире добавляли к раствору 75,8 г 3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-17-она в 920 мл дихлорметана при 0°С и перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 1 часа. После этого по каплям добавляли 290 мл насыщенного раствора хлорида аммония при 0°С, перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, добавляли воду, ресуспендировали в этилацетате, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 86,5 г 3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)-эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола получали в виде неочищенного продукта. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 110-112°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-80,2° (хлороформ, с=9,94 мг/мл).

в) 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-Гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ол

1,5 л 0,5М раствора 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране добавляли к раствору 86,5 г 3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола в 1 л тетрагидрофурана при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в атмосфере аргона в течение 4 часов и затем, при 0°С, медленно по каплям добавляли 33,77 г гидроксида натрия в 475 мл воды и, после перемешивания при 25°С в течение 5 минут, медленно по каплям добавляли 172 мл 30% концентрированного раствора перекиси водорода и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого осуществляли перемешивание в ледяной воде/хлориде натрия, осадок удаляли путем фильтрации, промывали водой и высушивали насухо в вакууме при 60°С. 91,5 г 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола получали в виде неочищенного продукта. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 152-154°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-155,2° (хлороформ, с=9,76 мг/мл).

г) 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Гидрокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропанил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-4,6-диен-3-он

К суспензии 91,5 г 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-3,5-диен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола в 915 мл 1-метил-2-пирролидона последовательно добавляли, при 0°С, 91,5 мл 10% концентрированного раствора ацетата натрия и, при этой температуре, 35,9 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина порциями, смесь перемешивали при 0°С (ледяная баня) в течение 0,5 часа, добавляли 34 г бромида лития и 29,9 г карбоната лития, и смесь перемешивали при температуре бани 100°С в течение 3,5 часов. Затем перемешивали в ледяной воде/хлориде натрия, и осадок удаляли путем фильтрации, промывали водой и перемешивали во влажном состоянии с 250 мл этилацетата. 44,1 г 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидрокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропанил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-4,6-диен-3-она получали в виде кристаллов с точкой плавления 132-135°С,

[18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-14,0° (пиридин, с=4,28 мг/мл).

д) 18-Метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

720 мг хлорида п-толуолсульфонила добавляли к раствору 1,07 г 1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -гидрокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропанил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-эстра-4,6-диен-3-она в 2,5 мл пиридина, и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого добавляли воду и три раза экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали 1М соляной кислотой, водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с гексаном/этилацетатом. Получали 630 мг очищенного 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона/гексана получали кристаллы с точкой плавления 134-135°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-80,6°С (хлороформ, с=10,03 мг/мл).

Пример 2

18-Метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

Суспензию 9,41 г йодида триметилсульфоксония в 210 мл диметилсульфоксида перемешивали с 1,71 г гидрида натрия (60% в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов и, после добавления 5,7 г 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она (=пример 1), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Обычная обработка включала добавление воды, экстрагирование три раза этилацетатом, промывание водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивание над сульфатом натрия, упаривание насухо в вакууме и хроматографирование на силикагеле с дихлорметаном/ацетоном. Фракция II хроматографии предоставляла 438 мг 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона получали кристаллы с точкой плавления 228-230°С,

[18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+40,2°+/-0,2° (хлороформ, с=11,1 мг/мл).

Пример 3

18-Метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 2, из фракции I хроматографии получали 1,2 г 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона/гексана получали кристаллы с точкой плавления 154-155°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-175,1° (хлороформ, с=9,5 мг/мл).

Пример 4

18-Метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

31,2 мг хлорида меди (I) добавляли к раствору 1,0 г 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она (=пример 1) в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут, после этого охлаждали до -15°С, добавляли 200 мг хлорида алюминия, перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, по каплям добавляли 3,34 мл раствора бромида пропилмагния (2М в тетрагидрофуране) и перемешивали при -15°С в течение одного часа. Обычная обработка включала добавление 3 мл 2М соляной кислоты к реакционной смеси при -15°С, перемешивание при комнатной температуре в течение 0,5 часа, добавление воды, экстрагирование три раза с этилацетатом, высушивание над сульфатом натрия, концентрированно в вакууме и хроматографирование на силикагеле с гексаном/этилацетатом. При осуществлении кристаллизации фракции 1 получали 233 мг 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде кристаллов с точкой плавления 142-143°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-2,7° (хлороформ, с=9,5 мг/мл).

Пример 5

18-Метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 241 мг 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 87-88°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-10,8° (хлороформ, с=10,0 мг/мл).

Пример 6

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-Диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4 с 3М бромида метилмагния в простом эфире вместо бромида пропилмагния, из фракции 1 хроматографии получали 483 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 190-191°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=6,5° (хлороформ, с=10,16 мг/мл).

Пример 7

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-Диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 6, из фракции II хроматографии получали 201 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 172-173°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-11,2° (хлороформ, с=10,35 мг/мл).

Пример 8

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4 с 3М бромидом этилмагния в простом эфире вместо бромида пропилмагния, из фракции 1 хроматографии получали 453 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 197-198°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-6,7° (хлороформ, с=10,42 мг/мл).

Пример 9

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 8, из фракции II хроматографии получали 113 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 185-187°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-11,7° (хлороформ, с=9,4 мг/мл).

Пример 10

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции 1 хроматографии получали 280,6 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 188-190°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-59,8° (хлороформ, с=9,87 мг/мл).

Пример 11

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 54,4 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 149-150°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-37,6° (хлороформ, с=5,11 мг/мл).

Пример 12

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции 1 хроматографии получали 360 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 167-168°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-55,3° (хлороформ, с=10,14 мг/мл).

Пример 13

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 63 мг 718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 124-126°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-16,9° (хлороформ, с=10,18 мг/мл).

Пример 14

4,18-Диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

а) 1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-он

40 мл этиленгликоля и 27,5 мл триметилортоформиата добавляли к раствору 10 г 1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ацетокси-3-метокси-18-метил-эстра-3,5-диен-17-она в 140 мл дихлорметана и после добавления 670 мг пара-толуолсульфоновой кислоты смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого добавляли 1,85 мл пиридина, разводили дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 11,1 г неочищенного 1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-она.

б) 3,3-Этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-андрост-5-ен-17-он

Суспензию 28,75 г йодида триметилсульфоксония в 210 мл диметилсульфоксида перемешивали с 4,92 г гидрида натрия (60% в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов и после добавления 11,1 г 1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-она перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Обычная обработка включала добавление воды, экстракцию три раза этилацетатом, промывание водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивание над сульфатом натрия и концентрирование насухо в вакууме. Получали 10,2 г неочищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор- андрост-5-ен-17-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона получали кристаллы с точкой плавления 221,7°С.

в) 3,3-Этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ол

71 мл 1М раствора бромида аллилмагния в простом диэтиловом эфире медленно добавляли к раствору 10,2 г 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-андрост-5-ен-17-она в 120 мл дихлорметана при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. После этого по каплям добавляли 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония, перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 7,33 г очищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола.

г) 3,3-Этилендиокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ол

1,4 л 0,5М раствора раствора 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране добавляли к раствору 80,3 г 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола в 900 мл тетрагидрофурана при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в атмосфере аргона в течение 4 часов, затем медленно по каплям добавляли 30,5 г гидроксида натрия а 425 мл воды при 0°С, перемешивали при 25°С в течение 5 минут, медленно по каплям добавляли 155 мл 30% концентрированной перекиси водорода и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого разводили этилацетатом, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 60°С. Получали 80,7 г 3,3-этилендиокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3- гидроксипропил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола в виде масла.

д) 3,3-Этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-5-ен

Раствор 80,7 г 3,3-этилендиокси-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -(3-гидроксипропил)-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-андрост-5-ен-1718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -ола в 170 мл пиридина смешивали с 48 г пара-толуолсульфонилхлорида и перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Затем его разводили этилацетатом, промывали водой и насыщенным соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 60°С. Получали 75,8 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 50,5 г очищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-5-ена. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 58-60°С,

[18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-9,3° (хлороформ, с=10,59 мг/мл).

е) 18-Метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

50 мл водной серной кислоты (концентрация 8%) добавляли к раствору 50,5 г 3,3-этилендиокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-5-ена в 500 мл метанола, и смесь перемешивали при 25°С в течение 8,5 часов. После этого добавляли раствор бикарбоната натрия, экстрагировали три раза этилацетатом, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 50°С. Получали 46,2 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/ацетоном получали 25,8 г очищенного 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 208-210°С, [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+4,4° (хлороформ, с=10,1 мг/мл).

ж) 4,18-Диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

К раствору 508 мг трет-бутилата калия в 20 мл трет-бутанола добавляли, при температуре бани 100°С, раствор 1 г 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 20 мл трет-бутанола и, в течение 4 часов, второй раствор 1,46 мл йодметана в 50 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при температуре бани 100°С в течение дополнительного часа. Затем его концентрировали в вакууме до одной трети объема, разводили этилацетатом, два раза промывали водой и три раза насыщенным соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. Получали 1,1 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 301,2 мг 4,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 155-156°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+1° (хлороформ, с=10,75 мг/мл).

Пример 15

4-Хлор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

0,38 мл сульфурилхлорида добавляли к раствору 1 г 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 10 мл пиридина при температуре бани 0°С и продолжали перемешивать в течение 3 часов. После этого добавляли воду, экстрагировали три раза этилацетатом, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. Получали 1,2 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 604,8 мг очищенного 4-хлор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 , 1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 149-151°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+9,4° (хлороформ, с=11,06 мг/мл).

Пример 16

4,18-Диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 14 с 0,5 г 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 220 мг 4,18-диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 190-191°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+103,3° (хлороформ, с=10,22 мг/мл).

Пример 17

4,18-Диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 14 с 0,66 г 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 186,7 мг 4,18-диметил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 175-177°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-230,7° (хлороформ, с=10,79 мг/мл).

Пример 18

4-Хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 15 с 0,66 г 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 303,4 мг 4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 152-153°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=-222,7° (хлороформ, с=10,30 мг/мл).

Пример 19

4-Хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 15 с 534 мг 18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 128 мг 4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 177-178°С. [18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ]D=+80,0° (хлороформ, с=9,94 мг/мл).

Пример 20

618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Фтор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

а) 3-Ацетокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-3,5-диен

Суспензию 0,25 г 18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 2,5 мл изопропенилацетата смешивали с 24 мг пара-толуолсульфоновой кислоты и перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 1 часа. Для осуществления обработки добавляли 0,1 мл триэтиламина и концентрировали насухо в вакууме. Получали 0,28 г очищенного 3-ацетокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-3,5-диена.

б) 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -Фтор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

0,26 г 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана бис(тетрафторбората) добавляли к раствору 0,28 г 3-ацетокси-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-3,5-диена в 7,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Обычная обработка включала добавление этилацетата, промывание водой и соляным раствором, высушивание над сульфатом натрия, концентрирование насухо в вакууме и хроматографирование на силикагеле с гексаном/этилацетатом. Из фракции 1 хроматографии получали 23 мг 618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -фтор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде пены.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения общей формулы I

18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365

в которой Z представляет собой атом кислорода,

R4 представляет собой атом водорода или атом хлора,

R6 и/или R7 могут иметь 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 или 18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 конфигурацию, и R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.

2. Соединения по п.1, в частности

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,18-диметил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -этенил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -циклопропил-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,118-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,718-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -фтор-18-метил-1518-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 ,1618-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он)   и фармацевтические препараты, которые его содержат, патент № 2440365 -метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440365

patent-2440365.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07J53/00:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина -  патент 2524778 (10.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения бетулина из бересты -  патент 2501805 (20.12.2013)
способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она -  патент 2495047 (10.10.2013)
средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями -  патент 2487884 (20.07.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482126 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482125 (20.05.2013)

Класс A61K31/58  с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин

Патенты РФ в классе A61K31/58:
способ определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом -  патент 2508114 (27.02.2014)
производные стерина и их синтез и применение -  патент 2507211 (20.02.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов -  патент 2490267 (20.08.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций -  патент 2481842 (20.05.2013)
применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксидантов -  патент 2476225 (27.02.2013)
фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида -  патент 2470645 (27.12.2012)
композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид -  патент 2470639 (27.12.2012)
терапевтически активные триазолы и их использование -  патент 2469042 (10.12.2012)

Класс A61P5/34 гистагены

Патенты РФ в классе A61P5/34:
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)
трансбуккальная система доставки -  патент 2406480 (20.12.2010)
стероиды, имеющие смешанный андрогенный и прогестагенный профиль -  патент 2357972 (10.06.2009)
новые сложные эфиры этоногестрела -  патент 2325910 (10.06.2008)
содержащие стероидный гормон трансдермальные терапевтические системы, включающие монокаприлат пропиленгликоля -  патент 2317813 (27.02.2008)
ненасыщенные 14,15-циклопропаноандростаны, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция -  патент 2244718 (20.01.2005)
гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения -  патент 2230071 (10.06.2004)
17-ацетокси-3-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе -  патент 2200165 (10.03.2003)

Класс A61P5/42 для уменьшения, блокирования или противодействия активности минералокортикостероидов


Наверх