малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы

Классы МПК:	C07D223/18 дибензазепины; гидрированные дибензазепины A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):	ФЛОР Александер (DE), ЯКОБ-РЁТНЕ Роланд (DE), ВОСТЛЬ Вольфганг (DE)
Патентообладатель(и):	Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2007-03-19 публикация патента: 20.01.2012

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым малонамидным производным формулы (I) и к их фармацевтически подходящим кислотным аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или диастереомерным смесям, где А¹ представляет собой -CHR- или -С(O)-; А² представляет собой -С(O)-, и R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси; или А² представляет собой -О-С(О)-, и R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном; R¹ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_n-арил, необязательно замещенный галогеном; R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; n имеет значение 0, 1 или 2;. Также, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые малонамидные производные формулы I, обладающие ингибирующим действием в отношении малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440134/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -секретазы и полезные при лечении болезни Альцгеймера. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-74.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="50" WI="76">

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-67.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="50" WI="76">

где А¹ представляет собой -CHR- или -С(O)-;

А² представляет собой -С(O)-, и

R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси;

или

А² представляет собой -О-С(О)-, и

R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном;

R¹ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_n-арил, необязательно замещенный галогеном;

R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном;

n имеет значение 0, 1 или 2;

и их фармацевтически подходящие кислотные аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой CH₂, A² представляет собой СО, R¹ представляет собой водород или низший алкил.

3. Соединения по п.2, которые представляют собой:

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2,2-диметил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метокси-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

(S или R)-2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,

[R или S] 2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,

2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,

2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,

N-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

(S)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,

N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,

(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,

(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,

(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,

2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,

(R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,

(S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,

(R или S)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер А,

(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер Б,

2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,

(R или S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер А и

(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер Б.

4. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой СН₂, А² представляет собой O-СО, и R¹ представляет собой водород или низший алкил.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой:

(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил] этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2-фторэтил)карбаминовой кислоты или

(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой CHCF₃, А² представляет собой СО, и R¹ представляет собой водород или низший алкил.

7. Соединение по п.6, которое представляет собой:

2,2-диметил-N-[(S)-6-оксо-5-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.

8. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-68.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="51" WI="74">

с соединением формулы

-секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-69.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="6" WI="32">

с получением соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-67.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="50" WI="76">

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

9. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-70.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="48" WI="52">

с соединением формулы

-секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-71.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="23" WI="44">

с получением соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-72.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="50" WI="76">

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли,

10. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-73-s.gif" BORDER="0">

с соединением формулы

-секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-69.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="6" WI="32">

с получением соединения формулы

малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440342/2440342-72.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="50" WI="76">

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает O-СО,

и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

11. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении малонамидные производные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2440342" SRC="/images/patents/18/2440090/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -секретазы, содержащее соединение по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

12. Лекарственное средство по п.9 для лечения болезни Альцгеймера.

13. Применение соединения по любому одному из пп.1-7 для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Класс C07D223/18 дибензазепины; гидрированные дибензазепины

соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы - патент 2356895 (27.05.2009)

малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы - патент 2330849 (10.08.2008)
способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты - патент 2285694 (20.10.2006)
способ получения имида дифеновой кислоты - патент 2263668 (10.11.2005)

Класс A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства - патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение - патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом - патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу - патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах - патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний - патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение - патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью - патент 2490016 (20.08.2013)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления - патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии - патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера - патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 - патент 2526055 (20.08.2014)