средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов

Классы МПК:A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон
A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил
A61P25/22 транквилизаторы
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
A61P1/08 для лечения тошноты, кинетоза или головокружения; противорвотные средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU),
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-10-29
публикация патента:

Предложено биологически активное вещество, проявляющее свойства антагониста 5-НТ3-серотониновых рецепторов, 1-пиперидинопропил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол формулы I. Соединение было известно как место-анестезирующее. Показаны выраженные 5-НТ3-антагонистические свойства соединения в микромолярных концентрациях, не уступающие препарату сравнения ондасетрону, при этом соединение формулы I более безопасно. Новые свойства соединения могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной, анксиолитической и анальгетической активностями. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов, патент № 2438669

Формула изобретения

1. Применение дигидрохлорида 1-пиперидинопропил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов, патент № 2438669

в качестве соединения, проявляющего свойства антагониста 5-НТ3-серотониновых рецепторов.

2. Применение по п.1 для изготовления композиций, включающих 1-пиперидинопропил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола в качестве действующего начала.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, проявляющим свойства антагониста 5-НТ 3-серотониновых рецепторов, которые могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной и анксиолитической активностями.

Одними из актуальных проблем современной нейрофармакологии являются коррекция тревожных и депрессивных состояний, тошноты и рвоты, синдрома раздраженного кишечника. При этом известно, что ключевую роль в развитии всех этих патологических процессов играет нарушение серотонинергической нейропередачи как в различных отделах головного и спинного мозга, так и на периферии (П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров. Рецепторы физиологически активных веществ, Москва, Волгоград: Семь ветров, 1999, 640 с.; Р.С.Мирзоян, В.В.Александрии, Е.В.Луныпина. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс. Методология флоуметрии, 2001, № 6, с.143-149; T.Adaev, B.Ranasinghe, P.Banerjee. Transmembrane signaling in the brain by serotonin, a key regulator of physiology and emotion. Biosci. Rep., 2005, № 25 (5-6), p.363-385; A.Miranda, S.Peles, P.G.McLean et al. Effects of the 5-HT3 receptor antagonist, alosetron, in a rat model of somatic and visceral hyperalgesia. Pain, 2006, № 126, p.54-63). Это объясняет проявление высокого интереса исследователей к поиску и изучению действия новых веществ, во многом устраняющих данные нарушения, с серотониноблокирующими свойствами по отношению к 5-НТ3-рецепторам. Этот вопрос становится еще более актуальным, если учесть тот факт, что количество разрешенных к клиническому использованию препаратов с подобными механизмами действия весьма ограничено, а отсутствие эффективных аналогов отечественного производства фармакоэкономически осложняет их широкое применение.

Для терапии цитотоксической тошноты и рвоты применяются селективные блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов, которые в настоящее время считаются препаратами выбора (G.Egerer, U.Hegenbart, HJ. Salwender et al. Treatment of chemotherapy-induced emesis. Karthaus M., Ganser A. (eds): Supportive care in cancer patients. Recent developments. Antibiot Chemother. Basel, Karger, 2000, vol.50, p.171-183; M.M.Константинова. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы). Практическая онкология, 2002, т.3, № 4, с.309-319). Одним из таких препаратов является бемесетрон (MDL 72222) (H.Cheng, D.Larsen, J.Ragner et al. Disposition of 8-methyl-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-yl 3,5-dichlorobenzoate, a potent 5-HT antagonist, and two metabolites in dogs and monkeys, J. Pharm. Sci., 1992, vol.81, p.345-347; J.Logue, P.Wilkinson, K.Haegele et al. A single-dose-finding study of the antiemetic effect and associated plasma levels of MDL 72222 in patients receiving cisplatin. Cancer Chemother. Pharmacol, 1991, vol.27, № 6, p.472-476).

Основными нежелательными эффектами при применении препаратов данного класса является головная боль, запоры или поносы, сонливость (R.Rosen, M.Irani Evaluation of 5-HT3 antagonists and nausea and vomiting outcomes in cancer patients. ASHP Annual Meeting, 2000, vol.57, p.40; P.Hesketh. Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Investigation, 2000, vol.18, № 2, p.163-173). Кроме того, одной из проблем является рефрактерность цитотоксической тошноты и рвоты к известным 5-НТ3 антагонистам у ряда пациентов (М.М.Константинова, 2002). Кроме того, активность бемесетрона на некоторых экспериментальных моделях не слишком велика.

Более эффективным и широко применяемым в клинике (в том числе и в Российской федерации) препаратом, который подавляет рвотный рефлекс, устраняет и предупреждает рвоту, вызванную применением цитостатических противобластомных средств, лучевой терапией, в послеоперационном периоде, является ондансетрон - производное карбазола (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15, Москва,«Новая волна», 2007, с.189; G.A.Kennett. Serotonin Receptors and Their Functions, 1998; П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров, 1999; Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, под ред. Г.Л.Вышковского, 12-й вып., М., ООО «РЛС-Патент», 2004, 1440 с.). Он высокоселективно по конкурентному типу блокирует центральные и периферические серотониновые 5-НТ3-рецепторы.

Однако прием препарата иногда сопровождается выраженными побочными эффектами со стороны органов желудочно-кишечного тракта (запор/диарея, сухость во рту, икота), нервной системы и органов чувств (головная боль, головокружение, нарушение остроты зрения, экстрапирамидальные расстройства и др.), сердечно-сосудистой системы и крови (брадикардия, аритмия, артериальная гипотензия и др.), аллергическими реакциями и т.п. (Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, 2004; С.А.Сивкович, Е.М.Алексик, И.Б.Титоренко, Н.А.Томилина. Л.Б.Куценко. Отечественный антиэметогенный препарат ондансетрон в лечении больных со злокачественными образованиями, Мистецтво лiкування, 2006, № 4).

Среди 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известен гидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий свойство антагониста серотониновых 5-НТ3 -рецепторов (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Черников, В.И.Петров, В.И.Минкин. Пат. № 2285006 (2006), Бюл. № 28). Его активность в микромолекулярной концентрации превосходит активность бемесетрона в 2 раза, кроме того он в 3,6 раз менее токсичен препарата сравнения, в связи с чем терапевтический индекс его в 7 раз превышает таковой бемесетрона. Однако ондансетрон более эффективен, чем бемесетрон.

В связи с этим потребность в более эффективных и менее токсичных препаратах, чем применяемые в клинической практике и известный в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола, весьма велика и поиск таких средств является актуальным.

В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола неизвестны соединения, проявляющие свойства антагонистов серотониновых рецепторов.

Техническим результатом изобретения является выявление в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола соединения с 5-НТ3-серотонинблокирующими свойствами.

Технический результат достигается дигидрохлоридом 1-пиперидино-пропил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола формулы I:

средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов, патент № 2438669

Дигидрохлорид I известен как соединение, обладающее местно-анестезирующим действием при инфильтрационной и проводниковой анестезиях (патент РФ № 2314311, МПК C07D 487/04, 2008 г.). Синтез его описан в этом патенте и заключается во взаимодействии 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола с 4-фторфенацилбромидом, дальнейшем кипячении образующегося гидробромида 1-(4-фторфенацил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола в конц. HBr, которое приводит к гидробромиду 1-(3-бромпропил)-2-(4-фтор-фенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола. Обработка последнего избытком пиперидина при температуре его кипения и переводе полученного 1-пиперидинопропилзамещенного в дигидрохлорид I.

Ниже приведены результаты исследований биологической активности и токсичности предлагаемого соединения.

5-НТ3-антагонистическую активность изучали на модели изолированной подвздошной кишки морской свинки. В эксперименте использовали следующие реактивы: агонист 5-НТ-рецепторов серотонина гидрохлорид ("SIGMA", США), селективный антагонист 5-НТ2-рецепторов кетансерина тартрат ("SIGMA", США), селективный антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон (ООО "Ленс-Фарм ", Россия).

Эксперименты выполняли на 10 половозрелых нелинейных морских свинках обоего пола массой 350-450 г, содержание которых отвечало Международным рекомендациям Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997) и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Работу проводили с использованием термостатируемой ванночки для изолированных органов (модель 4000, "UGO BASILE S.R.L.", Италия), изометрического датчика (модель 7006, "UGO BASILE S.R.L.", Италия), самописца (модель Unirecord 7050, "UGO BASILE S.R.L.", Италия). Метод изучения 5-НТ3-антагонистической активности основан на изменении индуцированного серотонином спазмогенного эффекта изолированного участка подвздошной кишки морской свинки (S.Yoshida, T.Watanabe, Y.Sato. Regulatory molecules for the 5-HT3 receptor ion channel gating system. Bioorganic & Med. Chem., 2007, № 15, p.3515-3523).

После декапитации у экспериментального животного проводили срединную лапаротомию и осуществляли извлечение отрезка подвздошной кишки, на 4-5 см проксимальнее илеоцекального угла. Выделенный отрезок помещали в чашку Петри с буферным раствором Кребса для препаровки, в ходе которой выделяли сегменты кишки длиной 2 см. Образец помещали в ванночку для изолированных органов объемом 10 мл, заполненную буферным раствором Кребса, непрерывно аэрируемую и термостатируемую при 37°C.

После 30 минут адаптационного периода с помощью изометрического датчика, соединенного с образцом, на самописце регистрировали исходное значение тонуса кишки. Регистрация контрольного значения проводилась после добавления в ванночку серотонина в концентрации 3×10 -6 моль/л. Для исключения 5-НТ2-миметического влияния серотонина в ванночку при каждом измерении добавляли 5-НТ2-антагонист кетансерин в концентрации 1×10 -7 моль/л. Отмывку кишки в промежутке между измерениями проводили буферным раствором не менее 10 минут до возвращения тонуса к исходному значению.

В опытном измерении в ванночку добавляли исследуемое вещество в концентрации 1×10 -6 моль/л с экспозицией в течение 5 минут, затем добавляли серотонин и регистрировали фармакологический ответ. В качестве препарата сравнения использовали ондансетрон в концентрации 1×10 -6 моль/л.

Степень 5-НТ3-серотонинергической активности оценивали на основании изменения значений спазмогенного эффекта в контрольном и опытном измерениях. Соединение I продемонстрировало выраженные 5-НТ3-антагонистические свойства, подавляя вызванный серотонином спазм кишки на 82,8±5,5%, при этом активность препарата сравнения ондансетрона в эквимолярной концентрации составляла -80,1±2,1% (табл.1). При дальнейшем изучении свойств соединения I была исследована концентрационная зависимость 5-НТ3-блокирующего действия, при этом было выявлено, что величина показателя ЕС50 для изучаемого соединения составила 2,5×10-7 M, что близко по значению к показателю препарата сравнения, который равен 1,4×10 -7 M.

Также для исследуемого соединения были изучены концентрационные зависимости антисеротонинового эффекта; определены величины pA2 и pA10 (Комиссаров И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. - М.: Медицина, 1969. - 143 с.) как показатели, наиболее часто используемые для оценки антагонистической активности химических веществ. Они составили для соединения I 6,84 и 5,87, для ондансетрона 7,12 и 5,99, соответственно (табл.2).

Токсикологические свойства соединения изучали в соответствии с требованиями и инструкциями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (под ред. Хабриева Р.У., 2005).

Острую токсичность определяли на 30 белых половозрелых нелинейных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении соединения. Наблюдение за животными вели в течение двух недель после однократного введения веществ, отмечая динамику симптоматики отравления и фиксируя количество погибших животных. В ходе исследования токсикологических свойств установлено, что при внутрибрюшинном введении исследуемого вещества у экспериментальных животных развивается симптоматика отравления в виде уменьшения подвижности, седации, изменения ритма и глубины дыхания. Гибели животных предшествовали выраженные клонико-тонические судороги. Рассчитанный показатель LD50 для соединения I составил 38,9 мг/кг при аналогичном показателе ондансетрона 10,8 мг/кг.

Для наиболее адекватного сравнения безопасности соединения I был рассчитан условный терапевтический индекс (УТИ) исследуемого соединения и препарата сравнения как отношение показателей LD50 к ЕС50, который составил 348 и 260 условных единиц для соединения I и ондансетрона, соответственно. Данные представлены в таблице 1.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Расчет показателей ЕС50, pA 2 и pA10, LD50 производили методом регрессионного анализа посредством программы «Microsoft® Excel 2003». Данные представлены в таблице 2.

Таким образом, предлагаемое соединение I демонстрирует в микромолярных концентрациях выраженные 5-НТ3-антагонистические свойства, не уступая препарату сравнения по уровню активности, показателю концентрационной зависимости ЕС50 и величинам pA 2 и pA10, и превосходя препарат сравнения в 3,6 раза по показателю острой токсичности LD50 и в 1,3 раза - по УТИ, что делает перспективным дальнейшее углубленное изучение его свойств с целью создания на его основе новых лекарственных средств.

Таблица 1
Сравнение 5-НТ3-антагонистической активности и острой токсичности соединений I и ондансетрона
Вещество5-HT 3-антагонистическая активность, d% LD50, мг/кг ЕС50, M УТИ, LD50/ЕС50
Соединение I-82,8±5,5* 38,9 2,5×10-7 348
Ондансетрон -80,1±2,1* 10,8 l,4×l0-7260
* - достоверно по отношению к контролю, p<0,05

Таблица 2
Показатели pA2 pA10 для соединения I и ондансетрона, определенные на модели изолированной подвздошной кишки морской свинки по S.Yoshida
ВеществоpA 2pA10
Соединение I6,84 5,87
Ондансетрон 7,12 1,13

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2438669

patent-2438669.pdf

Класс A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
применение антагонистов периферических дофаминовых рецепторов для приготовления средств, увеличивающих физическую работоспособность -  патент 2508108 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные замещенного индола -  патент 2500677 (10.12.2013)
фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида -  патент 2495035 (10.10.2013)

Класс A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина -  патент 2514007 (27.04.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485952 (27.06.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
способ повышения адаптационных возможностей и коррекция психофункционального состояния у больных с вредными условиями труда -  патент 2483726 (10.06.2013)
средство для профилактики или лечения рака -  патент 2481107 (10.05.2013)
средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2477130 (10.03.2013)

Класс A61P25/22 транквилизаторы

способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
анксиолитик и способ его получения -  патент 2519755 (20.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью -  патент 2507199 (20.02.2014)
литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием -  патент 2505294 (27.01.2014)
(3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения -  патент 2500672 (10.12.2013)
средство, обладающее анксиолитическим и антидепрессивным действием, на основе экстракта семян лотоса орехоносного (nelumbo nucifera) -  патент 2497538 (10.11.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)

Класс A61P1/08 для лечения тошноты, кинетоза или головокружения; противорвотные средства

способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты -  патент 2490012 (20.08.2013)
терапевтические соединения -  патент 2470908 (27.12.2012)
терапевтические соединения -  патент 2470907 (27.12.2012)
способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов -  патент 2462451 (27.09.2012)
диспергирующиеся во рту таблетки домперидона -  патент 2449793 (10.05.2012)
2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 -  патент 2448105 (20.04.2012)
способ получения противорвотного препарата -  патент 2439057 (10.01.2012)
Наверх