синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина

Классы МПК:C07H15/24 конденсированные циклические системы с тремя или более кольцами
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):СОЛЮКС КОРПОРЕЙШЕН (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-12-19
публикация патента:

Изобретение описывает способ получения антрациклина, представленного Формулой (1)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

из 13-даунорубицинола путем ацилирования. N-трифторацетил-13-даунорубицинол взаимодействует с апротонным растворителем и ацилирующим агентом с образованием промежуточной сульфокси соли, которую обрабатывают сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина. 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицин взаимодействует с восстановителем, таким как боргидрид щелочного металла, для получения N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицина. N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицин гидролизуют в щелочном растворе для получения промежуточного соединения. Промежуточное соединение вступает в реакцию с галогенизирующим агентом для получения 14-Hal-производного. 14-Hal производное гидролизуют в присутствии формиата щелочного металла для получения требуемого конечного продукта. Технический результат: описан новый способ получения эпирубицина, который отличается высоким выходом конечного продукта. 2 н. и 15 з.п. ф-лы.

Заявки, имеющие отношение к данному изобретению

В соответствии с разделом 119(е) Кодекса законов США (35 U.S.С.) и другими применимыми законами данная заявка включает преимущества предварительной заявки США № 60/751765, поданной 20 декабря 2005. Таким образом, предварительная заявка США № 60/751765 во всей своей полноте включена в данную заявку в виде ссылки.

Область техники

Данное изобретение относится к химическим способам, используемыми для получения антрациклинов, соединений, используемых в качестве противоракового лекарства при химиотерапии. Более конкретно, данное изобретение относится к способам получения антрациклинов Формулы (1) (где An- является анионом любой сильной кислоты, например, в случае 4'-эпирубицина An- является Cl-).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Уровень техники

Антрациклины образуют одну из крупнейших групп (семейств) природных биологически активных соединений. Было показано, что несколько членов этого семейства обладают терапевтической (клинической) эффективностью в качестве противоопухолевых агентов. Эти соединения включают, например, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, акларубицин и карминомицин. Было показано, в частности, что эти соединения полезны при лечении карциномы молочной железы, острого лимфолейкоза и нелимфоцитарной лейкемии (non-lymphocytic leukemia), хронического лимфолейкоза, лимфомы, не являющейся лимфомой Ходжкина (non-Hodgkin's lymphoma), и других солидных злокачественных опухолей.

Антрациклиновые антибиотики обладают очень высокой противоопухолевой активностью, что позволяет эффективно использовать их для лечения широкого спектра опухолей. Исходным материалом для синтеза большинства антрациклиновых антибиотиков является даунорубицин в форме, представленной Формулой (2). Эпирубицин Формулы (1) отличается от даунорубицина, получаемого микробиологическим способом, наличием 14-оксиметильной группы и экваториальной ориентацией НО-4'-С.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Превращение даунорубицина в эпирубицин осуществляют путем окисления 4'-гидроксильного фрагмента в кетон, что сопровождается потерей оптического центра, и дополнительного стереоспецифического восстановления (в требуемой конформации) с последующим превращением эпи-даунорубицина в эпи-рубицин бромированием 14-СНз-(СО)- фрагмента и гидролизом полученного 14-CH2 Br-фрагмента в -(СО)-СН2ОН радикал. Этот процесс схематически показан на Схеме 1 ниже.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Частично этот синтез был разработан Фармиталия (Farmitalia), как описано в патенте США № 4345068 на имя Suarato и др. Ранее были описаны и другие способы синтеза эпи-даунорубицина, см., например, патент США № 5945518 на имя Bigatti и др., патент США № 5874550 на имя van der Rijst и др. Однако во всех существующих способах синтеза эпи-даунорубицина используется один и тот же исходный материал, а именно, даунорубицин Формулы (2).

Раскрытие изобретения

Данное изобретение направлено на создание новаторского способа получения эпирубицина с использованием нового исходного материала для синтеза. Конкретнее, новым исходным материалом является 13-даунорубицинол (13-дигидродаунорубицин, представленный Формулой (3)). Ключевое различие между даунорубицинолом и даунорубицином состоит в наличии гидроксильной группы в положении 13 антрациклинового ядра в отличие от 13-кето группы.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Согласно данному изобретению новый способ включает следующие стадии:

(1) первой стадией нового процесса является селективное введение защитной группы по амино-группе гликозидной части антибиотика, как показано Формулой (4); 13-ОН и 4'-ОН группы предпочтительно остаются немодифицированными.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(2) вторая стадия процесса включает окисление 13-ОН и 4'-ОН групп в соответствующие кетоны путем обработки N-трифторацетил-13-даунорубицинола Формулы (4) диметилсульфоксидом, активированным различными ацилирующими агентами (АсХ), для получения соединения Формулы (5):

АсХ = PySO3 , SOCl2, PHal3, POHal3; Hal=Cl, Br;

Ac = AlkCO; OC-(CH2)n CO, n=0-4; AlkSO2; ArCO; ArSO2,

Alk = алкил или галогеналкильный радикал;

Ar = фенил или замещенный фенильный радикал;

Х=Cl, Br, I, ОАс.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(3) в ходе третьей стадии 4'-кето группу 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицина Формулы (5) восстанавливают для получения экваториальной 4'-ОН группы без модификации 13-кето группы. Реакцию осуществляют путем взаимодействия 4'-кето-N-трифторацетил-даунорубицина с восстановителем, таким как производное боргидрида щелочного металла MHBL3 , где М=Li, Na, К; L=AlkO, AlkCOO, ArCOO (Alk = Me, Et, n-Pr, все, -(CH2)n, n=0-4; Ar=Ph или замещенный Ph=Ph-Alk, с получением N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина Формулы (6).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(4) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения производного Формулы (7).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(5) галогенирование 4'-эпи-даунорубицина Формулы (7) в положение С14 осуществляют реакцией с комплексными галогенидами Формулы (8):

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где радикалы от R1 до R 6 являются Н или углеводородными радикалами, содержащими от 1 до 4 углеродных атомов в цепи (C1-C4 ); Hal является Cl, Br, I.

(6) полученное 14-Hal-производное Формулы (9) (где Hal является Cl, Br или I; и An- представляет собой анион сильной кислоты) гидролизуют хорошо известными способами в присутствии формиата щелочного металла с получением в конечном итоге продукта Формулы (1).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Детальное раскрытие изобретения

Согласно данному изобретению способ получения эпирубицина с использованием даунорубицинола в качестве исходного соединения включает следующие стадии.

I. Синтез N-трифторацетил-13-даунорубицинола

N-TFA-13-даунорубицинол получают из 13-даунорубицинола путем ацилирования последнего ангидридом трифторуксусной кислоты в сухих апротонных растворителях, не смешивающихся с водой, предпочтительно в дихлорметане, с последующим мягким гидролизом полученного амидоэфира в двухфазной системе, содержащей водный раствор основания и органический раствор амидоэфира, с получением N-TFA-даунорубицинола (как показано на схеме 2 ниже).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

II. Синтез 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина

4'-кето-N-TFA-даунорубицин получают путем взаимодействия N-TFA-13-даунорубицинола с диметилсульфоксидом, активированным различными ацилирующими агентами (АсХ). N-TFA-13-даунорубицинол превращают в его сульфокси соль (4), которая в дальнейшем расщепляется на 4'-кето-N-TFA-даунорубицин, представленный Формулой (10), помимо других продуктов.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

При определенных условиях выход искомого кетона может превышать 85% (см. Схему 3).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Подпись к Схеме 3:

АсХ = PySO3, SOCl2, PHal3, POHal 3; Hal = Cl, Br;

Ac = AlkCO, OC-(CH 2)n-CO n=0÷4, AlkSO2, ArCO Ar SO2

Alk = алкильный или галогеналкильный радикал,

Ar = фенильный или замещенный фенильный радикал.

Х=Cl, Br, I, ОАс.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363 R7 , R8, R9 = алкил или циклоалкил;
R8, R9 = -(СН2)n-, где n=3-6. циклический или полициклический сильно основной амин, например, DBU, хинуклидин.

Апротонный растворитель = неводный апротонный растворитель, например, диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), дихлорметан (DCM) и другие галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смесь.

Реакцию проводят при температурах от -80°С до 0°С; более оптимально при

-70±5°С. Увеличение температуры, при которой проводят реакцию, значительно увеличивает количество побочных продуктов (примесей).

III. Синтез 4'-эпи-N-трифторацетилдаунорубицина

4'-эпи-N-трифторацетилдаунорубицин синтезируют с помощью стереоспецифического восстановления 4'-кето-N-TFA-даунорубицина в экваториальной конформации боргидридом натрия (L=H).

Эта реакция (см. Схему 4) повышает выход желаемого эпимера до более чем 90%. Однако использование этого восстановителя также ведет к восстановлению 13-кето-группы агликонового фрагмента молекулы с образованием N-TFA-даунорубицинола.

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

Альтернативно, восстановителем может быть боргидрид натрия с Lсинтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363 Н; в частности L=AlkO (Alk = Me, Et, n-Pr или все); АсО (Ас = CR3CO, R=H, Hal). Использование такого боргидрида снижает его восстановительную способность, улучшая таким образом как регио-, так и стереоселективность реакции.

Реакцию проводят в растворителе, не подверженном восстановлению, таком как спирты, эфиры, углеводороды и галогенированные углеводороды, а также их смеси, предпочтительно в метаноле. Реакцию проводят при температуре от -35°С до 10°С и более предпочтительно при -20±5°С.

Превращение 4'-эпи-N-ТТА-даунорубицина в 4'-эпи-даунорубицин при удалении трифторацетильной защитной группы у 4'-эпи-N-TFA производных антрациклинов достигается путем обработки водной щелочью, имеющей рН 10-13, при температуре от 0°С до 40°С, предпочтительно при 20±5°С.

IV. Превращение 14-СН3 радикала агликонового фрагмента 4'-эпи-даунорубицина в 14-CH2OH

Галогенирование 4'-эпи-даунорубицина с получением продукта Формулы (6), показанное на Схеме (5), осуществляют с использованием комплексных галогенидов в качестве галогенизирующих агентов. Такой подход позволяет снизить количество стадий синтеза, а также увеличивает выход и чистоту конечного продукта.

В качестве растворителей для этой реакции используются амиды, простые эфиры и их смеси, предпочтительно диметилформамид и тетрагидрофуран.

Реакцию проводят при температуре 20-60°С в течение 2-20 часов; предпочтительно при 50°С в течение 3 часов. Полученное 14-галоген производное Формулы (9) гидролизуют в водном растворе ацетона в присутствии солей карбоновых кислот, предпочтительно формиата натрия, рН 2.5-5.5. В результате получают конечный продукт Формулы (1).

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

ПРИМЕР 1

(a) 5 грамм 13-дигидродаунорубицина Формулы (3) суспендируют в 200 мл дихлорметана (DCM) и охлаждают до 0°С. Ангидрид трифторуксусной кислоты в DCM (8 мл: 15 мл) добавляют медленно, по каплям в течение 1 часа при интенсивном перемешивании суспензии.

(b) Полученную смесь выдерживают при 0°С еще в течение 0.5 часа, после чего выливают в 250 мл дистиллированной воды, перемешивают и отделяют органический слой.

(c) К полученному органическому слою добавляют 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и оставляют смесь при интенсивном перемешивании при комнатной температуре на 24 часа для осуществления гидролиза и получения раствора 3'-N, 4',13-ди-О-три-трифторацетилдаунорубицинола.

(d) После завершения гидролиза (контролируется жидкостной хроматографией высокого давления, HPLC) органический слой отделяют и упаривают при пониженном давлении до полного высыхания.

(e) После упаривания получают 5 грамм N-трифторацетил-13-даунорубицинола с чистотой примерно 90% (подтверждено HPLC).

(f) N-трифторацетил-13-даунорубицинол, полученный на стадии (е) ПРИМЕРА 1, используют на следующей стадии синтеза, описанной в ПРИМЕРЕ 2, без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 2

(a) 8 мл DMSO растворяют в 100 мл DCM и охлаждают до -60°С при перемешивании. Затем к раствору добавляют 2 мл оксалилхлорида в 5 мл DCM и инкубируют при -60°С в течение 40 минут для получения реакционной смеси.

(b) 5 грамм N-трифторацетил-13-даунорубицинола растворяют в 50 мл DCM и добавляют в реакционную смесь в течение 20 минут, поддерживая температуру в интервале -60±5°С. После этого реакционную смесь инкубируют в течение 1 часа.

(c) В реакционную смесь добавляют 10 мл триэтиламина при температуре не выше -60°С. Общее время взаимодействия реакционной смеси с триэтиламином составляет 10 минут.

(d) В реакционную смесь добавляют раствор 5 мл уксусной кислоты в 10 мл DCM и перемешивают в течение 2 минут.

(e) После этого реакционную смесь выливают в 300 мл дистиллированной воды, перемешивают и отделяют органический слой. Эту стадию повторяют трижды.

(f) Органический слой упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении.

(g) После упаривания получают 4.7 грамма 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой около 85% (подтверждено HPLC).

(h) 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицин, полученный на стадии (g) ПРИМЕРА 2, используют на следующей стадии синтеза, описанной в ПРИМЕРЕ 3. без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 3

(a) 4.7 грамма 4'кето-N-трифторацетилдаунорубицина растворяют в 180 мл тетрагидрофурана и, при перемешивании, в течение 40 минут добавляют 2.1 грамма тетраацетилборгидрида натрия. Реакционную смесь инкубируют при встряхивании в течение 1 часа при температуре в интервале 20±2°С.

(b) Реакционную массу переносят в смесь 150 мл DCM + 300 мл дистиллированной воды + 2 мл 1 М соляной кислоты и перемешивают. Органический слой отделяют и дважды промывают аликвотами по 300 мл дистиллированной воды.

(c) После упаривания получают 4.6 г 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой примерно 79% (подтверждено HPLC).

(d) Полученный неочищенный продукт подвергают очистке на препаративном хроматографе. После упаривания элюата получают 3.0 грамма 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина с чистотой примерно 95% (подтверждено HPLC).

ПРИМЕР 4

3.0 грамма 4'эпи-N-трифторацетилдаунорубицина суспендируют в 200 мл дистиллированной воды при температуре 30°С, после чего добавляют 10 мл раствора 1.0 N NaOH. Смесь инкубируют в течение 30 минут, затем нейтрализуют до рН 7 раствором соляной кислоты и подвергают очистке с использованием препаративной хроматографии. После выпаривания элюата получают 2.1 грамм гидрохлорида 4'эпи-даунорубицина с чистотой около 96% (подтверждено HPLC).

ПРИМЕР 5

(a) 2.1 грамма гидрохлорида 4'эпи-даунорубицина растворяют в 70 мл диметилформамида и добавляют к смеси 2.8 грамм дибромбромата бис(диметилформамид) водорода. Смесь инкубируют при 40°С в течение 2 часов.

(b) Реакционную смесь выливают в 350 мл ацетонитрила. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом, растворитель удаляют.

(c) Твердый осадок растворяют в смеси 80 мл ацетона + 80 мл 0.25 М водного раствора бромистого водорода + 8 грамм формиата натрия. Реакционную смесь инкубируют в течение 30 часов при 35°С.

(d) Реакционную смесь подвергают препаративной хроматографии, выделяя фракцию, содержащую эпирубицин.

(e) Элюат упаривают, и остаток кристаллизуют путем добавления ацетона.

(f) Выход на этой стадии составляет 1.3 г. гидрохлорида эпирубицина с чистотой 99,8% (подтверждено HPLC).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения антрациклина, представленного формулой (1)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

из 13-дигидродаунорубицина(даунорубицинола), включающий:

(а) получение N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(b) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработку промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(с) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(d) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения, представленного формулой (7) синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где An- является анионом сильной кислоты;

(е) взаимодействие соединения формулой (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4 ), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и

(f) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что апротонный растворитель на стадии (b) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (b) является соединение АсХ,

где АсХ - PySO3, SOCl2, PHal 3, POHal3, Hal - Cl, Br;

Ac - AlkCO, OC-(CH2)n-CO, n=0-4, AlkSO2, ArCO, ArSO2;

Alk - алкил или галогеналкильный радикал;

Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и

Х - Cl, Br, I, ОАс.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (с) представляет собой соединение общей формулы MHBL3, где М является одним из Li, Na или К, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, все, -(СН2 )n, n=0-4, и где Ar - Ph или замещенный Ph - Ph-Alk.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что сильным основанием на стадии (b) является третичный амин общей формулы NR7 R8R9, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R7, R8, R9 - алкил или циклоалкил, и R8, R9 - -(СН 2)n, где n=3-6.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (b) проводят при температуре в интервале от примерно -80°С до примерно 0°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20°С до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (а) включает: получение 13-даунорубицинола формулы (3), и ацилирование 13-даунорубицинола ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола формулы (4), предусмотренного стадией (а).

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.

10. Способ получения антрациклина, представленного формулой (1)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

из 13-дигидродаунорубицина, включающий:

(а) получение 13-даунорубицинола, представленного формулой (3)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(b) ацилирование 13-даунорубицинола, полученного на стадии (а), ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе для получения N-трифторацетил-13-даунорубицинола, представленного формулой (4)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(d) взаимодействие N-трифторацетил-13-даунорубицинола с апротонным растворителем и ацилирующим агентом для получения промежуточной сульфоксисоли и обработка промежуточной сульфоксисоли сильным основанием для получения 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина формулы (5)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(е) взаимодействие 4'-кето-N-трифторацетилдаунорубицина с боргидридом щелочного металла для получения N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина, представленного формулой (6)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

(f) гидролиз N-трифторацетил-4'-эпи-даунорубицина в щелочном растворе для получения соединения формулы (7)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где An- является анионом сильной кислоты;

(g) взаимодействие соединения формулы (7) с галогенизирующим агентом, представленным формулой (8)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где хотя бы один из радикалов от R1 до R6 является Н или углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в цепи (C1-C4 ), и Hal является Cl, Br или I, для получения соединения, представленного формулой (9)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

где Hal является Cl, Br или I, и An- является анионом сильной кислоты; и

(h) гидролиз соединения формулы (9) в присутствии формиата щелочного металла для получения антрациклина формулы (1)

синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина, патент № 2440363

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что апротонный растворитель на стадии (d) выбран из группы, включающей DMSO (диметилсульфоксид), диметилацетамид (DMAA), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, DCM (дихлорметан), галогеноалканы, ароматические углеводороды и их смеси.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что ацилирующим агентом на стадии (d) является соединение общей формулы АсХ,

где AcX - PySO3, SOCl 2, PHal3, POHal3, Hal - Cl, Br;

Ac - AlkCO, ОС-(СН2)n-СО, n=0-4, AlkSO 2, ArCO, ArSO2;

Alk - алкил или галогеналкильный радикал;

Ar - фенил или замещенный фенильный радикал; и

Х - Cl, Br, I, ОАс.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла на стадии (е) представляет собой соединение общей формулы MHBL3, где М является одним из Li, Na или К, и L является одним из AlkO, AlkCOO, ArCOO, где Alk является одним из Me, Et, n-Pr, -(CH2) n, n=0-4, и где Ar - Ph или замещенный Ph - Ph-Alk.

14. Способ по п.10, отличающийся тем, что сильным основанием на стадии (d) является третичный амин общей формулы NR7 R8R9, где N является циклическим или полициклическим третичным амином, R7, R8, R9 - алкил или циклоалкил, и R8, R9 - -(CH 2)n, где n=3-6.

15. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадию (d) проводят при температуре в интервале от примерно -80°С до примерно 0°С.

16. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакцию с галогенизирующим агентом проводят при температуре от примерно 20°С до примерно 60°С в течение от 2 до 20 ч.

17. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворителем является дихлорметан.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440363

patent-2440363.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H15/24 конденсированные циклические системы с тремя или более кольцами

Патенты РФ в классе C07H15/24:
гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола -  патент 2497828 (10.11.2013)
органические соединения -  патент 2489439 (10.08.2013)
новые сульфатированные производные олигосахаридов -  патент 2483074 (27.05.2013)
полусинтетические аналоги антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина а, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения -  патент 2453552 (20.06.2012)
способ получения 4-деметилдаунорубицина -  патент 2450013 (10.05.2012)
способ регуляции иммуногенности антигена -  патент 2440141 (20.01.2012)
изомеры стевиол-гликозидов -  патент 2430102 (27.09.2011)
производные антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина 1, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения -  патент 2350621 (27.03.2009)
термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения -  патент 2341530 (20.12.2008)
носитель антигенов -  патент 2322259 (20.04.2008)


Наверх