глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью модулировать активность металлопротеиназы, представляющей собой металлопротеиназу матрикса или аггреканазу, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения остеоартрита.

где W представляет собой -С(О)-; R₁ представляет собой бифенил, возможно содержащий один или более заместителей R₅ или R₆; и если R₁ содержит более одного заместителя R₅ или R₆ , заместители могут быть как одинаковыми, так и различными; R ₂ представляет собой водород; R₃ представляет собой -CO₂H, -CONHOH, -CONHR₇ или -COOR ₇; R₄ представляет собой -CONR₉R ₁₀; m равно 0. Значения заместителей R₅-R ₇, R₉, R₁₀ такие, как указаны в формуле изобретения. 3 н. и 15 з. п. ф-лы, 6 табл., 2 ил.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой -С(О)-;

R₁ представляет собой бифенил, возможно содержащий один или более заместителей R₅ или R₆; и если R₁ содержит более одного заместителя R₅ или R₆, заместители могут быть как одинаковыми, так и различными;

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой -CO₂H, -CONHOH, -CONHR₇ или -COOR ₇;

R₄ представляет собой -CONR₉ R₁₀;

R₅ представляет собой (С ₆-С₁₀)арил, -NHCO-(C₆-C₁₀ )арил, -NHCO-гетероарил, где гетероарил, представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из кислорода, (С₁-С₆)алкил, -O-(С ₁-С₆)алкил или -NНСО-(С₁-С₆ )алкил, при этом каждый алкил, арил или гетероарил, возможно, содержит один или более заместителей R₆, и если R ₅ содержит более одного заместителя R₆, заместители могут быть как одинаковыми, так и различными;

R₆ представляет собой водород, галоген, -ОН, -CO₂R ₇, (С₂-С₆)алкинил, (С₂ -С₆)алкенил, -O-(С₁-С₆)алкил-(С ₃-С₆)циклоалкил, -O-(С₁-С₆ )алкенил, -O-(С₁-С₆)арил, О-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из кислорода, и указанное кольцо конденсировано с 6-членным ароматическим кольцом, -O-(С ₁-С₆)алкил, содержащий в качестве заместителя (С₆-С₁₀)арил, причем каждый арил, возможно, содержит один или более заместителей R₁₃;

R₇ представляет собой водород или (С₁-С ₆)алкил;

R₉ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, возможно содержащий один или более заместителей R₁₂;

R₁₀ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно содержащий один или более заместителей R₁₂;

R₁₂ представляет собой (С₆-С₁₀ )арил, возможно содержащий один или более заместителей R ₁₃, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из кислорода, где указанное кольцо конденсировано с 6-членным ароматическим кольцом;

R₁₃ представляет собой галоген, -O-(С₁-С₆)алкил, -СO ₂Н, -ОН, -CF₃, водород, (С₁-С ₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота и серы, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆ )алкинил, (С₃-С₆)циклоалкил, содержащий в качестве заместителя -ОН; (С₆-С₁₀)арил, содержащий в качестве заместителя -NH₂, или (С ₆-С₁₀)арил, содержащий в качестве заместителя -O-(С₁-С₆)алкил;

m равно 0;

n равно 0-4; и

p равно 2.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающееся тем, что R₃ представляет собой -СO₂Н.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающееся тем, что соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой S-энантиомер относительно атома углерода, с которым связана группа R₄.

4. Соединение по п.1 формулы (Iа)



или его фармацевтически приемлемая соль, где

R₁, R₂ и R₄ определены в п.1.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R₄ представляет собой

6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R₄ представляет собой

7. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R₄ представляет собой

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ₁₃ представляет собой галоген.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₅ представляет собой -(С ₁-С₆)алкил.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₆ представляет собой водород.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R₇ представляет собой водород.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

R₄ представляет собой -CONR₉ R₁₀;

R₅ представляет собой -(С ₁-C₆)алкил;

R₆ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород;

R₁₂ представляет собой (С₆-С₁₀ )арил;

R₉ представляет собой водород и

R₁₀ представляет собой (С₁-С₆ )алкил, возможно замещенный одним или более из R₁₂ .

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из следующих:

N¹ -бензил-N²-[(4'-этинил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-фторбензил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(2',5'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4-диметоксибензил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(3',5'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(4'-этил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(3'-этокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(2'-этокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(2',6'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-метоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-метоксифенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(1-нафтилметил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-метоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2,4-дихлорбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(3-метоксифенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2,4-диметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2-метоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4-дихлоробензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,5-дифторбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ⁵-гидрокси-N¹-[2-(3-метоксифенил)этил]-L-глютамамид,

N²-(1,1,-бифенил-4-илкарбонил)-N⁵-гидрокси-N ¹-(3,4,5-триметоксибензил)-L-глютамамид,

N ²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N¹-(3,5-диметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,5-диметоксибензил)-N⁵-гидрокси-L-глютамамид,

N¹-бензил-N²-[(4'-винил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4-диметилбензил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(4'-этокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(4'-пропокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бeнзил-N²-[(4'-бутокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-{[4'-(циклобутилметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-{[4'-(циклогексилметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4-диметилбензил)-N⁵-гидрокси-L-глютамамид,

N²-{[4'-(ацетиламино)-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил}-N ¹-бензил-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-{[4'-(2-фуроиламино)-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-{4'-[(4-фторбензоил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-бифенил-4-ил]карбонил}-N ¹-бензил-L- -глютамин,

N²-[(2,2'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-N ¹-(3-метоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[3-(трифторметил)бензил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-трифторметил)бензил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(2-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-фторбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-фенилпропил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-(1,1'-бифенил-3-илкарбонил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(3-хлор-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-[(2,6-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(3-хлорфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2-фторбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,4-дифторбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2-метилбензил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-({4'-[(метоксибензил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-({4'-[(3,5-диметоксибензил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-{[4'-(2-нафтилметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2,3-диметилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-фенилбутил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-йодбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3-винилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)-1,1'-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-трет-бутилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-йодбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-винилбензил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-бромфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(2-бифенил-4-илэтил)-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(2'-этоксибифенил-4-ил)этил]-L- -глютамин,

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(3,3'-дифенилпропил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4'-метоксибифенил-3-ил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4'-метоксибифенил-4-ил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(3-бромфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(1-метил-1-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-хлорфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N¹-бензил-N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-L- -глютамин,

трет-бутил N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(1-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[(1R)-1-фенилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(3'-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(2,-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(4'-метоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

4'-{[((1S)-3-карбокси-1-{[(3,4,5-триметоксибензил)амино]карбонил}пропил)амино]карбонил}бифенил-3-карбоновая кислота,

N²-[(4'-этилбифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(2',4'-диметоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N-(3,4,5-триметоксибензил)-N² -[(3',4',5'-триметоксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(3-метоксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(2'-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(2',4'-диметоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-диметоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N-метил-N-(2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(4'-втор-бутилбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N-2-[(4'-изопропилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -(1,1:4',1''-терфенил-4-илкарбонил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-диметоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(4'-гидроксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3'-метилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-диметилбензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(4'-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]окси}бифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-изопропилбифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(4'-изопропилбифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3'-метоксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3'-изопропилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(3'-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(4'-изобутилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-1,1':4',1'-терфенил-4-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N-бензил-N²-{[3'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N-бензил-N²-({4'-[(3-фторбензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N-бензил-N²-{[4'-(бензилокси)бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N-(3,4,5-триметоксибензил)-N² -[(2',4',6'-триметилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -({4'-[(3-метоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(4'-гидроксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-{1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(3'-этоксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3-метоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(4'-гидроксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N-метил-L- -глютамин,

N²-[(3'-гидроксибифенил-4-ил)карбонил]-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -{[4'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(4'-метилбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L-глютамамид,

N²-({4'-[(3-трет-бутилфенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(1,1-димeтил-2-фeнилэтил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-ди-трет-бутилфенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -({4'-[(3-этилфенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -({4'-[(3-метоксифенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3'-гидроксибифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-(бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)-1,2-диметилэтил]-N⁵-гидрокси-L-глютамамид,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',6'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(3',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-(бромметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-{[3'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-{[3'-(бромметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(4'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(4'-фторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(3'-фторбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(4'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(3'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-N² -[(4'-фторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(4'-{[3,5-бис(трифторметил)фенокси]метил}бифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-{[3'-(бензилокси)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-({3'-[(3,5-диметоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-({3'-[(3-метоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-диметоксибензил)окси]бифенил-4-ил}карбонил)-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-бензил-N²-{[4'-(бифенил-3-илметокси)бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин,

N-бензил-N²-({4'-[(3'-метоксибифенил-3-ил)метокси]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин,

N²-({4'-[(3,5-диметоксифенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-({3'-[(3,5-диметоксифенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-[(3'-{[3,5-бис(трифторметил)фенокси]метил}бифенил-4-ил)карбонил]-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N²-({3'-[(3-этилфенокси)метил]бифенил-4-ил}карбонил)-N-(3-метилбензил)-L- -глютамин,

N-бензил-N²-{[4'-(бифенил-2-илметокси)бифенил-4-ил]карбонил}-L- -глютамин и

N-бензил-N²-({4'-[(3'-метоксибифенил-2-ил)метокси]бифенил-4-ил}карбонил)-L- -глютамин.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.13, где соединение выбрано из следующих:

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N¹ -[2-(4-фторфенил)1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',6'-дифторбифенил-4-ил)каpбoнил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[3',5'-дифторбифенил-4-ил)кapбoнил]-L- -глютaмин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(3',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин.

15. Композиция для модулирования активности металлопротеиназы, представляющей собой металлопротеиназу матрикса или аггреканазу, содержащая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения выбраны из следующих:

N²-(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)-N ¹-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',6'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(3',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтил]-N ²-[(2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-L- -глютамин,

N²-[(3',4'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-[(3',5'-дифторбифенил-4-ил)карбонил]-N-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-L- -глютамин,

N²-{[4'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]карбонил}-N-(3,4,5-триметоксибензил)-L- -глютамин.

17. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения, а композиция представлена в лекарственной форме для перорального введения.

18. Способ лечения остеоартрита, включающий введение эффективной дозы соединения по пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.